Наименование: ФОРСАЖ, Teva
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Форсаж — пероральный препарат, который применяется для лечения нарушений эрекции у мужчин. Препарат представляет собой цитратную соль силденафила, селективного ингибитора цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5).
Физиологический механизм эрекции полового члена состоит в высвобождении окиси азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозного тела и усилению притока к ним крови.
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффективность NO, подавляя ФДЭ-5, которая отвечает за деградацию цГМФ в кавернозном теле.
Когда при сексуальной стимуляции происходит локальное высвобождение NO, угнетение ФДЭ-5 силденафилом вызывает повышение уровня цГМФ в кавернозном теле, вследствие чего наступает расслабление гладких мышц и усиливается приток крови к кавернозному телу.
Применение силденафила в рекомендованных дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.
Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным относительно ФДЭ-5. Его влияние на ФДЭ-5 сильнее, чем других известных ФДЭ (в 10 раз сильнее, чем ФДЭ-6, в 80 раз — чем ФДЭ-1, в 700 раз — чем ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7, ФДЭ-8, ФДЭ-9, ФДЭ-10, ФДЭ-11). В частности, силденафил имеет в 400 раз лучшую селективность относительно ФДЭ-5, чем ФДЭ-3, цГМФ-специфической изоформы ФДЭ, которая принимает участие в процессах регуляции сердечных сокращений.
Нарушение зрения. При применении силденафила в дозе 100 мг у некоторых пациентов через 1 ч выявлено (с помощью теста «Farnsworth-Munsell 100») легкое, изменчивое нарушение различения цвета (синего/зеленого); через 2 ч после приема препарата эти изменения проходили. Вероятным механизмом нарушения цветного зрения считают угнетение ФДЭ-6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Результаты исследования in vitro показывают, что эффект силденафила на ФДЭ-6 в 10 раз уступает его активности относительно ФДЭ-5. Силденафил не влияет на остроту зрения, контрастность восприятия, электроретинограммы, внутриглазное давление или пупилометрию.
Эффективность. Эффективность силденафила, которую оценивали относительно способности препарата обеспечивать наступление и сохранение эрекции, достаточной для проведения полового акта, продемонстрирована и сохранялась при длительном применении препарата (1 год).
В ходе исследования при приеме силденафила в дозах 25; 50; 100 мг улучшение эрекции отмечали у 62; 74; 82% соответственно. Помимо улучшения эректильной функции, анализ МИЭФ (международный индекс эректильной функции) показал, что лечение силденафилом повышает также оргазм и удовольствие от полового акта.
При лечении силденафилом улучшение отмечено у 59% больных сахарным диабетом; у 43% больных, перенесших радикальную простатэктомию; у 83% больных с травмой спинного мозга.
Фармакокинетика. В пределах рекомендованного диапазона доз фармакокинетика силденафила пропорциональна дозе. Препарат выводится из организма преимущественно путем биотрансформации в печени (в основном с участием цитохрома P450 3A4) с образованием активного метаболита со свойствами, подобными силденафилу.
Всасывание. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь с абсолютной биодоступностью в среднем 41% (25–63%). Силденафил подавляет ФДЭ-5-фермент in vitro до 50% при концентрации 3,5 нмоль. Средняя концентрация в плазме крови после приема силденафила в дозе 100 мг составляет около 18 нг/мл или 38 нмоль. Cmax, которая достигалась в плазме крови, регистрировали через 30–120 мин (в среднем 60 мин) после перорального приема натощак.
В случаях, когда препарат принимают вместе с очень жирной пищей, скорость всасывания уменьшается и задержка Tmax (время достижения Cmax) составляет в среднем 60 мин, а уменьшение Cmax — в среднем 29%, однако степень абсорбции не увеличивается (AUC снижалась на 11%).
Распределение. Средний объем распределения силденафила в равновесном состоянии (Vss) равен 105 л, что свидетельствует о его проникновении в ткани. Как силденафил, так и его главный циркулирующий N-дисметиловый метаболит примерно на 96% связаны с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.
