Наименование: ГОРДОКС, Gedeon Richter
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент — ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза. Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, считается фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.
Апротинин используется при операциях в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению надобности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения поповоду кровотечения.
У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в плазме крови на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем была достоверно выше у получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным, частота повышения уровня плазменного креатинина по отношению к исходному уровню ≥2 мг/дл была одинаковой в группе получивших полную дозу апротинина и плацебо.
Фармакокинетика. После в/в введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, Т½ составляет 0,3–0,7 ч. Позже, например через 5 ч после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой Т½ составляет 5–10 ч.
Плацента, возможно, не полностью непроницаема для апротинина, но пенетрация, очевидно, происходит крайне медленно.
Во время операции средние равновесные концентрации лекарства в плазме крови у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли 175–281 КИЕД (калликреинингибирующих единиц)/мл при применении такой схемы:
2 000 000 КИЕД в роли начальной дозировки в/в;
2 000 000 КИЕД в р-р первичного заполнения насоса и 500 000 КИЕД/ч в виде непрерывной в/в инфузии в течение операции.
Средняя равновесная концентрация в плазме крови во время операции после введения половины этой дозировки составляла 110–164 КИЕД/мл.
Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50 000 до 2 000 000 КИЕД имеют линейный характер.
Связывание с белками плазмы крови изучено ex vivo. Около 20% антифибринолитической активности обусловлено несвязанной формой в безбелковом слое, а 80% лекарства находилось в связи с белками плазмы крови.
В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 л, а общий клиренс из организма — около 40 мл/мин.
Апротинин накапливался в почках и в меньшей степени — в хрящевой ткани. Накопление лекарства в почках считается результатом связывания апротинина со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.
В других органах концентрация как правило не отличалась от содержания в плазме крови. Самая низкая концентрация отмечена в головном мозгу; апротинин практически не поступал в СМЖ.
Небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, но скорость пенетрации крайне низкая.
Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось.
Метаболизм, элиминация и экскреция. Молекула апротинина в почках под влиянием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой выводится менее 5% введенной дозировки апротинина. После введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I 25–40% меченного вещества выделяется в течение 48 ч с мочой в виде метаболитов. Эти метаболиты не обладают ферментингибирующей активностью.
Данных о применении лекарства у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности еще нет, но у пациентов с нарушением функции почек не отмечено клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозировки в таких случаях не требуется.
Состав и форма выпуска
р-р д/ин. 100000 КИЕД амп. 10 мл, №25
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.
№ UA/7395/01/01 от 23.11.2012 до 23.11.2017
Показания
апротинин показан для предупреждения с целью снижения послеоперационной кровопотери и надобности в гемотрансфузии у взрослых пациентов с высоким риском больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (то имеется шунтирования коронарных артерий, которое не комбинируется с иными сердечно-сосудистыми вмешательствами).
Применение
перед введением лекарства всем пациентам нужно провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
За исключением случаев, когда характер назначений отличается, для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки лекарства:
Тест-дозировка
Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам надлежит ввести в/в 10 000 КИЕД апротинина (1 мл) как минимум за 10мин до введения начальной дозировки. Если начальная дозировка 1 мл не вызвала аллергической реакции, то возможно ввести терапевтическую дозу.
Антагонисты H1- и H2-рецепторов возможно вводить за 15 мин до проведения теста с апротинином. Нужно иметь в наличии оборудование для проведения стандартного неотложного лечения анафилактических и аллергических реакций.
Дозировка во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и надобности в гемотрансфузии
После введения в наркоз (однако до проведения стернотомии) предлогается ввести нагрузочную дозу 1 000 000–2 000 000 КИЕД путем медленной в/в инъекции или инфузии в течение 20–30 мин. Следующую дозу 1 000 000–2 000 000 КИЕД надлежит вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к р-ру первичного заполнения насоса, каждый препарат надлежит добавлять к р-ру первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до их смешивания друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе надлежит вводить 250 000–500 000 КИЕД/ч путем непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом, общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6 000 000 КИЕД, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном р-ре (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Апротинин для в/в введения надлежит вводить через центральный венозный катетер, который не надлежит применять для введения любого другого лекарственного лекарства.
