Наименование: ФРАГМИН® , Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Далтепарин натрия — это низкомолекулярная фракция гепарина (средняя молекулярная масса 4000–6000 Да), полученная из гепарина натрия, выделенного из слизистых оболочек свиньи.
Механизм действия
Далтепарин натрия — это антитромботический препарат, механизм действия которого заключается главным образом в способности усиливать ингибирование Ха-фактора и тромбина вследствие связывания антитромбина. Он имеет относительно более высокую возможность усиливать ингибирование Ха-фактора, чем удлинять время свертывания плазмы крови.
Фармакодинамическое воздействие
По сравнению со стандартом, нефракционированным гепарином, далтепарин натрия оказывает незначительное негативное воздействие на функцию и адгезию тромбоцитов и, таким образом, минимально влияет на первичный гемостаз. Является, что некоторые из антитромботических свойств далтепарина натрия опосредованы его действием на стенки сосудов или фибринолитическую систему.
Клиническая эффективность и безопасность (при использовании в дозах 2500 МЕ/0,2 мл и 5000 МЕ/0,2 мл)
В ходе рандомизированного контролируемого активным препаратом двойного слепого исследования с участием 1500 пациентов, перенесших операцию эндопротезирования тазобедренного сустава (Североамериканское обследование лекарства Фрагмин), использование лекарства Фрагмин как до, так и после хирургического вмешательства характеризовалось более высокой эффективностью, чем использование варфарина (табл. 1). Эффективность при использовании лекарства Фрагмин до оперативного вмешательства имела превосходство над таковой лекарства Фрагмин при использовании после оперативного вмешательства. Таким образом, пациентам, у которых использование лекарства Фрагмин до хирургического вмешательства невозможно из-за слишком высокого риска кровотечения, надлежит прибегнуть к другим средствам для снижения риска тромбоэмболии, в частности, к применению лекарства Фрагмин после хирургического вмешательства.
Таблица 1.Частота развития подтвержденной тромбоэмболии в популяции ITT в течение 6±2 дней после хирургического вмешательства
*p<0,001 по сравнению с варфарином (критерий Кохрана— Мантеля — Хенсел, двусторонний); n/N— количество пациентов с явлением/количество пациентов, пригодных для оценки эффективности; после хирургического вмешательства — введение лекарства по крайней мере через 4 ч после хирургического вмешательства; до хирургического вмешательства — введение лекарства не более чем за 2 ч до хирургического вмешательства.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования (PREVENT) с участием 3700 пациентов с острым терапевтическим заболеванием, которое прогнозируемо требует пребывания в стационаре в течение >4 дней, и недавним (<3 дней) ограничением подвижности (определяются как пациенты, прикованные к постели большую часть периода бодрствования) частота появления клинически значимых тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных к получению лекарства Фрагмин, была на 45% ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота появления явлений, определялась как первичная конечная точка, составляла 2,77% по сравнению с 4,96% у пациентов, получавших плацебо (разница: −2,19, 95% доверительный интервал (ДИ) −3,57 ÷ −0,81; p=0,0015). Таким образом, в ходе этого исследования отмечено клинически значимое снижение риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
В ходе рандомизированного открытого контролируемого многоцентрового исследования CLOT (Randomized Comparison of Low-Molecular Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy For Long Term Anticoagulation in Cancer Patients With Venous Tromboembolism) далтепарин сравнивали со стандартным пероральным антикоагулянтом при длительном использовании по поводу ВТЭ у 676 пациентов с активным онкологическим заболеванием и острой симптоматической ВТЭ (ТГВ и/или легочная эмболия) в анамнезе.
Пациенты были рандомизированы в две группы:
- группа получения далтепарина в дозе 200 МЕ/кг/сут в виде п/к инъекций (максимум 18 000 МЕ/сут) в течение 1 мес и в дозе где-то 150 МЕ/кг/сут со 2-го по 6-й месяц;
- группа получения антагониста витамина К в течение 6 мес (целевой показатель международного нормализованного отношения 2–3) с предварительным п/к введением далтепарина в дозе 200 МЕ/кг/сут 1 раз в сутки (максимум 18 000 МЕ/сут) в течение 5–7 дней.
Наиболее распространенными диагнозами были опухоли ЖКТ и поджелудочной железы (23,7%), мочеполовой системы (предстательной железы, яичка, шейки матки, матки, яичника и мочевого пузыря) (21,5%), молочной железы (16, 0%), легкого (13,3%). 10,4% пациентов имели гематологические злокачественные опухоли; у 75,1% пациентов выявлено метастатическую форму рака.
Частота появления ВТЭ распределилась следующим образом: ТГВ развился у около 70%, а легочная эмболия с или без ТГВ — у 30% пациентов.
