Наименование: ГАНФОРТ®, Allergan
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Ганфорт — комбинированный лекарственных препарат, в состав которого входят биматопрост и тимолола малеат, которые снижают высокое внутриглазное давление (ВГД) за счет сочетанного действия, что позволяет достичь более выраженного эффекта по сравнению с эффектом каждого из препаратов в отдельности.
Биматопрост — офтальмологическое средство, которое снижает ВГД, относится к группе синтетического простамида, по химической структуре — к простагландину F2α (PGF2α), биматопрост не влияет ни на один из известных типов рецепторов простагландина. Механизм снижения ВГД биматопроста включает усиление оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть и от увеосклеральных отделов глаза.
Тимолол — неселективный блокатор β-адренорецепторов, без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности.
Тимолол снижает ВГД за счет уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Точный механизм действия тимолола не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза цАМФ и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренергических рецепторов.
Биматопрост снижает ВГД с пиковым гипотензивным эффектом, заметным примерно через 12 ч после применения; тимолол достигает пикового гипотензивного эффекта примерно через 1–2 ч. Оба средства, как биматопрост, так и тимолол, значительно снижают ВГД после первой же инстилляции.
Гипотензивное действие препарата Ганфорт не уступает эффекту, который достигается с помощью вспомогательной терапии с применением биматопроста (1 раз в сутки) и тимолола (2 раза в сутки).
Учитывая результаты клинических исследований, проведенных компанией «Аллерган», рекомендуется применять препарат утром. Однако, если это необходимо для пациента, можно рассмотреть дополнительный прием препарата вечером. Результаты исследований биматопроста показывают сопоставимые показатели контроля ВГД, независимо от утреннего или вечернего дозирования.
Фармакокинетика. Системная абсорбция препарата минимальна и не отличается как при комбинированном лечении, так и при приеме каждого из компонентов препарата отдельно.
В двух исследованиях продолжительностью 12 мес, в ходе которых изучалось всасывание препарата, не отмечается системной кумуляции ни одного из действующих веществ.
Биматопрост. В исследованиях in vitro биматопрост хорошо проникает в радужную оболочку глаза и склеру. Средний коэффициент проницаемости в роговицу составил 3,24·10-6 см/с. Биматопрост проникал в ткани склеры лучше, чем в ткани роговицы, со средним коэффициентом проницаемости — 14,5·10-6 см/с. При местном применении глазных капель биматопроста сочетанное системное действие очень низкое, без аккумуляции. При инстилляции 0,03% р-ра биматопроста по 1 капле в оба глаза здорового человека 1 раз в сутки в течение 2 нед, Cmax биматопроста в плазме крови достигалась в течение 10 мин после применения, и в течение 1,5 ч его концентрация в плазме крови снижалась ниже уровня определения (0,025 нг/мл). Средние значения Cmax и AUC0-24 биматопроста были близки на 7-й и 14-й день применения и составляли 0,08 нг/мл и 0,09 нг·ч/мл соответственно, указывая на то, что уравновешенная концентрация биматопроста достигалась в течение 1-й недели местного применения.
В ходе 2 трехфазовых исследований безопасности и эффективности измерялись концентрации биматопроста в крови пациентов с глаукомой и глазной гипертензией (n=88, применение — 1 раз в сутки и n=89 — 2 раза в сутки). Образцы отбирали примерно через 5 мин после вечернего приема в день 0-й, на 3-й, 6-й и 12-й месяц. Концентрации биматопроста в крови были аналогичны тем, которые выявляли у здоровых субъектов, и не отмечено значительного системного накопления вещества в течение длительного времени. C-1 кислотный метаболит (AGN 191522), как правило, не определяли в крови во время этих исследований.
Биматопрост равномерно распределяется в тканях, объем системного распределения у человека при достижении уравновешенной концентрации вещества составил 0,67 л/кг. Биматопрост находится преимущественно в плазме крови.
Связь биматопроста с белками плазмы крови составляет около 88% при концентрациях в пределах от 1 до 250 нг/мл независимо от концентрации. (Примечание: при расчете профиля безопасности использовалась концентрация свободного вещества в биологических видах). До 20% биматопроста вступало в обратную связь с синтетическим меланином при концентрациях в пределах 0,2–100 мкг/мл, что также не зависело от концентрации.