У здоровых добровольцев, получавших силденафил (1 раз в дозе 100 мг), через 90 мин после приема препарата в эякуляте зарегистрировано <0,0002% вещества (в среднем 188 нг) от принятой дозы.
Метаболизм. Силденафил метаболизируется главным образом изоферментами печени, локализованными в микросомах, CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется в результате N-диметиляции силденафила.
Этот метаболит характеризуется селективностью к ФДЭ-5, подобной силденафилу, но его активность относительно ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% от селективности исходного препарата. Концентрация этого метаболита в плазме крови составляет около 40% соответствующей концентрации силденафила. N-дисметиловый метаболит метаболизируется и дальше, его конечный T½ составляет около 4 ч.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с конечным T½ 3–5 ч. При пероральном применении силденафил выводится в виде метаболитов, главным образом с калом (около 80% принятой дозы) и в меньшей степени с мочой (около 13% принятой дозы).
Фармакокинетика у пациентов особых групп
Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) отмечали сниженные показатели клиренса силденафила, а концентрации силденафила и его N-дисметилового метаболита были примерно на 90% выше, чем у здоровых молодых людей (18–45 лет). Учитывая возрастную зависимость в связывании с белками, соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляло почти 40%.
Пациенты с почечной недостаточностью. У добровольцев с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетика силденафила не изменялась после приема внутрь в разовой дозе 50 мг. У добровольцев с тяжелой (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) почечной недостаточностью клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (100%) и Cmax (88%), по сравнению с добровольцами, такими же по возрасту, без нарушений функции почек. Кроме того, значения AUC и Cmax для N-дисметилового метаболита значительно повышались (соответственно на 200 и 79%) у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Пациенты с недостаточностью функции печени. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (класс A и B по Чайлд — Пью) клиренс силденафила уменьшался, что было причиной увеличения AUC (84%) и Cmax (47%), по сравнению с такими же по возрасту добровольцами, у которых не диагностирована печеночная недостаточность. Фармакокинетику силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд — Пью) не исследовали.
Данные доклинических исследований, которые основывались на общепринятых исследованиях безопасности, токсичности повторяющихся доз, не показали особого риска генотоксичности, канцерогенности и токсического влияния на репродукцию для человека.
Состав и форма выпуска
№UA/12154/01/01 от 20.04.2012 до 20.04.2017По рецепту
№UA/12154/01/02 от 20.04.2012 до 20.04.2017По рецепту
Прочие ингредиенты: калия полакрилин, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, аспартам (Е951), натрия кроскармеллоза, ароматизатор мятный, лактоза (моногидрат), повидон К-30.
№UA/12154/01/03 от 20.04.2012 до 20.04.2017По рецепту
Показания
препарат Форсаж рекомендуется применять у мужчин с эректильной дисфункцией, которая определяется как неспособность достичь или поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта. Для эффективного действия Форсажа требуется сексуальное возбуждение.
Применение
таблетки предназначены для перорального приема. Для реализации эффекта силденафила необходимо половое возбуждение.
Взрослые. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 50 мг, которую принимают при необходимости примерно за 1 ч до сексуальной активности. Учитывая эффективность и переносимость, дозу можно повысить до 100 мг или снизить до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки. Действие Форсажа может проявляться через больший срок при приеме с пищей по сравнению с приемом натощак.
Пациенты пожилого возраста. Необходимость в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) отсутствует.
Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендованная доза является такой же, как указано в разделе «Взрослые». Поскольку у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, применение препарата следует начинать с дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно повысить постепенно до 50 и 100 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью (например циррозом) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно повысить постепенно до 50 и 100 мг.
Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства. Если пациенты одновременно применяют ингибиторы CYP 3A4 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (за исключением ритонавира, применение которого одновременно с силденафилом не рекомендуется, см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
С целью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов, их состояние следует стабилизировать с помощью блокаторов α-адренорецепторов до начала применения Форсажа. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение с донорами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано, поскольку известно, что силденафил влияет на пути метаболизма оксида азота/цГМФ и потенцирует гипотензивное действие нитратов.