Как первичную конечную точку использовали время до первого рецидива симптоматической ВТЭ (ТГВ и/или легочная эмболия) в течение 6 мес.
Всего у 27 из 338 пациентов (8%) из группы получения далтепарина и 53 из 338 (15,7%) пациентов из группы получения антагониста витамина К возникло по крайней мере одно явление, которое входило в состав композитной конечной точки. Через 6 мес применения далтепарина отмечали значительное (на 52%) снижение риска рецидива ВТЭ (относительный риск = 0,48; 95% ДИ 0,30–0,77; p=0,0016).
По крайней мере один эпизод массивного кровотечения отмечен у 19 (5,6%) пациентов из группы получения далтепарина и у 12 (3,6%) пациентов из группы получения антагониста витамина К. Суммарная вероятность развития массивного кровотечения через 6 мес лечения составила 6,5 и 4,9% соответственно. Частота появления любых кровотечений была более высокой в группе получения антагониста витамина К (18,5% при использовании антагониста витамина К и 13,6% при использовании далтепарина). Сравнение суммарной вероятности появления первого эпизода кровотечения при использовании 2 препаратов было статистически значимым в пользу далтепарина (р=0,0487).
Показатели смертности через 6 и 12 мес после начала лечения в обеих группах не имели существенных различий (131 и 137; 190 и 194 в группе применения далтепарина и антагониста витамина К соответственно).
Результаты оценки качества жизни пациентов из двух групп лечения не имели существенных различий.
Клиническая эффективность и безопасность (при использовании в дозах 10 000 МЕ/мл)
В ходе проспективного рандомизированного исследования с участием 3489 пациентов (FRISC II) с острым коронарным синдромом установлено, что ранняя инвазивная стратегия существенно эффективнее, чем неинвазивная.
Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что длительное использование лекарства Фрагмин (в течение периода до 45 дней) приводило к снижению частоты случаев смерти и/или инфаркта миокарда по сравнению с плацебо в группе соблюдения неинвазивной стратегии (реваскуляризацию выполняли только в случае необходимости).
Использование лекарства Фрагмин в течение более чем 8 дней не приводило к существенному снижению частоты случаев смерти и/или инфаркта миокарда по сравнению с плацебо у пациентов, которым проведение ранней ангиографии и реваскуляризации было противопоказано.
Дети
Данные о безопасности и эффективности применения далтепарина у детей ограничены. При использовании далтепарина у этой категории пациентов надлежит контролировать уровень анти-Ха.
В рамках самого масштабного проспективного открытого равноцентрового исследования оценивали эффективность, безопасность и связь дозировки далтепарина с активностью анти-Ха в плазме крови при использовании лекарства с целью предупреждения и лечения артериального и венозного тромбоза, легочной веноокклюзионной болезни, первичной легочной гипертензии у 48 пациентов детского возраста (от 31 нед до 18 лет; 32 — мужского, 16 — женского пола) (табл. 2).
Таблица 2
(n=25)
(n=13)
В ходе этого исследования у 10 пациентов, получавших далтепарин с целью предупреждения, не возникло ни одного тромбоэмболического явления. Среди 23 пациентов, получавших далтепарин как первичную антитромботическую терапию по поводу артериального или венозного тромбоза, полную реканализацию отмечали у 7 (30%), частичную — у 7 (30%) и отсутствие реканализации — у 9 (40%) из 23 лиц. У 8 пациентов, которым далтепарин вводили как вторичную антитромботическую терапию после успешного тромболизиса, реканализация сохранялась или улучшилась. У 5 пациентов, получавших далтепарин как вторичную терапию после неудачного тромболизиса, реканализации не отмечали. Незначительное кровотечение, выявленное у 2 (4%) из 48 детей, прекратилось после снижения дозировки. Количество тромбоцитов колебалось от 37 000/мкл до 574 000/мкл. Возможно, причиной уменьшения количества тромбоцитов ниже уровня нормы (150 000/мкл) было использование иммуносупрессивной терапии. Ни у одного пациента не отмечено уменьшения количества тромбоцитов на ≥50% от первоначального показателя — признака вызванной гепарином тромбоцитопении 2-го типа. И в группе применения лекарства с целью предупреждения, и в группе применения лекарства с целью лечения дозировки далтепарина (анти-Ха МЕ/кг), необходимые для достижения целевого уровня анти-Ха (МЕ/мл), характеризовались обратной зависимостью от возраста (r2=0,64, p=0,017; r2=0,13, p=0,013). Предсказуемость антикоагулянтного эффекта при использовании лекарства в дозах, корригированных на основании массы тела, у детей более низкая, чем у взрослых, возможно, из-за изменения показателей связывания в плазме крови (см. Фармакокинетика).
Фармакокинетика
Выведение
Период полувыведения после в/в и п/к введения составляет 2 и 3,5–4 ч соответственно — вдвое больше, чем период полувыведения нефракционированного гепарина.