Бимотопрост интенсивно не метаболизируется в человеческом глазу и является одним из основных циркулирующих веществ в крови при попадании в системный кровоток после местного применения. После этого биматопрост подвергается глюкуронированию, окислению, N-диэтилированию и дезамидированию с образованием различных метаболитов. Глюкуронидные конъюгаты биматопроста являются наиболее распространенными метаболитами, которые выделяются через почки и ЖКТ. Установлено, что гидролиз биматопроста до свободной кислоты не является необходимым условием для его гипотензивного действия.
Средняя Cmax общей радиоактивности в крови, определенная после в/в введения радиоактивно меченного биматопроста в дозе 3,12 мкг/кг 6 здоровым лицам, составила 14,5 нг-экв/мл. Общая радиоактивность выводилась из организма в течение короткого T½ 1,74 ч. Концентрация интактного биматопроста в крови составляла максимум 12,2 нг/мл и быстро снижалась с T½ в 0,771 ч (около 45 мин). Концентрации AGN 191522 и метаболита C-1 кислоты в крови были намного ниже, чем концентрации биматопроста, поскольку ее Cmax составила 0,12 нг/мл. Общий клиренс в крови неизмененного биматопроста — 1,50 л/ч/кг.
Около 67% введенной дозы биматопроста выводилось с мочой, причем лишь незначительная доля выделялась в виде неизмененного вещества. 25% дозы выделялось через ЖКТ, причем 15–40% в виде неизмененного вещества.
Существенного системного накопления биматопроста после применения 2 раза в сутки в течение 7 дней не отмечено в возрастной категории 18–44 лет (среднее значение = 28,5) и у пациентов пожилого возраста 65–80 лет (среднее значение = 71,0). Биматопрост быстро попадал в кровоток в обеих возрастных группах, и его концентрация была ниже предела определения через 1,5 ч у большинства пациентов. Системное воздействие было более высоким у лиц пожилого возраста, чем у молодых, как после однократной дозы, так и после многократного применения (124 и 213% соответственно). Среднее значение AUC0-24 составило 0,0634 нг·ч/мл у пациентов пожилого возраста и было статистически значительно выше, чем у молодых субъектов (0,0218 нг·ч/мл), что допускало наличие фактора возраста. Тем не менее это явление не считается клинически значимым, поскольку биматопрост показывает одинаковую эффективность и безопасность как у молодых пациентов, так и у лиц пожилого возраста.
Тимолол. Тимолол в незначительной степени связывается с белками плазмы крови (~60%).
Системное действие тимолола было хорошо охарактеризовано после перорального приема у человека. При пероральном приеме у человека тимолол быстро и почти полностью всасывается (~90%). Его концентрацию в плазме крови можно определить уже через полчаса после приема, а Cmax достигается примерно через 1–2 ч после приема. T½ тимолола в плазме крови составляет 4 ч. T½ является, по сути, неизменным у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.
Тимолол частично метаболизируется в печени и выводится вместе с метаболитами через почки. После перорального приема тимолол подвергается предсистемному умеренному метаболизму (~50%), и только небольшое количество неизмененного вещества выводится с мочой вместе с метаболитами.
У больных, которым проводили хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0,5% р-ра Cmax тимолола во внутриглазной жидкости через 1 ч составила 898 нг/мл. Некоторое количество вещества препарата попадает в системный кровоток. Период полураспада тимолола в плазме крови составляет около 4–6 ч.
В ходе рандомизированного перекрестного фармакокинетического исследования (192024-503T) с участием 17 здоровых субъектов определяли, может ли комбинация отдельных составляющих в препарате Ганфорт повлиять на системную абсорбцию каждой отдельной составляющей по сравнению с абсорбцией при применении монотерапии. Участники исследования получали Ганфорт, 0,03% биматопрост и 0,5% тимолол 1 раз в сутки, утром, в течение 7 дней.
Средние значения фармакокинетических параметров и связанные с ними переменные величины были очень схожими для биматопроста при монотерапии и при применении комбинированной терапии, что указывает на отсутствие взаимодействия вещество-вещество для биматопроста.