Препарат возможно вводить только пациентам, которые находятся в положении лежа, введение надлежит проводить медленно (наибольшая скорость — 5–10мл/мин) путем в/в инъекции или краткосрочной инфузии.
Пациентам с нарушением функции почек согласно накопленному до настоящего времени клиническому опыту коррекция дозировки не требуется.
При использовании у пациентов приклонного возраста в соответствии с имеющимся на сегодня клиническим опытом нет необходимости изменять режим дозирования.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. У пациентов, имеющих антитела IgG, специфичные к апротинину, при лечении апротинином отмечен увеличенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.
В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, однако предполагается, что больной получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 мес, введение апротинина противопоказано.
Побочные эффекты
у пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций установлено, что их частота повышается в случае, если повторное введение отмечается в течение 6 мес после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 мес и 0,9% при повторной экспозиции после окончания 6 мес). Кроме того, при ретроспективном анализе выявлено, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно повышается у пациентов, которые в течение 6 мес получали апротинин более 2 раз. Даже в случае, если больной нормально перенес повторное лечение апротинином, последующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или в крайне нечастых случаях— анафилактический шок с летальным исходом.
Симптомы аллергических или анафилактических реакций:
со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;
со стороны пищеварительной системы: тошнота;
со стороны дыхательной системы: БА (бронхоспазм);
со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, сыпь.
Если аллергическая реакция развивается при инъекции или инфузии, введение лекарства нужно срочно прекратить. Надлежит применять стандартные меры экстренной помощи, в том числе — введение эпинефрина, кортикостероидов, инфузионная терапия.
Сердечно-сосудистая система. У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению с плацебо. В некоторых исследованиях выявлена тенденция к повышению частоты инфаркта миокарда при введении апротинина, в то время как в других исследованиях, наоборот, отмечено снижение числа случаев этой патологии.
Поскольку в задачи вышеупомянутых исследований не входило выявление различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.
В исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше узаболевших, получавших апротинин, по сравнению с плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался одобренный метод консервирования трансплантатов. Кроме замечаний, касающихся гепарина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), надлежит указать на абсолютную неприемлемость практики отбора образцов крови для тестирования с основной в/в системы, которая использовалась для введения апротинина. С учетом этих факторов между отдельными лечебными группами не выявлено различий по частоте появления инфаркта миокарда или по показателю летальности.
Нежелательные реакции, определяемые как «часто», отмечены с частотой <2%.
Нежелательные эффекты, выявленные в ходе постмаркетингового применения (n=556 сообщений, по состоянию на декабрь 2004 г.), отмечены курсивом.
В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.
Тромбофлебит в месте инфузии
Окклюзия/тромбоз коронарных артерий
Коагулопатия
Анафилактические/анафилактоидные реакции
Острая почечная недостаточность
Некроз почечных канальцев
Олигурия
Следующие дополнительные побочные реакции выявлены в пострегистрационный период при использовании апротинина: гиперемия кожи, ощущение жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, рвота.
Особые указания
лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, особенно у пациентов с поражением почек. У заболевших, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, при использовании апротинина отмечено повышение уровня креатинина в плазме крови на 0,5 мг/дл по сравнению с нормальным значением (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или сриском поражения почек (при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.
Апротинин нужно с осторожностью использовать у пациентов с атопическим дерматитом, так как могут возникать псевдоаллергические реакции.
Данный препарат содержит бензиловый спирт. Согласно Европейскому руководству, суточная дозировка бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Таким образом, в течение лечебного цикла наибольшая дозировка апротинина не может превышать 6 000 000 КИЕД*.
При использовании апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, раньше уже применявших апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащий апротинин), так как у них может развиться аллергическая реакция (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Хотя вбольшинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозировки в течение 12 мес; имеется отдельные сообщения о случаях, когда анафилактические реакции возникали при повторной экспозиции через 12 мес. При проведении терапии апротинином нужно иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.