Биодоступность
Биодоступность после п/к введения составляет 87%, а фармакокинетические показатели лекарства не зависят от дозировки. У пациентов с уремией период полувыведения более длительный, поскольку далтепарин натрия выделяется почками.
Особые популяции пациентов
Гемодиализ
У пациентов с ХПН, нуждающихся в гемодиализе, средний конечный период полувыведения анти-Ха после однократного введения 5000 МЕ далтепарина составил 5,7±2,0 ч, то имеется был существенно длиннее, чем таковой показатель, отмеченный у здоровых добровольцев; таким образом, у этой категории пациентов возможно ожидать более выраженного накопления далтепарина.
Дети
У детей в возрасте до 2–3 мес или детей с массой тела <5 кг требуются более высокие дозировки низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, возможно, из-за большего объема распределения. Необходимость введения более высокой дозировки низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у детей младшего возраста возможно объяснить измененной фармакокинетикой гепарина и/или снижением антикоагулянтной активности гепарина у детей вследствие снижения концентрации антитромбина в плазме крови.
Состав и форма выпуска
р-р д/ин. 2500 МЕ/0,2мл шприц однораз. 0,2 мл, №10
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.
№ UA/1581/01/02 от 28.03.2014 до 28.03.2019
р-р д/ин. 5000 МЕ/0,2мл шприц однораз. 0,2 мл, №10
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.
№ UA/1581/01/01 от 28.03.2014 до 28.03.2019
р-р д/ин. 10000 МЕ/мл амп. 1 мл, №10
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.
№ UA/1581/01/03 от 28.03.2014 до 28.03.2019
Показания
профилактика тромбообразования в пред- и послеоперационный период.
Профилактика проксимального ТГВ у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима, включая среди прочих застойную сердечную недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), острую дыхательную недостаточность или острые инфекции, при наличии провоцирующего фактора риска ВТЭ (такого как возраст от 75 лет, ожирение, рак или ВТЭ в анамнезе).
Лечение ТГВ, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у заболевших раком.
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с ХПН или ОПН.
Лечение ВТЭ с клиническими проявлениями ТГВ, легочной эмболии или обоих этих заболеваний.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильное течение ИБС), препарат используют одновременно с ацетилсалициловой кислотой.
Применение
использовать у взрослых.
Не вводить препарат в/м. Из-за риска появления гематомы надлежит избегать введения других лекарственных препаратов, если суточная дозировка далтепарина превышает 5000 МЕ.
Путь введения
Фрагмин в изначально наполненных шприцах — для п/к введения.
Фрагмин в ампулах — для п/к и в/в введения.
В случае введения лекарства Фрагмин п/к, в основном в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой зоны брюшной стенки или боковой части бедра, больной должен находиться в положении лежа на спине; иглу вводят на полную длину вертикально (не под углом) в объемную кожную складку, образованную путем зажима кожи между большим и указательным пальцами; складку кожи надлежит удерживать до конца инъекции.
Фрагмин р-р для инъекций в ампулах совместим с 0,9% р-ром натрия хлорида (9 мг/мл) или 5% р-ром глюкозы (50 мг/мл) для инфузий в стеклянных бутылках и пластиковых контейнерах в течение 24 ч. Совместимость лекарства Фрагмин с иными р-рами не исследовали.
Профилактика тромбообразования в пред- и послеоперационный период
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным риском тромбоза. Вводят 2500 МЕ за 1–2 ч до хирургического вмешательства, а затем по 2500 МЕ каждое утро в течение всего периода, пока больной соблюдает постельный режим, — зачастую 5–7 дней или более.
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском тромбоза. Вводят 2500 МЕ за 1–2 ч до хирургического вмешательства и еще 2500 МЕ — через 8–12 ч. В дальнейшем вводят по 5000 МЕ каждое утро.
Как альтернативу вводят 5000 МЕ вечером накануне хирургического вмешательства и по 5000 МЕ каждый вечер после хирургического вмешательства.
Препарат используют в течение всего периода, пока больной соблюдает постельный режим, — зачастую 5–7 дней или более.
Длительная профилактика тромбообразования при эндопротезировании тазобедренного сустава. Вводят 5000 МЕ вечером накануне операции и по 5000 МЕ каждый вечер после операции. Препарат используют в течение 5 нед после операции.
Если введение лекарства Фрагмин перед проведением хирургического вмешательства считается нецелесообразным из-за высокого риска кровотечения во время операции, вероятно послеоперационное введение лекарства Фрагмин (см. Фармакодинамика).
Профилактика проксимального ТГВ у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима. Рекомендуемая дозировка далтепарина натрия составляет 5000 МЕ 1 раз в сутки. Использование далтепарина натрия длится до 14 дней.