Среднее значение Cmax для тимолола было ниже (на 29%) при применении комбинированного препарата (p<0,05) по сравнению с монотерапией тимололом. С учетом системных побочных эффектов, связанных с тимололом, это снижение может быть преимуществом для комбинированной терапии с точки зрения общей безопасности. Не установлено существенных различий по AUC0-24 и T½ тимолола между применением комбинированного препарата и монотерапии.
По результатам двух трехфазных исследований безопасности и эффективности, концентрации биматопроста в крови, измеренные у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией, были аналогичны выявленным у здоровых субъектов, также не отмечено значительного системного накопления препарата в течение 12 мес.
Состав и форма выпуска
Прочие ингредиенты: бензалкония хлорид, кислота лимонная моногидрат, натрия гидрофосфат гептагидрат, натрия хлорид, кислота хлористоводородная или натрия гидроксид, вода очищенная.
№ UA/11121/01/01 от 26.04.2016 до 26.04.2021По рецепту
Показания
снижение ВГД у больных с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией при недостаточной эффективности монотерапии препаратами группы блокаторов β-адренорецепторов и аналогов простагландина для местного применения.
Применение
Ганфорт применяют местно в глаз.
По 1 капле закапывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 1 раз в сутки утром.
Если введение препарата пропущено 1 раз, препарат можно вводить на следующий день. Не рекомендуется превышать дозу — 1 введение 1 раз в сутки.
Как и в случае применения других глазных капель, для уменьшения возможного системного всасывания рекомендуется слегка прижать пальцем внутренний край нижнего века около носа в течение не менее 1 мин сразу после закапывания.
Применение у пациентов пожилого возраста. Данные по безопасности и эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста аналогичны данным других взрослых пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Ганфорт у детей не исследовали.
Препарат не следует назначать пациентам в возрасте до 18 лет.
Противопоказания
повышенная чувствительность к тимололу, биматопросту и вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата. Синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая БА в стадии обострения и перенесенные эпизоды в анамнезе, тяжелые ХОБЛ. Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, AV-блокада II и III степени, которая не контролируется с помощью кардиостимулятора, клинически выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок.
Побочные эффекты
при применении могут возникать следующие побочные реакции (в каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения их серьезности).
Частота побочных реакций, которые указаны ниже, определена следующим образом:
Дополнительные побочные реакции, указанные ниже, были зафиксированы с активными веществами биматопрост и тимолол, и возможны при применении Ганфорта.
Биматопрост
Тимолол. Как и при местном применении других офтальмологических препаратов, возможна системная абсорбция активных веществ препарата Ганфорт (биматопрост и тимолол). Учитывая наличие β-адренергического компонента тимолол, возможно возникновение побочных реакций, типичных для системных β-адренергических блокаторов.
Частота возникновения системных побочных реакций после местного применения ниже, чем после системного применения. Для уменьшения системного всасывания см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Дополнительные побочные реакции, которые были зафиксированы при местном применении блокаторов β-адренорецепторов и могут возникнуть при применении Ганфорта, приведены ниже.
Побочные реакции на глазные капли, которые содержат фосфаты. Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы, связанной с применением глазных капель, содержащих фосфаты, у пациентов со значительно поврежденной роговицей.
Особые указания
препарат Ганфорт следует с осторожностью назначать пациентам с острым воспалением глаз (например при увеите), учитывая возможность усиления воспаления; а также больным с риском возникновения отека макулы, включая цистоидный макулярный отек. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика, пациентов с известным риском возникновения отека макулы (после интраокулярных операций, при окклюзии вен сетчатки, воспалительных заболеваниях глаза и диабетической ретинопатии).
Нарушения со стороны органа зрения. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о возможном росте ресниц, потемнении век или периокулярной зоны и усилении пигментации радужной оболочки глаза (коричневого цвета), поскольку такие реакции отмечали при лечении биматопростом и Ганфортом. Повышенная пигментация радужки может приобрести постоянный характер даже после прекращения приема препарата и привести к внешним различиям между глазами, если лечился только один глаз.
