Наименование: ГЛИВЕК® , Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Иматиниб считается ингибитором протеинтирозинкиназы, которая сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также только в пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией (ОЛЛ). In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных клеток опухоли у животных.
Иматиниб считается сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), c-Kit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСТ), что проявляется в активации мутации kit.
Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы считается результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были задействованы в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных) заболеваний, ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильный синдром/хроническая эзозинофильная лейкемия) и DFSP (выпирающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.
Эффективность лекарства Гливек базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Pb+-ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.
Фармакокинетика. Воздействие лекарства изучали при введении в диапазоне доз 25–1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме крови анализировали в 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда было достигнуто равновесное состояние в плазме крови.
Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность составляет 98%. Среди пациентов отмечена выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема лекарства. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% Cmax и удлинение tmax на 1,5 ч) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием до еды. Воздействие раньше перенесенного хирургического вмешательства на ЖКТ на всасывание лекарства не изучали.
Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеинами).
Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у людей считается N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro мощность, близкую к таковой исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.
Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляет около 65% циркулирующей радиоактивности (AUC0–48ч). Остаток циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP 3A4 считается основным ферментом Р450 у человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.
Доказано, что in vitro иматиниб считается конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP 2C9, CYP 2D6 и CYP 3A4/5. Значение Ki на человеческих печеночных микросомах составляло 27; 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Наибольшая плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4мкмоль/л, поэтому вероятно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP 2D6 и/или CYP 3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации флуороурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP 2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Такое значение Ki существенно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении флуороурацила или паклитаксела с иматинибом.
Выведение. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14С иматиниба, около 81% дозировки выводится в течение 7 дней с калом (68% дозировки) и мочой (13% дозировки). В неизмененном виде выводится около 25% дозировки (20% с калом и 5% с мочой). Оставшийся препарат выводится в виде метаболитов.
Плазменная фармакокинетика. После перорального введения здоровым добровольцам T½ составлял около 18 ч, что свидетельствует в пользу приема лекарства 1 раз в сутки. Рост среднего значения AUC при повышении дозировки имел линейный и дозопропорциональный характер в диапазоне 25–1000 мг иматиниба после приема внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не отмечено, а кумуляция в 1,5–2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении лекарства 1 раз в сутки.
Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальтимы опухолями. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при использовании такой же дозировки (400 мг/сут). На основании данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями найдены 3 переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило уменьшению клиренса (CL/f); высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Но эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовалась коррекция дозировки. У этой категории пациентов наличие метастазов в печени, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных о заболевших с ХМЛ показали незначительное воздействие возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте >65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Воздействие массы тела на клиренс иматиниба считается таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100кг клиренс увеличивается до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозировки с учетом массы тела в килограммах. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.
Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема педиатрическими пациентами в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м2/сут достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC0–24 в день 8-й и в день 1-й при использовании дозировки 340 мг/м2/сут показало 1,7-разовое накопление после повторного приема 1 раз в сутки.
Нарушение функции органов. Иматиниб и его метаболиты выделяются почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с правильной функцией почек. Рост составляет около 1,5–2раза, что соответствует повышению в 1,5раза уровня α-гликопротеина в плазме крови, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного лекарства для иматиниба считается, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и правильной функцией почек, поскольку почечная экскреция считается второстепенным путем выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной внутривидовой вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с правильной функцией печени.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 100 мг блистер, №60
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол, тальк.
№ UA/9469/01/01 от 27.12.2013 до 27.12.2018
табл. п/плен. оболочкой 400 мг блистер, №30
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол, тальк.
№ UA/9469/01/02 от 27.12.2013 до 27.12.2018
Показания
- лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (Bcr-Abl) ХМЛ, для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
- лечение пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или фазе бластного криза заболевания;
- в составе химиотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
- как монотерапия у взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или с тяжело поддающейся лечению;
- лечение взрослых пациентов с MDS/MPD, связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
- лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.
Результат от применения Гливека при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.
Показан также для:
- лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (GIST);
- адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных GIST после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском могут не получать адъювантную терапию;
- лечение взрослых пациентов с неоперабельной дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которые не могут быть удалены хирургическим путем.