Лечение ТГВ, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у заболевших раком
Венозные тромбоэмболические процессы
Рекомендуемые дозировки:
200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки.
Дозировка не должна превышать 18 000 МЕ.
Дозировки возможно корригировать в соответствии с данными, приведенными в табл. 3.
Таблица 3
Для пациентов с повышенным риском появления кровотечения или тех, кто находится в тяжелом состоянии (в частности в связи с эмболией легочной артерии), рекомендуемая дозировка составляет 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки. Мониторинг антикоагулянтного действия зачастую не требуется, но возможно проводить анализ уровня анти-Ха в плазме крови. Забор образцов крови нужно проводить через 3–4 ч после введения лекарства, когда достигается максимальный уровень концентрации лекарства в плазме крови. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах 0,5–1,0 МЕ/мл.
Продолжительность лечения
Зачастую продолжительность лечения составляет от 5 до 10 дней. При переходе на лечение пероральными антикоагулянтами введение лекарства Фрагмин надлежит осуществлять и далее до достижения терапевтических значений международного нормализованного отношения и протромбинового времени (проба Квика).
Длительная профилактика рецидивирующих тромбоэмболических процессов у пациентов с онкопатологией
1-й месяц:
в течение первых 30 дней лечения — по 200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Наибольшая суточная дозировка не должна превышать 18 000 МЕ.
2–6-й месяцы:
рекомендуемая дозировка составляет где-то 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, которую вводят, используя изначально наполненые шприцы. Рекомендуемые суточные дозировки приведены в табл. 4.
Таблица 4
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 6 мес (с учетом 1-го месяца лечения). Решение о целесообразности более длительной терапии базируется на оценке соотношения риск/польза, учитывая прогрессирование онкологического заболевания. В исследовании CLOT данные о продолжительности терапии далтепарином >6 мес отсутствуют.
Рекомендовано снижение дозировки при тромбоцитопении, обусловленной химиотерапией.
Если количество тромбоцитов составляет <50 000/мм3, лечение препаратом Фрагмин надлежит приостановить до восстановления показателей до уровня >50000/мм3.
Если количество тромбоцитов составляет 50 000–100 000/мм3, начальную дозу надлежит понизить на 17–33% (см. табл. 3) в соответствии с массой тела пациента. После восстановления показателей, то имеется когда количество тромбоцитов будет превышать 100 000/мм3, лечение возможно возобновить по предыдущей схеме.
Снижение дозировки лекарства Фрагмин при количестве тромбоцитов 50 000–100 000/мм3 — см. табл. 5.
Таблица 5
Профилактика свертывания крови во время гемодиализа или гемофильтрации
Пациенты с ХПН без известного дополнительного риска кровотечения
Длительный гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью >4 ч: используют в/в болюсно 30–40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в инфузионным введением по 10–15 МЕ/кг/ч.
Короткий гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью <4 ч: используют, как указано выше, или в виде однократной болюсной инъекции в дозе 5000 МЕ (анти-Xa).
Как в случае длительного, так и в случае короткого гемодиализа и гемофильтрации уровень анти-Ха в плазме крови должен находиться в пределах 0,5–1,0 МЕ (анти-Ха)/мл.
Пациенты с ОПН или ХПН с высоким риском кровотечения
Используют в/в болюсно 5–10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в инфузионным введением из расчета 4–5 МЕ/кг/ч.
Уровень анти-Ха в плазме крови должен находиться в пределах 0,2–0,4 МЕ (анти-Ха)/мл.
При необходимости предлогается контролировать антитромботическое влияние лекарства Фрагмин путем определения активности анти-Ха, используя определение количественного содержания соответствующего хромогенного субстрата. Проведение этих анализов нужно ввиду того, что Фрагмин оказывает лишь умеренное влияние на такие показатели свертывания крови, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или протромбиновое время.
Лечение ВТЭ с клиническими проявлениями ТГВ, легочной эмболии или обоих этих заболеваний
Фрагмин возможно вводить в виде п/к инъекции 1 раз или 2 раза в сутки.
Введение 1 раз в сутки. Вводят 200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Мониторинг антикоагулянтной активности не считается необходимым. Одноразовая суточная дозировка не должна превышать 18000 МЕ.
Введение 2 раза в сутки. Дозировка 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки может быть применена у пациентов с повышенным риском кровотечения. Такое лечение зачастую не требует мониторинга, но возможно провести функциональный анализ активности анти-фактора Ха. Отбор образцов для анализа надлежит осуществлять через 3–4 ч после введения лекарства, когда достигается максимальный уровень лекарства в плазме крови. Рекомендуемые уровни анти-фактора Ха в плазме крови составляют 0,5–1,0 МЕ (анти-Ха)/мл.