Консервант, бензалкония хлорид, входящий в состав препарата Ганфорт, может вызывать раздражение глаз.
Пациентам, которые носят мягкие контактные линзы, следует сообщить о том, что следует их снять до инстилляции препарата, а одеть их снова можно через 15 мин после применения.
Бензалкония хлорид может обесцвечивать мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта препарата с мягкими контактными линзами.
Сообщалось, что бензалкония хлорид может вызывать точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. Поэтому следует контролировать состояние пациентов с синдромом «сухого глаза» или с поврежденной роговицей, если они часто или длительно применяют Ганфорт.
Чтобы избежать травмы глаз и загрязнения глазных капель, следует избегать контакта края дозатора флакона с глазом или близлежащими тканями.
Возможен рост волос в тех зонах, где препарат неоднократно вступает в контакт с поверхностью кожи. Поэтому важно применять препарат Ганфорт в соответствии с инструкцией, чтобы избежать его стекания по щеке или по другим участкам кожи.
По результатам исследований 0,03% офтальмологического р-ра биматопроста у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией было показано, что частое применение более одной дозы биматопроста в сутки может снизить гипотензивный эффект. У пациентов, которые применяют глазные капли биматопроста с другими аналогами простагландина, следует контролировать изменения ВГД.
Применение препарата не исследовали у больных с воспалительными заболеваниями глаз, неоваскулярной, зажигательной, закрытоугольной глаукомой, врожденной глаукомой и узкоугольной глаукомой.
Как и при местном применении других офтальмологических препаратов, возможна системная абсорбция активных веществ препарата Ганфорт (биматопрост и тимолол), хотя усиления системной абсорбции отдельных активных веществ не отмечено. Учитывая наличие β-адренергического компонента тимолола, возможно возникновение побочных реакций, типичных для системных блокаторов β-адренергических рецепторов.
При применении тимолола поступали сообщения о побочных действиях со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, в частности, изредка— о летальных случаях в результате бронхоспазма или из-за сердечной недостаточности.
Сердечные заболевания. Ганфорт следует с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и гипотонией, так как возможно ухудшение состояния таких больных.
Из-за негативного влияния на время проводимости блокаторы β-адренорецепторов следует очень осторожно назначать пациентам с блокадой сердца первой степени.
Сосудистые расстройства. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно).
Нарушения со стороны дыхательной системы. Сообщалось о расстройствах деятельности дыхательной системы, включая смерть из-за бронхоспазма у пациентов с БА, после применения некоторых офтальмологических блокаторов β-адренорецепторов.
Ганфорт следует с осторожностью назначать пациентам с ХОБЛ легкой или средней степени тяжести только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для пациента.
Анафилактические реакции. У пациентов с атопическим заболеваниями или тяжелыми анафилактическими реакциями на широкий спектр аллергенов дозы эпинефрина, которые обычно применяются для прерывания анафилактических реакций, на фоне применения блокаторов β-адренорецепторов могут быть неэффективными.
Сахарный диабет. Препараты, которые являются блокаторами β-адренорецепторов, следует применять с осторожностью у больных, склонных к спонтанным приступам гипогликемии или больных сахарным диабетом (особенно при нестабильной форме диабета), поскольку блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.
Гипертиреоидизм. Блокаторы β-адренергических рецепторов могут также маскировать признаки гипертиреоза.
Заболевания роговицы. Блокаторы β-адренорецепторов для офтальмологического применения могут вызывать сухость глаз, поэтому следует с осторожностью назначать их пациентам с заболеваниями роговицы.
Отслоение сетчатки. Сообщалось об отслоении сетчатки после процедур фильтрации при применении терапии для подавления выработки жидкости.
Другие блокаторы β-адренорецепторов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с системными блокаторами β-адренорецепторов из-за возможности аддитивных эффектов на системную β-блокаду. Следует внимательно наблюдать за реакцией этих пациентов. Не рекомендуется одновременное использование двух местных блокаторов β-адренорецепторов.
Хирургическая анестезия. Офтальмологические блокаторы β-адренорецепторов могут негативно влиять на компенсаторную тахикардию и повышать риск развития артериальной гипотензии при использовании в сочетании с анестетиками. Анестезиолога следует проинформировать о применении пациентом препарата Ганфорт.