Состояния, при которых не рекомендуется сексуальная активность (например тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность тяжелой степени).
Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5 или нет.
Наличие таких заболеваний, как нарушение функции печени тяжелой степени, артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда и известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (небольшое количество таких пациентов имеет генетические расстройства ФДЭ сетчатки), поскольку безопасность силденафила не исследовали в таких подгруппах пациентов.
Побочные эффекты
чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, приливы крови, диспепсия, заложенность носа, боль в спине, головокружение, тошнота, приливы жара, нарушение зрения, цианопсия и помутнение зрения.
Все клинически значимые побочные реакции, которые отмечали во время клинических исследований чаще, чем при применении плацебо, приведены ниже в соответствии с классификацией «Система — орган — класс» и частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), нечасто (≥ 1000 — <1/100) и редко (≥ 1/10 000 — <1/1000). Кроме того, частота клинически значимых побочных реакций, о которых сообщалось в рамках опыта применения после выхода на рынок, определена как неизвестно. В рамках каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекционные и инвазивные заболевания: нечасто — ринит.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — сонливость, гипестезия; редко — инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги*, рецидивы судорог*, синкопе.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение восприятия цвета**, расстройства зрения, помутнение зрения; нечасто — нарушение слезовыделения***, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, гиперемия глаз, яркость зрения, конъюнктивит; редко: неартериальна передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, ретинальное кровоизлияние, артериосклеротическая ретинопатия, нарушения со стороны сетчатки, глаукома, дефекты поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, плавающие помутнения стекловидного тела, нарушения со стороны радужной оболочки, мидриаз, появление сияющих кругов вокруг источника света (гало) в поле зрения, отек глаз, припухлость глаз, нарушения со стороны глаз, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, отек век, обесцвечивание склеры.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — головокружение, звон в ушах; редко — глухота.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, усиленное сердцебиение; редко — внезапная сердечная смерть*, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия*, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.
Со стороны сосудов: часто — приливы крови к лицу, приливы жара; нечасто — гипертензия, гипотензия.
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто — заложенность носа; нечасто — носовое кровотечение, заложенность придаточных пазух носа; редко — ощущение сжатия в горле, отек слизистой оболочки носа, сухость в носу.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диспепсия; нечасто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту; редко — гипестезия ротовой полости.
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия, боль в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — кровотечение из полового члена, приапизм*, гематоспермия, продолжительная эрекция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — боль в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара; редко — раздражение.
Обследование: нечасто — тахикардия.
*Сообщалось лишь при исследовании после выхода силденафила на рынок.
**Нарушение восприятия цвета: хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантопсия.
***Нарушение слезовыделения: сухость слизистой оболочки глаз, нарушение слезоотделения и повышенное слезотечение.
Нижеприведенные явления отмечали у <2% пациентов в ходе контролируемых клинических исследований; причинная взаимосвязь не определена. Сообщения включали явления, имевшие вероятную связь с применением препарата. Явления, которые не были указаны, были легкими и сообщения — очень неточными, чтобы иметь значение.
Общие: отек лица, фотосенсибилизация, шок, астения, боль, внезапное падение, боль в животе, внезапное повреждение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, AV-блокада, мигрень, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, внезапная остановка сердца, нарушения результатов на ЭКГ, кардиомиопатия.
Со стороны ЖКТ: глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, нарушение результатов печеночных проб, ректальное кровотечение, гингивит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения.
Нарушения метаболизма и питания: жажда, отек, подагра, нестабильный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.
Со стороны нервной системы: атаксия, невралгия, нейропатия, парестезии, тремор, вертиго, депрессия, бессонница, аномальные сновидения, снижение рефлексов.
Со стороны дыхательной системы: БА, одышка, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, усиленное слюноотделение, усиление кашля.
