Наименование: Гикамтин
Действующее вещество
Топотекан* (Topotecan*)
АТХ
L01XX17 Топотекан
Фармакологическая группа
- Противоопухолевые средства растительного происхождения
Состав и форма выпуска
во флаконах по 5 мл; в пачке картонной 1 флакон или в пластиковых поддонах по 5 флаконов; в пачке картонной 1 поддон.
Описание лекарственной формы
Пористая масса от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Противоопухолевое воздействие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы I— фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан нормализирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который считается промежуточным звеном каталитического механизма.
Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Фармакокинетика
После в/в введения топотекана в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней плазменный Cl составляет 64 л/ч. Объем распределения топотекана— 132 л. T1/2— 2–3 ч.
Сравнение фармакокинетических параметров не выявляет каких-либо изменений в фармакокинетике в течении 5 дней лечения. AUC увеличивается пропорционально увеличению дозировки. Связывание топотекана с белками плазмы— 35%, распределение между клетками крови и плазмой однородное.
Основным путем метаболизма топотекана считается рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом. 20–60% введенной дозировки топотекана выводится с мочой в неизмененном виде или в форме метаболитов.
Метаболизируясь в печени, топотекан не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A, входящие в систему цитохрома P450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.
Плазменный Cl топотекана у пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина 41–60 мл/мин) снижается приблизительно до 67%. Объем распределения также немного уменьшается, и T1/2 удлиняется только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный Cl топотекана уменьшается до 34%. Объем распределения также снижается приблизительно на 25%, что приводит к увеличению T1/2 с 1,9 до 4,9 ч.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный Cl топотекана снижается до 67%, а общий плазменный Cl— приблизительно на 10% по сравнению с контрольной группой, T1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений в объеме распределения не замечено.
При назначении Гикамтина® в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) Cl топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19,1 л/ч/м2 по сравнению с 21,3 л/ч/м2).
Показания препарата Гикамтин®
мелкоклеточный рак легкого;
рак яичника;
рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.
Противопоказания
повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав лекарства;
выраженное угнетение функции костного мозга (число нейтрофилов— <1500/мкл и число тромбоцитов— ≤100000/мкл);
беременность;
период лактации;
детский возраст (отсутствие достаточного опыта).
Применение при беременности и кормлении грудью
В экспериментальных исследованиях показано эмбрио- и фетотоксическое воздействие Гикамтина®. Как и другие цитостатики, Гикамтин® может отрицательно воздействовать на плод при назначении беременным женщинам. Нужно рекомендовать женщинам пользоваться надежными методами контрацепции на фоне терапии Гикамтином® и срочно информировать лечащего врача при наступлении беременности.
Неизвестно, выводится ли препарат с грудным молоком, поэтому при лечении Гикамтином® предлогается прекратить кормление грудью.
Побочные действия
Длительное использование не вызывает повышения токсического действия лекарства. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.
Частота появления нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто— ≥1/10; часто— ≥1/100, <1/10; иногда— ≥1/1000, <1/100; редко— ≥1/10000, <1/1000; очень редко— <1/10000, включая отдельные случаи.
Со стороны системы кроветворения: очень часто— нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто— панцитопения; редко— выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.
Со стороны иммунной системы: часто— реакции гиперчувствительности, включая сыпь.
Со стороны системы пищеварения: очень часто— диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто— гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто— алопеция.
Прочие: очень часто— повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто— слабость, сепсис; очень редко— экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения).
Взаимодействие
Усиление миелосупрессии вероятно при комбинированном использовании топотекана с иными цитотоксическими лекарствами (в частности паклитакселом или этопозидом), что требует соответствующей коррекции дозировки топотекана.
Характер взаимодействия топотекана с лекарствами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно от того, прописывают ли препараты платины в 1-й или 5-й день применения топотекана. Если препараты платины прописывают в 1-й день, то надлежит использовать уменьшенные дозировки каждого лекарства по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.
Ниже приведены дозировки и схемы применения топотекана и препаратов платины:
цисплатин— в 1-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан— в дозе 0,75 мг/м2, с 1-го по 5-й день;
цисплатин— в 5-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан— в дозе 1,25 мг/м2, с 1-го по 5-й день;
карбоплатин— в 1-й день: AUC 5 (формула Калверта), топотекан— в дозе 0,5 мг/м2, с 1-го по 5-й день;
карбоплатин— в 5-й день: AUC 5 (формула Калверта), топотекан— в дозе 1 мг/м2, с 1-го по 5-й день.
