Наименование: ГИНЕКИТ, Synmedic
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Гинекит — набор, который состоит из 3 лекарственных средств: азитромицин — противомикробное средство для системного применения, макролид; секнидазол — противопротозойный препарат группы нитроимидазолов с антибактериальным действием; флуконазол — противогрибковое средство для системного применения, производное триазола.
Азитромицин — антибиотик широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное воздействие на S. pyogenes, S. pneumoniaeта, H. influenzae, бактериостатическое воздействие в отношении стафилококков и большинства аэробных грамотрицательных бактерий.
Активен в отношении таких микроорганизмов:
аэробных грамположительных бактерий — Staphilococcus aureus, Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes/группа A), Corynebacterium diphteriae;
аэробных грамотрицательных бактерий — Haemophilus (influenzae, parainfluenzae, ducreui), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, Bordetella (pertussis, parapertussis, burgdorferi), Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp., Legionella pneumophila, Pasteurella mutocida;
анаэробных бактерий — Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;
активен также относительно Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum, Toxoplasma gondi, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Listeria spp., Mycobacterium avium, Complex, Ureaplasma urelyticum.
Существует полная перекрестная резистентность между эритромицином, азитромицином, иными макролидами и линкозамидами для Streptococcus pneumoniae, β-гемолитического стрептококка группы A, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллин S. aureus (MRSA).
Азитромицин менее активен по сравнению с эритромицином и кларитромицином относительно энтерококков, чувствительных к эритромицину.
Секнидазол — характеризуется бактерицидным (в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий) и амебицидным (внутри- и внекишечным) эффектом. Секнидазол особенно активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia. Проникая внутрь клетки микроорганизма, секнидазол активируется в результате восстановления 5-нитрогруппы, за счет чего взаимодействует с клеточной ДНК. Происходит нарушение ее спиралевидной структуры и разрушение нитей, ингибирование нуклеотидного синтеза и гибель клетки.
Флуконазол считается производным триазола с фунгистатическим эффектом, который специфически ингибирует синтез эргостерола в клетках грибов, подавляя ферменты системы цитохрома Р450. Это приводит, как полагают, к возникновению дефектов в клеточной мембране. Диапазон его применения охватывает ряд патогенов, включая Candida albicans, Cryptococcus spp. и дерматофиты. Candida krusei, Candida glabrata резистентны к флуконазолу. Флуконазол неэффективен при лечении инфекций, вызванных видами Aspergillus.
Фармакокинетика
Азитромицин. Быстро абсорбируется в пищеварительном тракте. Одновременное использование с пищей уменьшает абсорбцию азитромицина.
Биодоступность составляет около 37%. Cmax в плазме крови достигается в течение 2–3 ч после приема лекарства.
Быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Нормально проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта, в кожу и мягкие ткани. Накапливается внутриклеточно, за счет чего концентрация лекарства в тканях почти в 50 раз превышает концентрацию в плазме крови. Азитромицин в большом количестве накапливается в фагоцитах и фибробластах. Фагоциты транспортируют препарат к месту воспаления. Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозировки.
Связывание с белками плазмы крови изменяется в зависимости от концентрации — около 50% при 0,02–0,05 мкг/мл и около 7% при 1 мкг/мл. Средний объем распределения при достижении стабильной концентрации составляет 31,1 л/кг.
Около 35% азитромицина метаболизируется в печени путем деметилирования.
Более 59% выводится с желчью и около 4,5% — с мочой в неизмененном виде.
T½ из плазмы крови составляет 11–14 ч при измерении в интервале 8–24 ч после приема однократной дозировки; но после применения нескольких доз T½ приблизительно равен T½ из тканей. T½ из тканей — 2–4 дня.
Секнидазол. После приема внутрь секнидазол быстро и полностью абсорбируется в пищеварительном тракте. Биодоступность составляет около 80%. Секнидазол проникает через ГЭБ, проникает в грудное молоко. T½ секнидазола составляет около 25 ч, что позволяет упростить схему приема лекарства, сделав ее более удобной для пациентов.
Флуконазол. После перорального применения флуконазол нормально всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 90%. Прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается через 4–5 дней при приеме 1 раз в сутки.