Со стороны кожи: крапивница, герпес, зуд, повышенное потоотделение, язвы кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.
Специфические ощущения: внезапное снижение или потеря слуха, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, катаракта, сухость в глазах.
Со стороны урогенитальной системы: цистит, никтурия, повышенная частота мочеиспусканий, увеличение молочных желез, недержание мочи, нарушение эякуляции, отек половых органов, аноргазмия.
Опыт применения после выхода силденафила на рынок. После выхода препарата на рынок идентифицированы нижеприведенные побочные реакции. Поскольку о таких реакциях сообщают добровольно и сообщения поступают от популяции неизвестного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинную связь с экспозицией лекарственного средства. Эти явления были отмечены как из-за их серьезности, частоты сообщений, отсутствия четкой альтернативной связи, так и из-за комбинации этих факторов.
Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные явления. Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и сосудистых явлениях, включая цереброваскулярное кровотечение, субарахноидальное и внутрицеребральное кровотечение и легочное кровотечение, которые были связаны во времени с применением препарата Форсаж. У большинства пациентов, но не у всех, отмечали существующие факторы сердечно-сосудистого риска. Сообщалось, что многие из этих явлений возникли во время или сразу после сексуальной активности, несколько явлений возникли сразу при применении препарата Форсаж без сексуальной активности. Другие явления возникли в течение последующих часов или дней после применения препарата Форсаж и сексуальной активности. Невозможно установить, имеют ли эти явления прямую связь с применением препарата, сексуальной активностью, имеющимися факторами риска или с комбинацией этих факторов, или с другими факторами.
Кровеносная и лимфатическая системы: вазоокклюзивный криз. В небольшом заблаговременно приостановленном исследовании применения силденафила для пациентов с легочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к серповидно-клеточной анемии, при применении силденафила о развитии вазооклюзивных кризов, требующих госпитализации, сообщалось чаще, чем при применении плацебо. Клиническое значение этой информации для пациентов, принимающих препарат Форсаж с целью лечения эректильной дисфункции, является неизвестной.
Нервная система: тревога, транзиторная глобальная амнезия.
Специфические ощущения
Слух. После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, связанных во времени с применением препарата Форсаж. В некоторых случаях сообщалось о наличии клинических состояний и других факторов, которые могли сыграть роль в развитии побочных реакций со стороны слуха. Во многих случаях информация о дальнейшем медицинском наблюдении отсутствует. Определить, связаны ли эти явления напрямую с применением препарата Форсаж, имеющимися факторами риска потери слуха, комбинацией этих факторов или с другими факторами, невозможно.
Зрение. Временная потеря зрения, покраснение глаз, жжение в глазах, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, сосудистые заболевания сетчатки или кровотечение, отслойка стекловидного тела.
После выхода препарата на рынок редко сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, которая является причиной снижения зрения, включая постоянную потерю зрения, которые были связаны во времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая препарат Форсаж. У многих пациентов, но не у всех, отмечали в анамнезе анатомические или сосудистые факторы риска развития неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, включая (но не обязательно ограничиваясь) следующие: низкое соотношение диаметра экскавации и диска зрительного нерва (застойный диск зрительного нерва), возраст старше 50 лет, гипертензия, заболевания коронарных артерий, гиперлипидемия и курение. Невозможно определить, связаны ли эти явления напрямую с применением ингибиторов ФДЭ-5 или с имеющимися анатомическими или сосудистыми факторами риска, или с комбинацией этих всех факторов, или с другими факторами.
Отчет о подозреваемых побочные реакции. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.
Особые указания
до начала терапии следует собрать медицинский анамнез пациента и провести физикальное обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных причин.