Применение
терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.
Для доз 400мг и выше (см. рекомендации по дозированию ниже) используют таблетки 400мг (не делятся).
Для доз лекарства, отличных от 400 и 800мг (см. рекомендации по дозированию ниже), используют таблетки 100мг, которые могут делиться.
Рекомендуемые дозировки лекарства надлежит принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения со стороны ЖКТ. Препарат в дозах 400 или 600мг прописывают 1раз в сутки, тогда как дозу 800мг надлежит назначать по 400мг 2раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее возможно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество лекарства надлежит поместить в соответствующий объем жидкости (около 50мл для таблетки 100мг и 200мл для таблетки 400мг) и размешать ложкой. Суспензию надлежит выпить сразу после полного растворения таблетки.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов. Рекомендуемая дозировка лекарства Гливек для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов <15% в крови и костном мозгу, базофилов в периферические крови <20%, тромбоцитов >100·109/л.
Рекомендуемая дозировка Гливека для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется по наличию любого из следующих критериев: бластов >15%, но <30% в крови или в костном мозгу, бластов и пролимфоцитов >30% в крови или в костном мозгу (при условии, что бластов <30%), базофилов в периферической крови >20%, тромбоцитов <100·109/л независимо от лечения.
Рекомендуемая дозировка Гливека для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов >30% в крови или в костном мозгу, или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Лечение в ходе клинических исследований Гливека продолжалось до прогрессирования заболевания. Результат прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучали.
Вопрос о повышении дозировки с 400 до 600 или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимается по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после по крайней мере 3 мес лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 мес лечения или потеря раньше достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозировки нужно проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при использовании в высоких дозах.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей. Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая дозировка составляет 340 мг/м2/сут (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат возможно назначать 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема— утром и вечером. Рекомендуемые дозировки в настоящее время установлены с учетом опыта применения лекарства у незначительного количества детей. Нет опыта применения лекарства Гливек у детей в возрасте до 2 лет.
Вопрос о повышении дозировки с 340 до 570 мг/м2 (не превышать общую дозу 800 мг) для детей возможно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после по крайней мере 3 мес лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 мес лечения или потеря раньше достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозировки нужно проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при использовании в высоких дозах.
Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ). Рекомендуемая дозировка лекарства Гливек для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг/сут. Терапию при этом заболевании надлежит проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.
Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность лекарства Гливек при использовании в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Длительность терапии Гливеком может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Гливека дает лучшие результаты.
Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ОЛЛ монотерапия Гливеком в дозе 600 мг/сут считается безопасной, эффективной и может проводиться до начала прогрессирования заболевания.
Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD). Рекомендуемая дозировка Гливек для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг/сут.
Длительность лечения: в настоящее время завершено только одно клиническое обследование; лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составила 47 мес (24 дня — 60 мес).
Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ). Рекомендуемая дозировка лекарства Гливек для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут. Повышение дозировки со 100 до 400 мг возможно рассматривать для пациентов, у которых не выявлено побочных реакций и если ответ на лечение недостаточный. Лечение надлежит продолжать до тех пор, пока больной продолжает получать от него пользу.
Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (HIST) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (HIST) после резекции. Рекомендуемая дозировка Гливек для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Данные о влиянии повышения дозировки с 400 до 600 или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.
Длительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составила 7 мес (от 7 дней до 13 мес). Результат прекращения лечения после достижения ответа не изучали.
Рекомендуемая дозировка Гливека для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальная длительность лечения пока не установлена. Длительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения лекарства при этом показании, составляла 36 мес.
Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans — DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем. Рекомендуемая дозировка лекарства Гливек для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг/сут.
Коррекция дозировки в случае развития побочных эффектов. Негематологические побочные эффекты. В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при использовании лекарства Гливек надлежит прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже возможно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые отмечали при предыдущей дозировке.
При уровне билирубина, в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН) (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз выше ВГН), надлежит прекратить использование лекарства Гливек до тех пор, пока будет продолжаться снижение билирубина до уровня, превышающего ВГН менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз— до уровня, превышающего ВГН менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Гливек возможно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу надлежит снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 до 600 мг/сут, а для детей — с 340 до 260 мг/м2/сут.