T½ составляет около 30 ч. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Объем распределения приближается к общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови считается относительно низким (11–12%).
Флуконазол нормально проникает во все жидкости организма. Уровни лекарства в слюне и мокроте такие же, как и его концентрация в плазме крови. Высокая концентрация флуконазола в коже выше плазменных показателей, достигается в роговом слое, слое эпидермис-дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи.
Флуконазол выделяется главным образом почками. Около 80% введенной дозировки выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не установлены. T½ из плазмы крови составляет около 30 ч.
Удлиненный T½ из плазмы крови считается основой малодозовой терапии вагинальных кандидозов.
Фармакокинетические параметры флуконазола у лиц приклонного возраста. У лиц в возрасте старше 65 лет фармакокинетические параметры несколько выше, чем зарегистрированные у молодых. Отличие накопления флуконазола у пациентов приклонного возраста связано со сниженными показателями функции почек у заболевших этой возрастной категории.
Состав и форма выпуска
табл. п/о комби-уп., №4, №20
набор из четырех таблеток:
А — 1 таблетка азитромицина, 1г (красного цвета, овальной формы, покрытая оболочкой);
С — 2 таблетки секнидазол, по 1г (белого цвета, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой);
Ф — 1 таблетка флуконазола 150 мг (белого цвета, круглой формы, без оболочки)
№ UA/8792/01/01 от 21.06.2013 до 21.06.2018
Показания
лечение заболеваний, вызванных чувствительной к препарату смешанной микрофлорой, которые передаются половым путем (острый неспецифический уретрит, цервицит, кольпит, вагинит).
Применение
таблетки из набора принимаются следующим образом:
- утром — первая таблетка С секнидазол (1 г) во время еды;
- полдень — вторая таблетка С секнидазол (1 г) во время еды;
- днем — таблетка Ф флуконазол (150 мг) независимо от приема пищи;
- вечером — таблетка А азитромицин (1,0) через 2 ч после еды.
Вероятно использование нескольких наборов лекарства для лечения заболеваний, передающихся половым путем. Количество приемов лекарства Гинекит и схему лечения врач подбирает индивидуально.
Рекомендуемая схема лечения микст-инфекции, если в составе имеется Chlamidia, — прием лекарства Гинекит на 1-; 2-; 7-; 14-е и 21-е сутки.
Рекомендуемая схема лечения микст-инфекции, в составе которой нет Chlamidia (выделенные Micoplasma/Ureaplasma urealiticum/Trichomonas vaginalis и др.), — прием лекарства Гинекит на 1-; 3-; 5-; 7-е и 14-е сутки.
Противопоказания
повышенная индивидуальная чувствительность к азитромицину, секнидазолу, флуконазолу и другим производным нитроимидазола, азола, эритромицина, макролидным или кетолидным антибиотикам, а также любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарства. Одновременное использование флуконазола с иными лекарственными средствами, которые удлиняют интервал Q–Т и метаболизируются с помощью фермента СYР 2А4 (в частности цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин). Одновременное использование флуконазола и терфенадина у пациентов, которые используют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследований взаимодействия при многократном использовании).
Одновременное использование азитромицина с производными спорыньи из-за теоретической возможности появления эрготизма.
Патологические изменения со стороны формулы крови (выраженная лейкопения), в том числе в анамнезе. Острые нарушения мозгового кровообращения, паркинсонизм, депрессия, тяжелые нарушения функции печени, лямблиоз, органические заболевания ЦНС.
Побочные эффекты
азитромицин
Со стороны системы крови: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, возможна транзиторная слабо выраженная нейтропения.
Психические расстройства: агрессивность, гиперактивность, тревога и нервозность.
Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, сонливость, синкопе, головная боль, судороги (выявлено, что они также вызываются иными макролидными антибиотиками), изменение вкуса и обоняния, парестезии, астения, бессонница, гипестезия, психомоторная активность, миастения гравис.