Одновременно возможно срочно начинать антикоагулянтную терапию с применением пероральных антагонистов витамина К. Использование лекарства Фрагмин продолжают, пока уровни факторов протромбинового комплекса (фактор II, VII, IX и X) не снизятся до терапевтических. Зачастую продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее 5 дней.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильное течение ИБС)
120 МЕ кг массы тела вводят п/к каждые 12 ч в течение 8 дней, если, по мнению врача, такой режим применения оказывает благоприятное терапевтическое влияние. Наибольшая дозировка составляет 10 000 МЕ/12 ч.
Пациенты, у которых требуется использование лекарства в течение более 8 дней в ожидании ангиографии/реваскуляризации, должны получать фиксированную дозу 5000 МЕ (женщины с массой тела <80 кг и мужчины с массой тела <70 кг) или 7500 МЕ (женщины с массой тела ≥80 кг и мужчины с массой тела ≥70 кг) каждые 12 ч. Препарат рекомендуют использовать до дня проведения процедуры реваскуляризации (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или аортокоронарное шунтирование), но не более чем в течение 45 дней.
Почечная недостаточность
В случае тяжелой почечной недостаточности, которая определяется как клиренс креатинина <30 мл/мин, дозу лекарства Фрагмин нужно корригировать на основе активности анти-Ха. Если уровень анти-Ха находится за пределами желаемого диапазона, дозу лекарства Фрагмин надлежит соответствующим образом увеличить или понизить, а определение уровня анти-Ха повторить после введения 3–4 корригированных доз. Такую коррекцию дозировки надлежит осуществлять до достижения желаемого уровня анти-Ха.
Исходя из данных, полученных в ходе исследования CLOT, наблюдаемые средние уровни (минимум, максимум) через 4 и 6 ч после введения лекарства пациентам без тяжелой почечной недостаточности составили 1,11 МЕ/мл (0,6; 1,88) и 1, 03 анти-Ха/мл (0,54; 1,70) соответственно на 1-й и на 4-й неделе применения далтепарина в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в сутки. Определение активности анти-Ха осуществляли с применением хромогенного метода.
Пациентам с повышенным риском кровотечения Фрагмин предлогается вводить 2 раза в сутки по режиму, описанному выше в этом разделе (Введение 2раза в сутки).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Не требуется коррекции дозировки.
Пациенты приклонного возраста. Использование лекарства Фрагмин у пациентов приклонного возраста не требует коррекции дозировки.
Дети. Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе Фармакологические свойства, но рекомендации относительно дозирования отсутствуют.
Мониторинг уровня анти-Ха у детей. Определение максимального уровня анти-Ха через 4 ч после введения лекарства должно быть рассмотрено в определенных особых популяциях пациентов, получающих Фрагмин, в частности у детей. При терапевтическом использовании с введением лекарства 1 раз в сутки максимальный уровень анти-Ха, в основном, должен находиться в диапазоне 0,5–1,0 МЕ/мл через 4 ч после введения лекарства. У пациентов со сниженной и измененной физиологической функцией почек, в частности у новорожденных, предлогается тщательный мониторинг уровня анти-Ха. При использовании лекарства с целью предупреждения уровень анти-Ха, в основном, должен находиться в диапазоне 0,2–0,4 МЕ/мл.
Противопоказания
гиперчувствительность к препарату Фрагмин или другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину, в частности вызванная гепарином иммунная тромбоцитопения (II типа) в анамнезе (подтвержденная или подозреваемая); аллергия на свинину; острая гастродуоденальная язва; кровоизлияние в мозг; кровоизлияние в стекловидное тело; установленный геморрагический диатез или другое активное кровотечение; тяжелые нарушения свертывания крови, тяжелые заболевания печени, почек, поджелудочной железы; тяжелая тромбоцитопения, гиперменорея; язва кишечника; острый или подострый септический эндокардит; геморрагический перикардит и геморрагический плеврит; травмы или оперативные вмешательства на органах ЦНС, органах зрения и слуха; аневризма сосудов мозга; неконтролируемая тяжелая АГ; ретинопатия; угроза выкидыша; легочное кровотечение или туберкулез в активной стадии.
Пациентам, которые получают Фрагмин с целью лечения, а не предупреждения, противопоказана местная и/или регионарная анестезия во время проведения плановых хирургических процедур (это касается высоких доз далтепарина, необходимых для лечения острого ТГВ, легочной эмболии и нестабильного течения ИБС).
Использование эпидуральной анестезии во время родов строго противопоказано беременным, которым проводят лечение антикоагулянтами.
У пациентов с онкологическими заболеваниями и массой тела <40 кг на момент развития ВТЭ не надлежит использовать Фрагмин в виде длительного лечения симптоматической ВТЭ и предупреждения ее рецидива из-за отсутствия соответствующих данных.