Гематологические побочные эффекты. При развитии нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано понизить дозу лекарства или прекратить лечение, как указано в таблице.
2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то имеется в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции)
2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то имеется в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции)
3. В случае повторения АКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 300 мг
2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то имеется в дозе, применявшейся до развития тяжелой побочной реакции)
3. В случае повторения АКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 260 мг/м2
2. В случае, если цитопении не связана с лейкемией, понизить дозу до 400 мг
3. В случае, когда цитопения сохраняется в течении 2 нед, понизить дозу до 300 мг
4. В случае, когда цитопения сохраняется в течении 4 нед и не связана с лейкемией, приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1·109/л и тромбоцитов ≥20·109/л, затем продолжить в дозе 300 мг
2. В случае, если цитопении не связана с лейкемией, понизить дозу до 260 мг/м2
3. Если цитопения сохраняется в течении 2 нед, дополнительно понизить дозу до 200 мг/м2
4. Если цитопения сохраняется в течении 4 нед и по прежнему не связана с лейкемией, приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1·109/л и тромбоцитов ≥20·109/л, затем продолжить лечение в дозе 200 мг/м2
2. Продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 600 мг
3. В случае рецидива AКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом в дозе 400 мг
АКН — абсолютное количество нейтрофилов.
аПоявились как минимум после 1 мес лечения.
Особые популяции
Использование в педиатрии. Опыт лечения детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует. Опыт лечения детей с Pb + ОЛЛ ограничен, а с MDS/MPD, выпирающей дерматофибросаркомой, HIST и ГЭС/ХЭЛ — очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба у детей (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DESP, HIST и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не выявляли. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют предоставить рекомендации относительно дозирования.
Нарушение функции печени. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени надлежит назначать минимально рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу возможно понизить.
Классификация нарушений функции печени
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат надлежит назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Но таким пациентам препарат прописывают с осторожностью. Дозу возможно понизить при непереносимости лекарства или увеличить при недостаточной эффективности.
Пациенты приклонного возраста. Фармакокинетику иматиниба у пациентов приклонного возраста специально не изучали. В клинических исследованиях, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике лекарства, связанных с возрастом, не отмечали. Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Противопоказания
гиперчувствительность к активному веществу или любому другому компоненту лекарства.
Побочные эффекты
пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором тяжело оценить причинную связь побочных эффектов в связи с наличием большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессированием и одновременным приемом множества лекарственных средств.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена лекарства, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, отмечена у 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации при неэффективности терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае HIST исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.
Нежелательные реакции были сходными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ выявлено больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, возможно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5%) из них развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 больной). Место размещения опухоли в ЖКТ может быть источником желудочно-кишечного кровотечения. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще (≥10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался в основном как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Но эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или путем снижения дозировки Гливека.
При использовании иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ отмечали проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Разные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции возможно зачастую лечить путем временной приостановки приема Гливека или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Но порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, вызывали летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не выявлено особых, связанных с безопасностью лекарства случаев.
Побочные реакции, отмечавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным). Нежелательные реакции и их частота, приведенные в таблице, базируются на основных регистрационных исследованиях.
1О пневмонии сообщалось чаще у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.
2 О головной боли чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.
3На основании расчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойную сердечную недостаточность, чаще отмечали у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.
4Ощущение прилива крови чаще выявляли у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).
5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем по отношению к больным с хронической ХМЛ.
6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.
8Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.
9Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще отмечали у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.
О нижеприведенных реакциях сообщалось в основном во время постмаркетинговых наблюдений. Они включают спонтанные сообщения о случаях серьезных нежелательных явлений, выявленных в продолжающихся исследованиях, программах с расширенным доступом и поисковых исследованиях при неутвержденных показаниях. Поскольку эти реакции отмечены в популяции неопределенного количества, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией иматиниба.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось во время постмаркетингового наблюдения
1Сообщалось о летальных случаях у пациентов с заболеваниями в поздних стадиях, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и иными серьезными сопутствующими заболеваниями.
Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, отмечали в ходе доклинических и клинических исследований. Зафиксировано повышение уровней трансаминаз, редко — повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых 2 мес лечения, хотя в некоторых случаях— на 6–12-й месяц лечения, и зачастую исчезали через 1–4 нед после прекращения лечения.
Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования
Общий анализ крови. При ХМЛ цитопения, например нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях с более высокой частотой при использовании высоких доз ≥750 мг (исследования фазы I). Но, надлежит отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН <1,0·109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50·109/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64% и 44–63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН <0,5·109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10·109/л) выявлены у 3,6 и <1% пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Эти явления зачастую возможно устранять путем снижения дозировки или перерыва в приеме Гливека, но в нечастых случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности считается цитопения степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев отмечают в течение нескольких первых месяцев терапии.
В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4 и 0,7% пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из них могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 отмечена у 7,5 и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7% пациентов. Ни у одного из заболевших не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечено в основном в течение первых 6 нед терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ крови. Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) отмечали у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев устраняли путем снижения дозировки или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла около 1 нед). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями (обследование В2222) выявляли 6,8% случаев повышения уровня АлАТ степени 3 или 4 и 4,8% случаев повышения уровня АсАТ степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечали меньше чем у 3% пациентов.
Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них с летальным исходом, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозировки парацетамола.
Особые указания
при назначении лекарства Гливек одновременно с иными лекарствами существует потенциальный риск взаимодействия. Надлежит соблюдать осторожность при использовании Гливека с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), субстратами СУР ЗА4 с узким терапевтическим окном (таким как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и иными производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют СУР ЗА4 (в частности с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция Гливека может существенно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения мощных индукторов СУР ЗА4 и иматиниба надлежит избегать.
Гипотиреоз. Клинические случаи гипотиреоза зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом Гливек. У таких пациентов надлежит тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
Гепатотоксичность. Метаболизм Гливека осуществляется как правило в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, средней или тяжелой степени) надлежит тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Надлежит иметь в виду, что у пациентов с HIST могут отмечать метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.
Отмечали повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии препаратом Гливек с высокими дозами химиотерапевтических препаратов выявляли серьезные нарушения функции печени. Надлежит тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.
Задержка жидкости. О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось где-то у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применяли Гливек. Поэтому предлогается регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела надлежит провести тщательное исследование и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований выявлена повышенная частота таких случаев у пациентов приклонного возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому предлогается соблюдать осторожность по отношению к пациентам с дисфункцией сердца.
Пациенты с заболеваниями сердца. Надлежит тщательно наблюдать пациентов с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, надлежит тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.
У заболевших с ГЭС со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде отмечали единичные случаи кардиогенного шока/или левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при использовании системных стероидов, мер для поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при использовании иматиниба выявляли нечасто. До начала терапии надлежит тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной реаранжировкой РТФР, вероятно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с MDS/MPD, связанных с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом надлежит проконсультировать у кардиолога, провести им эхоКГ и определить уровень тропонина в плазме крови. Если выявлены патологические реакции, предлогается наблюдение кардиолога и профилактическое использование системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.
Гастроинтестинальные геморрагии (ГИСТ). В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (в частности размер опухоли и ее локализация, нарушения свертываемости крови), которые повышали риск появления любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, надлежит использовать стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех заболевших с кровотечением.
Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли предлогается коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии Гливеком.
Лабораторные тесты. Во время терапии Гливеком нужно регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение Гливеком пациентов с ХМЛ связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Но возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение Гливеком при возникновении нейтропении и тромбоцитопении возможно прекратить или понизить дозу (см. Использование).
У пациентов, которые используют Гливек, нужно регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).
У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше, чем у лиц с правильной функцией почек, вероятно, вследствие повышенного уровня в плазме крови альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек надлежит использовать минимальную начальную дозу. Надлежит с осторожностью лечить заболевших с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу надлежит понизить (см. Использование).
Период беременности и кормления грудью. Беременность. Нет соответствующих данных о использовании лекарства Гливек у беременных. Но исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Гливек не надлежит использовать в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку нужно проинформировать о потенциальном риске для плода.