Со стороны органа слуха: ухудшение слуха, глухоты и/или звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщалось о сердцебиении, аритмии (включая желудочковую тахикардию) (установлено, что они также вызываются иными макролидными антибиотиками). Вероятно удлинение интервала О–Т и трепетание/фибрилляция желудочков, аритмия по типу пируэт, артериальная гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, неприятные ощущения в животе (боль/спазмы), жидкий стул, метеоризм, нарушение пищеварения, анорексия, гастрит, запор, изменение цвета языка, возможны псевдомембранозный колит, панкреатит.
Со стороны печени: гепатит и холестатическая желтуха, включая патологические показатели функциональной пробы печени; возможны случаи некротического гепатита и дисфункции печени, которые могут приводить к летальному исходу; печеночная недостаточность, фульминантный гепатит.
Со стороны кожи: аллергические реакции, включая зуд, сыпь, ангионевротический отек, крапивницу; кожные реакции, полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; фоточувствительность.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, ОПН.
Инфекции и инвазии: оральный и вагинальный кандидоз, вагинальные инфекции, кандидоз.
Общие нарушения: повышенная утомляемость, боль в груди, слабость, астения, отек.
Со стороны репродуктивной системы: вагинит.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Системные нарушения: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактические реакции.
Лабораторные исследования: снижение количества лимфоцитов, увеличение количества эозинофилов и снижение количества бикарбонатов в крови, повышение содержания билирубина, мочевины, креатинина в плазме крови, повышение активности АсАТ, АлАТ, изменения содержания калия в крови. Приведенные изменения имели обратимый характер.
Секнидазол
Со стороны пищеварительного тракта: нарушение пищеварения, тошнота, боль в области желудка, рвота, боль в животе, глоссит, стоматит.
Со стороны органов чувств: металлический привкус во рту.
Со стороны кожи: крапивница, зуд, сыпь на коже.
Со стороны системы крови: лейкопения.
Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, парестезии, полинейропатии, головная боль.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Флуконазол
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия.
Метаболические нарушения: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, судороги, головокружение, парестезии, тремор.
Со стороны органа слуха: вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярные поражения.
Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, ангионевротический отек, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.
Общие расстройства: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Особые указания
перед началом лечения препаратом Гинекит нужно сделать посев и определить чувствительность микрофлоры к препаратам, входящим в его состав.
Больные с инфекционным уретритом и цервицитом перед началом лечения препаратом Гинекит должны пройти соответствующие серологические тесты на сифилис.
Азитромицин. Поскольку азитромицин выводится в основном через печень, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени использовать препарат надлежит с осторожностью.
При наличии у пациентов признаков нарушения функции печени надлежит прекратить использование лекарства.
Как и в случае применения других антибиотиков, нужно проводить контроль относительно возможного проявления признаков суперинфекции, вызванной нечувствительными микроорганизмами, включая грибы.
Вероятность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, надлежит принимать во внимание у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Нужно внимательно анализировать анамнез, поскольку сообщалось, что связанная с Clostridium difficile диарея может развиться через 2 мес после приема антибактериальных препаратов.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (GRF <10 мл/мин) отмечали увеличение системной экспозиции азитромицина на 33%.
Удлинение сердечной реполяризации и интервала Q–T, которые ассоциировались с риском развития сердечной аритмии и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт, выявлены при лечении иными макролидными антибиотиками. Подобный результат азитромицина запрещено полностью исключить у пациентов с повышенным риском удлинения сердечной реполяризации, поэтому надлежит с осторожностью назначать лечение пациентам с врожденной или зарегистрированной пролонгацией интервала Q–T; получающим лечение с применением других активных веществ, которые, как известно, удлиняют интервал Q–T, в частности антиаритмические препараты класса ІА и III, цизаприд и терфенадин; с нарушением электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии; с клинически релевантной брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.
Секнидазол. Секнидазол не надлежит назначать больным с дискразией крови в анамнезе. При лечении препаратом может проявляться обратимая нейтропения. Количество лейкоцитов восстанавливается после прекращения лечения. Во время применения лекарства надлежит избегать употребления алкоголя.
Флуконазол. В нечастых случаях использование флуконазола может сопровождаться токсическими поражениями печени, в том числе с летальным исходом (в основном их отмечают у заболевших с тяжелыми сопутствующими заболеваниями).