Далтепарин не надлежит использовать у пациентов, которые недавно (менее 3 мес назад) перенесли инсульт, кроме случаев, когда инсульт развился вследствие системной эмболии.
Побочные эффекты
около 3% пациентов, получавших препарат с профилактической целью, сообщали о возникновении побочных эффектов.
Побочные реакции, о которых сообщалось и которые расценены как вероятно связанные с применением далтепарина натрия, указаны в табл. 4 в соответствии с классом систем органов и частоте появления: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000).
Таблица 6
*Невозможно установить на основании имеющихся данных.
Риск кровотечения зависит от дозировки. Большинство кровотечений были низкой интенсивности. Сообщалось о тяжелых кровотечениях, в некоторых случаях с летальным исходом.
Препараты гепарина могут вызывать гипоальдостеронизм, что может привести к повышению уровня калия в плазме крови. В нечастых случаях вероятно развитие клинически значимой гиперкалиемии, особенно у пациентов с ХПН и сахарным диабетом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Длительное использование гепарина сопровождалось риском развития остеопороза. Тем не менее что при использовании далтепарина это явление не отмечено, риск развития остеопороза не исключается.
Дети
Ожидается, что частота появления, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина не установлена.
Особые указания
не надлежит использовать препарат у пациентов с уретро- и нефролитиазом, хроническим алкоголизмом из-за риска кровотечения.
С осторожностью надлежит использовать у пациентов со злокачественными новообразованиями с тенденцией к кровотечениям; с печеночной или почечной недостаточностью или пептической язвой в анамнезе; пациентов с повышенным риском развития кровотечения, в частности после операции или травмы, геморрагического инсульта, тромбоцитопении или нарушения функции тромбоцитов, неконтролируемой АГ, гипертонической или диабетической ретинопатии, пациентам, которые получают сопутствующие антикоагулянты/антиагреганты (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Кроме того, надлежит с осторожностью использовать далтепарин в высоких дозах (в частности в дозах, необходимых для лечения острого ТГВ, легочной эмболии и нестабильного течения ИБС).
Если у пациентов с нестабильными коронарными заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, развивается трансмуральный инфаркт миокарда, нужно назначить тромболитическую терапию. Нет необходимости в прекращении приема лекарства Фрагмин, но повышается риск кровотечений.
Имеются лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности антитромботической терапии для пациентов с первичными или метастатическими опухолями головного мозга и тромбоэмболиями. При использовании антикоагулянтов у этой категории заболевших существует риск внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом. Таким образом, при использовании лекарства Фрагмин нужно тщательно контролировать состояние таких пациентов и регулярно оценивать статус опухолевого процесса в головном мозгу и другие индивидуальные риски. Тромбоцитопения, в основном, развивается в течение 3 нед после начала терапии. Учитывая это, количество тромбоцитов предлогается определить перед началом применения лекарства Фрагмин, тщательно контролировать в течение первых 3 нед и регулярно проверять в течении всего периода лечения. С особой осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с тромбоцитопенией, которая быстро развивается, тяжелой тромбоцитопенией (<100 000/мкл) и положительными или неизвестными результатами лабораторных исследований с целью выявления образования антитромбоцитарных антител в присутствии лекарства Фрагмин или других низкомолекулярных гепаринов и/или гепарина.
Использование лекарства Фрагмин приводит к умеренному удлинению АЧТВ и протромбинового времени. Соответственно, повышение дозировки лекарства с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечению. Таким образом, удлинение АЧТВ надлежит рассматривать только как показатель передозировки.
Мониторинг уровня анти-Ха
Мониторинг уровня анти-Ха у пациентов, получающих Фрагмин, зачастую не требуется, но возможен для специальных популяций пациентов, в частности для детей, для пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с массой тела меньше нормы или пациентов с ожирением, у беременных или пациентов с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза.
В случае необходимости мониторинга методом выбора для определения активности анти-Ха являются лабораторные анализы, в которых применяется хромогенный субстрат. Не надлежит проводить анализы для определения АЧТВ и протромбинового времени, поскольку эти анализы относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозировки далтепарина с целью продления АЧТВ может привести к кровотечению (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Пациенты, которые находятся на постоянном гемодиализе и получают далтепарин, в основном, требуют менее частой коррекции дозировки и, как эффект, не столь частого контроля уровня анти-Ха. Состояние пациентов, которым требуется кратковременный гемодиализ, может характеризоваться меньшей стабильностью, поэтому мониторинг уровня анти-Ха у таких пациентов должен быть более тщательным (см. Фармакокинетика).
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, значительной почечной недостаточностью или тромбоцитопенией на фоне химиотерапии может требоваться снижение дозировки; состояние таких пациентов нужно контролировать соответствующим образом.