Топотекан не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Одновременное использование с гранисетроном, ондансетроном, морфином или ГКС не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.
Способ применения и дозы
Гикамтин® вводится в виде 30-минутной внутривенной инфузии.
Взрослые и пожилые пациенты
Перед назначением первого курса терапии Гикамтином® количество нейтрофилов должно быть ≥1500/мкл, тромбоцитов— ≥100000/мкл, а уровень гемоглобина— ≥9 г/дл.
Мелкоклеточный рак легкого. Рак яичника. По 1,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.
Для достижения эффекта предлогается провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у заболевших раком яичников— 8–11,7 нед, у заболевших мелкоклеточным раком легкого— 6,1 нед. Приблизительно у 18% заболевших раком яичника результат был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии).
Повторные курсы терапии Гикамтином® возможно проводить только при следующих показателях: нейтрофилов— ≥ 1000/мкл, тромбоцитов— ≥100000/мкл и гемоглобина— ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это нужно).
При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 7 дней или более или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, надлежит:
— понизить дозу лекарства до 1,25 мг/м2 в день или при необходимости до 1 мг/м2 в день;
— либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не раньше чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозировки лекарства должны быть уменьшены.
При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии менее 25000/мкл дозировки должны быть уменьшены аналогичным образом.
Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозировки ниже 1 мг/м2, терапию топотеканом надлежит прекратить.
Рак шейки матки. Рекомендуемая дозировка Гикамтина®— 0,75 мг/м2 в 1, 2 и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением гикамтина проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Эта схема повторяется каждые 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания Гикамтин® надлежит отменить.
Повторные курсы терапии Гикамтином® возможно проводить только при следующих показателях: нейтрофилов— ≥1500/мкл, тромбоцитов— ≥100000/мкл и гемоглобина— ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это нужно).
При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°C и выше при количестве нейтрофилов <1000/мкл) для последующих курсов предлогается понизить дозу Гикамтина® на 20%— до 0,6 мг/м2.
При снижении числа тромбоцитов менее 10000/мкл дозировки должны быть уменьшены аналогичным образом.
В роли альтернативы снижению дозировки при фебрильной нейтропении пациентам предлогается введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозировки), начиная с 4-го дня лечения (не раньше чем через 24 ч после окончания терапии Гикамтином®). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозировки лекарства для последующих курсов должны быть уменьшены на 20%— до 0,45 мг/м2.
Дозировки у пациентов с нарушением функции почек
Монотерапия. Для пациентов с Cl креатинина ≥40 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется. Рекомендуемая дозировка для пациентов с Cl креатинина от 20 до 39 мл/мин— 0,75 мг/м2 в день. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением Cl креатинина менее 20 мл/мин отсутствуют.
Комбинированная терапия. Начинать терапию Гикамтином® в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки предлогается только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1,5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1,5 мг/дл, надлежит выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозировки/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии Гикамтином® у заболевших раком шейки матки.
Дозировки у пациентов с нарушением функции печени
Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекция дозировки не требуется.
Дети
Применение Гикамтина® для лечения детей не предлогается, т.к. имеющийся опыт применения лекарства у детей недостаточен.
Инструкция по приготовлению раствора
Содержимое флакона растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор нужно разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25–50 мкг/мл.
Передозировка
Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.
Лечение: антидот при передозировке топотекана неизвестен. Лечение симптоматическое.
Особые указания
Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарствами.
Не предлогается назначать монотерапию топотеканом в роли первой линии терапии.
Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозировки, нужно регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.
При сочетании топотекана с иными цитотоксическими лекарствами нужно корректировать его дозу.
При развитии выраженной нейтропении нужно тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.
При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения).
Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом надлежит применять надежные способы контрацепции.
При работе с препаратом нужно соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими лекарствами. При случайном попадании лекарства на кожу или в глаза нужно промыть их большим количеством воды.
Воздействие на возможность управлять автомобилем и иными механизмами
Некоторые нежелательные эффекты лекарства, такие как повышенная утомляемость и слабость, могут отрицательно влиять на возможность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.
Надлежит учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.
Условия хранения препарата Гикамтин®
В защищенном от света месте, при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Гикамтин®
3года. После разведения — не более 24ч.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