Гепатотоксическое воздействие флуконазола, в основном, обратимо, признаки исчезают после прекращения терапии. Нужно наблюдать заболевших, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более тяжелого поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат нужно отменить.
Во время лечения флуконазолом у заболевших очень редко могут выявлять эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании большого количества препаратов. Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую возможно связать с флуконазолом, препарат надлежит отменить.
В нечастых случаях, как и для других азолов, вероятно возникновение анафилактических реакций.
Галофантрин считается субстратом фермента СYР ЗА4 и пролонгирует интервал О–Тc при использовании в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное использование галофантрина и флуконазола не предлогается.
Флуконазол надлежит назначать с осторожностью пациентам с потенциальной склонностью к аритмии. Пациентам с заболеванием печени, сердца и почек нужно проконсультироваться с врачом перед началом лечения флуконазолом.
Цитохром Р450. Флуконазол считается мощным ингибитором фермента СYР 2С9 и умеренным ингибитором фермента СYР ЗА4. Также флуконазол считается ингибитором фермента СYР 2С19. Надлежит наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся при участии СYР 2С9, СYР 2С19 и СYР ЗА4.
Терфенадин. Надлежит тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном использовании терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.
Положительная динамика симптомов зачастую начинается через 24 ч. Но полное их исчезновение может произойти за несколько дней. Если в течение нескольких дней у пациента не отмечено улучшения, надлежит обратиться к врачу.
У пациентов с нарушением функции почек препарат надлежит использовать с осторожностью.
В состав вспомогательных веществ таблеток азитромицина входит краситель понсо 411, который может вызывать гиперчувствительность и тяжелые аллергические реакции.
Пациентам с потенциальной склонностью к аритмии флуконазол надлежит назначать с осторожностью.
Использование в период беременности и кормления грудью. В период беременности противопоказано использование лекарства. Кормление грудью во время лечения препаратом надлежит прекратить.
Дети. Противопоказано использование лекарства у детей в возрасте до 18 лет.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Учитывая, что у чувствительных заболевших при использовании Гинекита могут возникнуть сонливость, нарушение координации движений, на время приема лекарства лучше воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
Взаимодействия
азитромицин. Надлежит с осторожностью назначать азитромицин пациентам одновременно с иными лекарствами, которые могут удлинять интервал О–Т.
Антациды: при изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в общем не выявлено изменений биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина уменьшились на 30%. Азитромицин нужно принимать по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после приема антацида.
Карбамазепин в исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказывал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активные метаболиты.
Циклоспорин: некоторые из родственных макролидных антибиотиков влияют на метаболизм циклоспорина. Поскольку не проведено фармакокинетических и клинических исследований возможного взаимодействия при одновременном приеме азитромицина и циклоспорина, надлежит тщательно оценить терапевтическую ситуацию до назначения одновременного приема этих лекарств. Если комбинированное лечение считается оправданным, нужно проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина и соответственно корректировать дозу.
Антикоагулянты кумаринового ряда. Сообщалось о повышенной тенденции к кровотечениям в связи с одновременным применением азитромицина и варфарина или кумариноподобных пероральных антикоагулянтов. Нужно уделять внимание частоте мониторинга протромбинового времени.
Дигоксин: сообщалось, что у некоторых пациентов определенные макролидные антибиотики влияют на метаболизм дигоксина в кишечнике. Соответственно, в случае одновременного применения азитромицина и дигоксина надлежит помнить о возможности повышения концентраций дигоксина и проводить мониторинг уровня дигоксина.
Метилпреднизолон: в исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.
Терфенадин: в фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Как и в случае с иными макролидными антибиотиками, азитромицин нужно с осторожностью назначать в комбинации с терфенадином.
Теофиллин азитромицин не влияет на фармакокинетику теофиллина при одновременном приеме азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами. Комбинированное использование теофиллина и других макролидных антибиотиков иногда приводило к повышению уровня теофиллина в плазме крови.
Зидовудин: 1000 мг однократные дозировки и 1200 или 600 мг многократные дозировки азитромицина не влияли на плазменную фармакокинетику и выделение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Но прием азитромицина повышал концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах в периферическом кровообращении. Клиническая значимость этих данных необъяснимая, но может быть полезной для пациентов.