Трансмуральный инфаркт миокарда у пациентов, нуждающихся в тромболитической терапии, не считается основанием для отмены лекарства Фрагмин, но может увеличить риск кровотечения.
Поскольку низкомолекулярные гепарины имеют различные индивидуальные характеристики, надлежит избегать перехода к применению альтернативного низкомолекулярного гепарина. Надлежит соблюдать инструкции по применению каждого отдельного лекарства, поскольку не исключена возможность необходимости в изменении дозирования.
Взаимозаменяемость с иными антикоагулянтами
Далтепарин не может взаимозаменяться (единица на единицу) с нефракционированным гепарином, иными низкомолекулярными гепаринами или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается от других в плане исходного сырья, производственного процесса, физико-химических, биологических и клинических свойств, что приводит к различиям их биохимических характеристик, особенностей дозирования и, вероятно, клинической эффективности и безопасности. Каждый из этих препаратов считается уникальным и имеет свою собственную инструкцию по применению.
Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, имеющимся раньше метаболическим ацидозом, а также у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или у тех, кто принимает калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, но это состояние зачастую имеет обратимый характер. У пациентов с риском развития гиперкалиемии уровень калия в плазме крови надлежит определять до начала терапии гепарином, а затем регулярно контролироваться, особенно если лечение продолжается более 7 дней.
При использовании нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной) или при выполнении спинномозговой пункции существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск появления таких явлений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном использовании препаратов, действующих на гемостаз, в частности НПВП, ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Кроме того, риск повышается при травмах или повторных эпидуральных или спинномозговых пункциях. Если антикоагулянтную терапию используют вместе с эпидуральной/спинальной анестезией, нужно регулярно обследовать пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений.
Введение и удаление эпидурального или спинального катетера надлежит отложить на 10–12 ч после введения далтепарина с целью предупреждения у пациентов, которые с терапевтической целью получают далтепарин в более высоких дозах (в частности 100–120 МЕ/кг каждые 12 ч или 200 МЕ/кг 1 раз в сутки), этот интервал должен составлять не менее 24 ч.
Если врач в результате клинической оценки принимает решение о использовании антикоагулянтов в контексте эпидуральной или спинальной анестезии, надлежит уделять особое внимание и осуществлять постоянный контроль с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или моторные дефекты (онемение и слабость в нижних конечностях) и дисфункция кишечника или мочевого пузыря. Средний медицинский персонал должен быть способен определять такие признаки и симптомы. Пациента надлежит предупредить о немедленном сообщении врачу о любых из этих признаков и симптомов.
При появлении признаков или симптомов спинальной или эпидуральной гематомы неотложная диагностика и лечение могут включать декомпрессию спинного мозга. Исследований по безопасности и эффективности лекарства Фрагмин во избежание тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводили. Профилактических доз лекарства Фрагмин недостаточно для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Использование лекарства Фрагмин с этой целью не может быть рекомендовано.
В случае длительного применения лекарства при нестабильном течении ИБС, в частности перед реваскуляризацией, пациентам со сниженной функцией почек (уровень S-креатинина >150 мкмоль/л) надлежит рассмотреть необходимость снижения дозировки.
Дети
Клинический опыт применения лекарства у детей ограничен. При использовании далтепарина у детей надлежит контролировать уровень анти-Ха.
Использование препаратов, содержащих бензиловый спирт в роли консерванта, у недоношенных новорожденных сопровождалось развитием синдрома летальной асфиксии у новорожденных (см. Использование в период беременности и кормления грудью).
У пациентов приклонного возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) может быть повышен риск кровотечения при использовании лекарства в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона. Предлогается тщательный клинический мониторинг.
Период беременности икормления грудью
Беременность
Далтепарин не проникает через плацентарный барьер. Значительное количество данных по применению лекарства у беременных (результаты применения у более 1000 пациентов) подтверждают отсутствие мальформативного эффекта или фето-/неонатальной токсичности. При наличии клинических показаний Фрагмин возможно использовать во время беременности.
При использовании далтепарина во время беременности возможность нежелательного эмбрионального действия маловероятна. Но поскольку возможность нежелательного действия на плод запрещено полностью исключить, использовать далтепарин во время беременности надлежит только при наличии четких показаний к применению.
Опубликованы данные о использовании далтепарина у более 2000 беременных (обследование, серии случаев и отдельные случаи). При использовании этого лекарства отмечены более низкая склонность к кровотечениям и более низкий риск остеопоротических переломов, чем при использовании нефракционированного гепарина. В ходе масштабного проспективного исследования «Эффективность предупреждения тромбозов в виде вмешательства во время беременности» (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity — EThIG) с участием 810 беременных исследовалась специально разработанная для беременных схема стратификации риска (низкий, высокий, очень высокий риск развития ВТЭ) при ежедневном использовании далтепарина в дозе 50–150 МЕ/кг массы тела (в нечастых случаях до максимальной — 200 МЕ/кг массы тела). Но использование низкомолекулярных гепаринов при беременности изучали в ходе только небольшого количества рандомизированных контролируемых исследований.
Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии у далтепарина тератогенных или фетотоксических свойств.
Использование эпидуральной анестезии во время родов категорически противопоказано женщинам, которые получают высокие дозировки антикоагулянтов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Препарат надлежит с осторожностью использовать при лечении заболевших с повышенным риском кровотечения, в частности женщин в предродовой, родовой и послеродовой период (см. ООСБЫЕ УКАЗАНИЯ). Установлено, что у беременных в последний триместр беременности T½ анти-Ха далтепарина составляет 4–5 ч.
Сообщалось об отсутствии реакции на лечение у беременных с искусственными клапанами сердца при получении низкомолекулярных гепаринов в полных дозах. Учитывая отсутствие четкой информации о дозировке, эффективности и безопасности применения лекарства в таких условиях не предлогается использовать Фрагмин у беременных с искусственными клапанами сердца.
Кормление грудью
Существуют ограниченные данные о проникновении далтепарина в грудное молоко женщины. В ходе одного исследования у 15 женщин (в период с 3-го по 5-й день лактации и через 2–3 ч после получения далтепарина с профилактической целью) в грудном молоке был определен незначительный уровень анти-Ха, составлявший 2–8% от уровня в плазме крови, который был эквивалентным соотношению концентраций в молоке/плазме крови <0,025–0,224. Антикоагулянтное воздействие на организм младенцев маловероятно.
Наличие риска для грудного ребенка не исключается. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии препаратом Фрагмин надлежит принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии препаратом Фрагмин для женщины.
Фертильность
Исходя из имеющихся клинических данных, нет доказательств того, что далтепарин натрия влияет на фертильность. В ходе исследований далтепарина натрия на животных не выявлено влияния лекарства на фертильность, спаривание или пере- и постнатальное развитие.
Дети. Безопасность и эффективность применения дальтепарина натрия у детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, но рекомендации относительно дозирования отсутствуют.
Фрагмин не влияет навозможность управлять транспортными средствами иработать сиными механизмами.
Взаимодействия
надлежит принять во внимание способность таких взаимодействий с препаратом Фрагмин:
- усиление антикоагулянтного эффекта при использовании антикоагулянтов/антиагрегантов, в частности ацетилсалициловой кислоты/дипиридамола, антагонистов рецепторов IIb/IIIa, антагонистов витамина К, НПВП, в частности индометацина, цитостатиков, декстрана, тромболитиков, сульфинпиразона, пробенецида и этакриновой кислоты;
- снижение антикоагулянтного эффекта вероятно при одновременном использовании антигистаминных, сердечных гликозидов, тетрациклина и аскорбиновой кислоты;
- замещение таких веществ из соединений с белками плазмы крови, как фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепин и билирубин;
- связывание с лекарственными средствами, содержащими щелочные соединения, и подавление их действия (хинин и трициклические антидепрессанты).
Поскольку НПВП и ацетилсалициловая кислота, принимаемые как обезболивающие/противовоспалительные средства, понижают выработку сосудорасширяющих простагландинов, что, в свою очередь, приводит к снижению почечного кровотока и почечной экскреции, использовать далтепарин одновременно с НПВП или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах у пациентов с почечной недостаточностью надлежит с особой осторожностью.
Но при отсутствии особых противопоказаний пациенты с нестабильным течением ИБС (нестабильная стенокардия и инфаркт без зубца Q) могут получать ацетилсалициловую кислоту в низких дозах.
Поскольку известно, что гепарин взаимодействует с нитроглицерином для в/в введения, не исключается способность взаимодействия с далтепарином при использовании пенициллина в высоких дозах, хинина и при курении табака.
Дети
Обследование взаимодействия проводили только с участием взрослых.
Несовместимость. Для дозировок 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл и 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл: данные отсутствуют. Для дозирования 10000 МЕ (анти-Ха)/мл: совместимость лекарства Фрагмин с лекарствами, кроме указанных в разделе Способ применения и дозировки, не изучена.
Передозировка
антикоагулянтное воздействие (то имеется удлинение АЧТВ) лекарства Фрагмин ингибируется протамином. Поскольку протамин ингибирует первичный гемостаз, его надлежит использовать только в экстренных случаях. Продление времени свертывания крови под влиянием лекарства Фрагмин возможно полностью нейтрализовать протамином, но активность анти-Ха нейтрализуется лишь до 25–50%. 1 мг протамина ингибирует воздействие 100 МЕ (анти-Xa) лекарства Фрагмин.
Условия хранения
при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