Женщинам репродуктивного возраста надлежит рекомендовать использовать эффективные противозачаточные средства в период лечения.
Кормление грудью. Информация по экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. В исследованиях с участием двух кормящих грудью женщин установили, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение между концентрацией лекарства в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное употребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (около 10% терапевтической дозировки). Но поскольку воздействие экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, которые используют препарат Гливек, не должны кормить грудью.
Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих Гливек для изучения влияния лекарства на фертильность и гаметогенез, не проводили. Если для пациента считается актуальным вопрос влияния лекарства Гливек на фертильность, то ему надлежит проконсультироваться с врачом.
Дети. Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное воздействие длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, предлогается проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.
У взрослых и детей эффективность Гливека оценивается на основе данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Pb + ОЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения Гливека у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводили.
Нет опыта применения лекарства Гливек у детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет. Опыт лечения детей с Ph+ ОЛЛ ограничен, а с MDS/MPD, выпирающей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ — очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба у детей (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при использовании иматиниба. Поэтому надлежит рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами.
Взаимодействия
препараты, повышающие концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP 3A4 системы цитохрома Р450 (в частности индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, гелапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечали значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26 и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP 3A4). Надлежит с осторожностью назначать Гливек одновременно с ингибиторами CYP 3A4.
Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP 3A4 (в частности дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут существенно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.
При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначением лекарства Гливек в дозе 400 мг выявлено снижение Cmax и AUC0–∞ на 54 и 74% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты отмечали у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, получавших Гливек при использовании энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73% по сравнению с пациентами, не принимавшими энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов. Надлежит избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP 3A4 и иматиниба.
Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при использовании лекарства Гливек. Иматиниб увеличивет среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP 3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP 3A4 иматинибом. Поэтому надлежит с осторожностью назначать Гливек и субстраты CYP 3A4 с узким терапевтическим окном (в частности циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).
Гливек может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP 3A4 (в частности триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как статины и др.). Ввиду известного повышенного риска развития кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, которым требуется использование антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro Гливек ингибирует активность изоэнзима CYP 2D6 цитохрома Р450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP 3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее действие на CYP 2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола где-то на 23% (90% ДИ: 1,16–1,30). Коррекции дозировки, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP 2D6, но предлогается осторожность в отношении субстратов CYP 2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, принимающих метопролол, надлежит рассмотреть вопрос клинического мониторинга.
In vitro Гливек ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki-значение — 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не отмечено in vivo после введения 400 мг Гливека и 1000 мг парацетамола. Высокие дозировки Гливека и парацетамола не изучали.
Таким образом, при одновременном использовании высоких доз Гливека и парацетамола необходима осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении Гливека. В таких случаях предлогается соблюдать осторожность. Но механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен.
Существует клинический опыт одновременного применения Гливека с химиотерапией у пациентов с Ph+-ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Вероятно увеличение выраженности побочных явлений иматиниба — гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое действие на печень. Таким образом, использование Гливека в составе комбинации требует мер предосторожности.
Передозировка
информация о случаях приема лекарства в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в литературе) о единичных случаях передозировки лекарства Гливек. В случае передозировки нужно провести исследование пациента и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеприведенных явлениях при разных диапазонах доз.
Передозировка у взрослых. От 1200 до 1600 мг (длительность 1–10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.
От 1800 до 3200 мг (длительность 6 дней в случае приема 3200 мг/сут): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, билирубина, гастроинтестинальная боль.
6400 мг (разовая дозировка): (по данным литературы отмечен случай у 1 пациента) тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.
От 8 до 10 г (разовая дозировка): рвота и гастроинтестинальная боль.
Передозировка у детей. У 3-летнего мальчика, который принял однократно 400 мг, отмечали рвоту, диарею, анорексию; у другого 3-летнего мальчика после однократного приема лекарства в дозе 980 мг — уменьшение количества лейкоцитов, диарею.
В случае передозировки больной требует наблюдения и соответствующего симптоматического лечения.
Условия хранения
в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