Диданозин: при одновременном использовании суточных доз 1200 мг азитромицина с диданозином не выявлено влияния на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.
Рифабутин: одновременное использование азитромицина и рифабутина не влияло на плазменные концентрации этих препаратов. Нейтропения отмечена у пациентов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинная связь с одновременным приемом с азитромицином не установлена.
Нелфинавир: использование нелфинавира вызывает повышение концентрации азитромицина в плазме крови. Хотя коррекция дозировки азитромицина при его одновременном использовании с нелфинавиром не предлогается, оправдан тщательный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина.
Производные спорыньи: учитывая теоретическую способность появления эрготизма, одновременное использование азитромицина с производными спорыньи не предлогается.
Известно, что макролидные антибиотики вступают в реакцию с астемизолом, триазоламом, мидазоламом и альфентанилом. Поскольку данных о взаимодействии между азитромицином и вышеуказанными средствами нет, предлогается осуществлять тщательный мониторинг пациентов, если эти препараты применяются одновременно.
О влиянии азитромицина на уровень циметидина в крови не сообщалось.
В отличие от большинства макролидных антибиотиков, азитромицин не оказывает влияния на цитохром Р450, в настоящее время не поступало данных о взаимодействии между азитромицином и вышеуказанными лекарствами.
Секнидазол
Антикоагулянты: секнидазол при одновременном использовании усиливает воздействие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина и индандиона), повышается риск появления кровотечений.
Дисульфирам: сочетанный прием с секнидазолом может вызвать параноидальные реакции и психозы.
Алкоголь: сочетание с алкоголем вызывает симптомы дисульфирамоподобной реакции (спазмы в животе, тошнота, рвота, головная боль, прилив крови к лицу), возможны делириозные приступы и головокружение.
Препараты лития: при одновременном использовании с секнидазолом повышается концентрация лития в плазме крови.
Недеполяризующие миорелаксанты (векурония бромид): не предлогается сочетать с секнидазолом.
Амоксициллин: при одновременном использовании с секнидазолом повышается активность по Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности).
Флуконазол. Противопоказано сочетанное использование флуконазола с нижеприведенными лекарственными средствами.
Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Контролируемое обследование продемонстрировало, что одновременное использование 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное использование флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин: из-за случаев развития тяжелой сердечной аритмии, вызванной удлинением интервала Q–Tc у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе исследований при использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–T. Другое обследование при использовании флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что использование флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше существенно увеличивет уровень терфенадина в плазме крови при одновременном использовании этих препаратов. Сочетанное использование флуконазола в дозах ≥400 мг с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При использовании флуконазола в дозах <400 мг/сут одновременно с терфенадином надлежит проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол: сочетанное использование флуконазола и астемизола может понизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в нечастых случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное использование флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин: одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в нечастых случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное использование эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Использование комбинации этих лекарственных средств противопоказано.
Не предлогается одновременное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное использование этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Надлежит избегать применения комбинации этих лекарственных средств.
Сочетанное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозировки.
Воздействие других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия показали, что одновременное потребление пищи, циметидин, антациды или длительное облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывают клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном использовании.
Рифампицин: одновременное использование флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращению T½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, надлежит рассмотреть целесообразность повышения дозировки флуконазола.
Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол считается мощным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол считается ингибитором CYP 2C19. Кроме отмечаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном использовании с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому использовать такие комбинации препаратов надлежит с осторожностью; при этом нужно тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее воздействие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T½.
Альфентанил: при одновременном использовании альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев отмечено двукратное увеличение AUC, вероятно из-за ингибирования CYP3А4. Может потребоваться коррекция дозировки альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает воздействие амитриптилина и нортриптилина. Предлогается измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости надлежит корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: как свидетельствуют данные исследований, одновременное использование флуконазола и амфотерицина приводило к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый результат при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе исследований, неизвестно.