Функционирование печени и почек. Применение препарата Ганфорт у больных с нарушением функции печени и почек не исследовали, поэтому при лечении пациентов этих групп необходимо соблюдать осторожность.
Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Достаточных данных относительно применения фиксированной комбинации биматопрост/тимолол у беременных нет. Препарат следует применять в период беременности только в случае крайней необходимости. Для снижения системного всасывания см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Биматопрост. Достаточных клинических данных по применению у беременных нет. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности при применении высоких доз.
Тимолол. Эпидемиологические исследования не выявили мальформативных эффектов, но показали риск задержки внутриутробного развития при пероральном применении блокаторов β-адренорецепторов. Кроме того, у новорожденных отмечали признаки и симптомы β-блокады (например брадикардия, артериальная гипотензия, дыхательная недостаточность и гипогликемия), если блокаторы β-адренорецепторов применялись до родов. Если Ганфорт применяли до родов, новорожденный должен находиться под тщательным наблюдением в течение первых дней жизни. Исследования на животных с применением тимолола показали репродуктивную токсичность при дозах, значительно превышающих те, которые применялись бы в клинической практике.
Кормление грудью
Тимолол. Блокаторы β-адренорецепторов проникают в грудное молоко. Хотя при применении терапевтических доз тимолола в глазных каплях наличие значительного количества вещества в грудном молоке, которое вызвало бы клинические симптомы блокады β-адренорецепторов у новорожденных, маловероятно. Для снижения системного всасывания см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Биматопрост. Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко человека, но исследования на крысах показали наличие биматопроста в молоке кормящих крыс. Препарат не следует применять у женщин, кормящих грудью.
Фертильность. Данных о влиянии препарата на фертильность человека нет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Как и при применении других офтальмологических препаратов, если при закапывании возникает временное затуманивание зрения, следует подождать, пока зрение восстановится, прежде чем управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Взаимодействия
исследований взаимодействий не проводили.
Блокаторы β-адренорецепторов. Пациенты, получающие системные β-адренергические блокаторы (например перорально или в/в) и Ганфорт, должны находиться под наблюдением в связи с возможностью аддитивных эффектов β-блокады на системное давление и ВГД.
Антигипертензивные/сердечные гликозиды. Существует возможность аддитивных эффектов, способных привести к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии при применении глазных капель, содержащих блокаторы β-адренорецепторов, при одновременном применении с блокаторами кальциевых каналов, антиаритмическими (включая амиодарон) гликозидами дигиталиса, парасимпатомиметиками, гуанетидином и другими антигипертензивными веществами.
Мидриатические вещества. Хотя тимолол оказывает незначительное влияние на размер зрачка или вообще не влияет на него, иногда поступают сообщения о случаях мидриаза при применении тимолола с мидриатическими средствами, такими как эпинефрин.
Ингибиторы CYP2D6. Сообщалось о случаях усиления системной β-блокады (например снижение ЧСС, депрессия) во время комбинированного лечения с применением ингибиторов CYP2D6 (например хинидин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs)) и тимолола.
Если применять Ганфорт с другими офтальмологическими препаратами, необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями каждого из лекарственных средств. При этом любую офтальмологическую мазь или гель следует применять в последнюю очередь.
Передозировка
о случаях передозировки препарата Ганфорт у людей не сообщалось. Если случилась передозировка, следует применить симптоматическую и поддерживающую терапию.
При случайном проглатывании препарата Ганфорт не отмечено симптомов токсического воздействия биматопроста в дозах до 100 мг/кг/сут. Эта доза является по меньшей мере в 36 раз выше дозы (флакон объемом 7,5 мл 0,03% р-ра биматопроста), которую случайно может принять внутрь ребенок с массой тела 10 кг.
При передозировке тимолола выявляют следующие симптомы: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, головная боль, головокружение, одышка, остановка сердца. В случае почечной недостаточности тимолол полностью не выводится при гемодиализе.
Условия хранения
не требует специальных условий хранения. Срок хранения после первого вскрытия флакона-капельницы — 28 сут при температуре не выше 25°C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