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку сексуальная активность сопровождается определенным риском со стороны сердца, до начала лечения эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафил оказывает сосудорасширяющее действие, которое проявляется легким и кратковременным снижением АД (см. Фармакодинамика). До назначения силденафила врач должен тщательно оценить, может ли такой эффект неблагоприятно влиять на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в сочетании с сексуальной активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорам относятся таковые с обструкцией выводного тракта левого желудочка (например стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которой является тяжелое нарушение регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
Форсаж потенцирует гипотензивное действие нитратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторную ишемическую атаку, АГ и артериальную гипотензию, которые по времени совпадали с применением препарата Форсаж. У большинства пациентов, но не у всех, отмечали факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Много таких побочных реакций выявлено во время или сразу после полового акта и только несколько — вскоре после применения препарата Форсаж без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, связано развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска или обусловлено другими факторами.
Приапизм. Средства для лечения эректильной дисфункции, в том числе и силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями пениса (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, которые способствуют развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях длительной эрекции и приапизма. Если эрекция длится более 4 ч, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и устойчивой потере потенции.
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения гипертензии легочной артерии, содержащими силденафил (например Ревацио), или с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.
Влияние на зрение. Спонтанные сообщения о возникновении дефектов зрения поступали ассоциировано с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). О случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, которая является редким состоянием, поступали спонтанные сообщения и сообщалось в надзорном исследовании ассоциированно с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применения препарата Форсаж следует прекратить и немедленно обратиться к врачу (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение с ритонавиром. Одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение блокаторами α-адренорецепторов. Пациентам, принимающим блокаторы α-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4 ч после применения силденафила. С целью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов, их состояние следует стабилизировать с помощью блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Кроме того, необходимо проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.
Влияние на кровотечения. Исследования тромбоцитов человека показали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет информации относительно безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертывания крови или острой язвой. Таким образом, применение силденафила у пациентов этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Препарат содержит лактозу, поэтому Форсаж не следует применять у мужчин с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
После приема 100 мг здоровыми добровольцами не выявлено влияния на морфологию или подвижность сперматозоидов (см. Фармакодинамика).
Потеря слуха. Врачу следует посоветовать пациенту прекратить применение ингибиторов ФДЭ-5, включая препарат Форсаж, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случаях внезапного снижения или потери слуха. Об этих явлениях, которые также могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, сообщалось с ассоциацией во времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая препарат Форсаж. Определить, что эти явления напрямую связаны с применением ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами, невозможно.
Одновременное применение с гипотензивными препаратами. Форсаж оказывает системное сосудорасширяющее действие и может в дальнейшем снижать АД у пациентов, применяющих гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании лекарственного взаимодействия одновременное применение амлодипина (5 или 10 мг) и препарата Форсаж (100 мг) перорально отмечали среднее дополнительное снижение систолического давления на 8 мм рт. ст. и диастолического — на 7 мм рт. ст.
Заболевания, передающиеся половым путем. Применение препарата Форсаж не защищает от заболеваний, передающихся половым путем. Следует рассмотреть возможность проинструктировать пациентов относительно необходимых мер предосторожности для защиты от заболеваний, передающихся половым путем, включая ВИЧ.
Женщины. Препарат не предназначен для применения у женщин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили.
Поскольку во время клинических исследований силденафила отмечали головокружение и нарушение зрения, пациенты должны знать свою реакцию на прием Форсажа, прежде чем управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат не предназначен для применения у женщин.
Дети. Препарат не показан для применения у лиц в возрасте до 18 лет.
Взаимодействия
влияние других препаратов на силденафил. Исследования in vitro: метаболизм силденафила опосредуется главным образом цитохромом P450 (CYP), а именно его изоформами 3A4 (основной путь) и 2C9 (второстепенный путь). Таким образом, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить выведение силденафила, а индукторы этих изоферментов — увеличить его выведение.
Исследования in vivo: популяционный фармакокинетический анализ результатов клинического исследования продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении с ингибиторами CYP 3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 повышения частоты побочных явлений не отмечено, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы силденафила 25 мг.