Антикоагулянты: как и при использовании других азольных противогрибковых средств, при одновременном использовании флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном использовании флуконазола и варфарина выявлено повышение протромбинового времени в 2 раза, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP 2C9. Надлежит тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозировки варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, в частности мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное использование флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и T½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Использование флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазолама выявлено потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.
Если пациенту, который получал лечение флуконазолом, надлежит одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних надлежит понизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозировки карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия лекарства.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Предлогается тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб: при одновременном использовании флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Сmax и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном использовании целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозировки целекоксиба в 2 раза.
Циклофосфамид: одновременное использование циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты возможно использовать одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому надлежит тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозировки фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное использование флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3А4 (аторвастатин и симвастатин) или CYP 2C9 (флувастатин), увеличивет риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов надлежит тщательно наблюдать пациента относительно появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы надлежит прекратить.
Иммуносупрессоры (в частности циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: флуконазол существенно увеличивет концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечено увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии снижения дозировки циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови из-за угнетения CYP 3A4.
Сиролимус: флуконазол увеличивет концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3 А4 и Р-гликопротеином. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии коррекции дозировки сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов лекарства.
Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном использовании угнетением метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в использовании такролимуса не выявлено значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения надлежит снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при использовании лозартана. Предлогается осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном использовании метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозировки метадона.
НПВП: при одновременном использовании с флуконазолом Сmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при использовании только флурбипрофена. Аналогично при одновременном использовании флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Сmax и AUC фармакологически активного изомера 8-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при использовании только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются СYР 2С9 (в частности напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Предлогается периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозировки НПВП.
Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное использование 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Сmіn— на 128%. При одновременном использовании этих лекарственных средств надлежит проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.
Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности СYР ЗА4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Надлежит тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно используют флуконазол и преднизон, с целью профилактики развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин: флуконазол увеличивет концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном использовании флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При использовании такой комбинации лекарственных средств надлежит учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир: флуконазол увеличивет AUC и Сmax саквинавира где-то на 50 и 55% соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом СYР ЗА4 и ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозировки саквинавира.
Производные сульфонилмочевины: при одновременном использовании флуконазол пролонгирует T½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их использовании у здоровых добровольцев. Предлогается проводить частый контроль глюкозы крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном использовании с флуконазолом.
Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов использование флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах или с повышенным риском развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, надлежит наблюдать относительно признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию надлежит изменить при появлении симптомов токсичности.
Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно из-за ингибирования СYР ЗА4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (в частности винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А: сообщалось, что у пациентов, одновременно принимающих трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчезает после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства возможно использовать одновременно, но надлежит помнить о риске появления побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор СYР 2С9 и СYР ЗА4): одновременное использование вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола приводило к повышению Сmax и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ 20%, 107%) и 79% (90% ДИ 40%, 128%) соответственно . Неизвестно, приводит ли снижение дозировки и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При использовании вориконазола после флуконазола пациента надлежит наблюдать по поводу возможного развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин: флуконазол увеличивет Сmax и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина где-то на 45% при его пероральном использовании. T½ зидовудина был также продлен где-то на 128% после использование комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, надлежит наблюдать в отношении развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Возможно рассмотреть целесообразность снижения дозировки зидовудина.
Азитромицин: в ходе исследований оценивали воздействие азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном использовании в дозах 1200 и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы: при многократном использовании флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не выявлено, тогда как при использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут выявлено увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное использование флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Передозировка
передозировка азитромицина. Симптомы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, иногда — анорексия, запор. Вероятно развитие холестатического гепатита с повышением активности печеночных трансаминаз, желтушностью склер и видимых слизистых оболочек. Со стороны ЦНС возможны недомогание, слабость, головная боль, головокружение, нарушения слуха.
Лечение: промывание желудка, использование активированного угля и соответствующее симптоматическое лечение для поддержания функций жизненно важных органов и систем.
Передозировка секнидазола
Симптомы: вероятно усиление побочных эффектов.
Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.
Передозировка флуконазола
Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.
Лечение: промывание желудка. Флуконазол выводится как правило с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение лекарства. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%. Терапия симптоматическая.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