Одновременный прием ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, который является высокоспецифичным ингибитором P450, на стадии равновесных концентраций (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) приводит к 300% увеличению (в 4 раза) Cmax силденафила и 1000% увеличению (в 11 раз) AUC силденафила в плазме крови. Через 24 ч плазменные уровни силденафила все еще составляли около 200 нг/мл по сравнению с уровнем около 5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти фармакокинетические данные, одновременное применение Форсажа и ритонавира не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); в любом случае максимальная доза силденафила при таких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 ч.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора CYP 3A4, в дозе, которая обеспечивает равновесную концентрацию (1200 мг 3 раза в сутки), и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению Cmax силденафила на 140% и увеличению системной экспозиции (AUC) силденафила на 210%. Не выявлено влияния силденафила на фармакокинетику саквинавира (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP 3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут оказывать более выраженное влияние.
При применении силденафила (100 мг однократно) и эритромицина, умеренного ингибитора CYP 3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) выявлено повышение системной экспозиции силденафила на 182% (АUC). У здоровых добровольцев мужского пола не отмечено влияния азитромицина (500 мг/сут в течение 3 сут) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации и последующий T½ силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP 3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафила на 56%.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP 3A4 в стенке кишечника и может вызвать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.
Однократное применение антацидов (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияло на биодоступность силденафила.
Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, по данным популяционного фармакокинетического анализа (фармакокинетика силденафила не изменялась при одновременном применении с лекарственными средствами, относящимися к группам ингибиторов CYP2C9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторов CYP 2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, блокаторов β-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP 450 (таких как рифампицин, барбитураты).
У здоровых добровольцев-мужчин одновременное применение антагониста эндотелина босентана (умеренный индуктор CYP 3A4, CYP 2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Cmax силденафила на 62,6 и 55,4% соответственно. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP 3A4, как рифампицин, может приводить к более выраженному снижению концентрации силденафила в плазме крови.
Никорандил представляет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент предопределяет возможность его серьезного взаимодействия с сильденафилом.
Эффекты силденафила на другие лекарственные средства
Исследования in vitro. Силденафил — слабый ингибитор изоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4 цитохрома Р450 (IК50 >150 мкмоль). Поскольку пиковые плазменные концентрации силденафила составляют около 1 мкмоль, влияние препарата Форсаж на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятно.
Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов ФДЭ, как теофиллин и дипиридамол.
Исследования in vivo. Поскольку известно, что силденафил влияет на метаболизм оксида азота/цГМФ, установлено, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение силденафила и блокаторов α-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Такая реакция чаще всего возникала в течение 4 ч после применения силденафила (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В ходе 3 исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25; 50 и 100 мг) применялись одновременно у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых достигнута при применении доксазозина. В этих популяциях отмечали среднее дополнительное снижение АД в положении лежа на 7/7; 9/5 и 8/4 мм рт.ст. и среднее снижение АД в положении стоя на 6/6; 11/4 и 4/5 мм рт.ст. соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизация состояния которых достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях говорилось о случаях головокружения и предобморочных состояниях, но без обмороков.
Не выявлено значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и тольбутамида (250 мг) и варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP 2C9.
Силденафил (50 мг) не приводил к увеличению времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг/дл.
У пациентов, получавших силденафил, не выявлено различий профиля побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы кальциевых каналов и блокаторы α-адренорецепторов. В специальном исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина пациентам с АГ выявлено дополнительное снижение систолического АД в положении лежа на 8 мм рт. ст. Снижение диастолического АД составило 7 мм рт. ст. По величине это дополнительное снижение АД было сопоставимо с отмеченными при применении только силденафила у здоровых добровольцев (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов протеазы ВИЧ, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP 3A4.
У здоровых добровольцев мужского пола применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению AUC и Cmax босентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 и 42% соответственно.
Передозировка
в ходе клинических исследований с участием добровольцев при применении разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобны тем, которые выявляли при применении силденафила в более низких дозах, но отмечались чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг приводило к повышению эффективности, но вызывало увеличение числа случаев развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений со стороны органа зрения).
В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.
Условия хранения
не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