Всем пациентам, получающим лечение апротинином, нужно сначала ввести тестовую дозу для оценки наличия склонности к аллергическим реакциям (см.ПРИМЕНЕНИЕ). Тестовую дозу надлежит вводить пациенту в операционной.
Антагонисты H1- и H2-рецепторов возможно вводить за 15 мин до проведения теста с апротинином.
Тестовая дозировка апротинина для всех пациентов должна составлять 1 мл (10 000 КИЕД), после чего нужно наблюдать за состоянием пациента в течение как минимум 10 мин, прежде чем ввести нагрузочную дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Но даже несмотря на отсутствие осложнений в период после введения начальной дозировки 1 мл, терапевтическая дозировка апротинина может вызвать анафилактические реакции. В случае если развиваются анафилактические реакции, инфузию апротинина надлежит прекратить и принять необходимые экстренные меры.
В связи с способностью развития аллергических реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) перед началом применения лекарства нужно тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, которому уже проводилось лечение апротинином (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Если известно, что больной уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, предлогается соблюдать следующие меры предосторожности. Как указано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ, всем пациентам как минимум за 10 мин до введения начальной дозировки надлежит вводить тестовую дозу апротинина в объеме 1мл (10 000 КИЕД). Кроме того, за 15 мин до введения тестовой дозировки возможно ввести антагонисты H1- (в частности клемастин) и H2-рецепторов (в частности циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции надлежит использовать стандартные меры экстренной помощи.
Не надлежит, но, забывать о том, что терапевтическая дозировка может вызвать аллергическую реакцию, даже если больной нормально перенес введение первичной тестовой дозировки 1мл без каких-либо нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина надлежит срочно прекратить и приступить кпроведению стандартных мер экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.
У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и летальности по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, характеризовавшейся аналогичным медицинским анамнезом, в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин возможно назначать только с крайней осторожностью. Нужно проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.
Дополнительные замечания относительно применения лекарства в условиях искусственного кровообращения
Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном использовании апротинина предлогается применение любого из следующих методов:
1. Активированное время свертывания (АВС): АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от наличия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, использующаяся в условиях искусственного кровообращения. Показано, что воздействие апротинина выражено в меньшей степени по каолиновому АВС по сравнению с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, предлогается проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодиллюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина нужно обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.
2. Введение постоянных доз гепарина: стандартная нагрузочная дозировка гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, прилагаемого к р-ру первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная дозировка гепарина определяется с учетом массы тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.
3. Титрование гепарин/протамин: на результаты этого метода не влияет наличие апротинина, поэтому он считается приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее надлежит оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозировки гепарина).
Дополнительное количество гепарина возможно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже дозировки, определенной при тестировании зависимости ответа от дозировки гепарина, проводившемся до введения апротинина.
После окончания искусственного кровообращения, если больной получал инъекции апротинина, гепарин надлежит нейтрализовать введением протамина. Количество протамина надлежит рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамином.
Важно: применение апротинина не значит, что потребность в гепарине снижается; апротинин запрещено использовать как гепаринсохраняющее средство.
Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватных и нормально контролируемых исследований у беременных не проводилось. Результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в I триместр беременности, и его не надлежит использовать во II и III триместр беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. Вслучае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца и др.) и при их лечении, оценивая риск и пользу, надлежит учитывать потенциальную опасность нанесения вреда плоду (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Неизвестно, экскретируется ли апротинин в грудное молоко. Информация о использовании лекарства Гордокс в период кормления грудью отсутствует. Но, поскольку апротинин не считается биодоступным при пероральном приеме, любое количество лекарства, попавшее в грудное молоко, не влияет на организм ребенка.
Дети. Эффективность и безопасность применения лекарства у детей не установлены.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Препарат используют только вусловиях стационара.
Взаимодействия
апротинин ингибирует воздействие тромболитических средств, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП — рекомбинантный тканевый активатор плазминогена), причем результат ингибирования зависит от дозировки лекарства. При необходимости возможно разводить в 0,9% р-ре натрия хлорида или минимум в500 мл 5% р-ра глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, надлежит использовать в пределах 4 ч.
Гордокс не надлежит использовать вместе с р-рами, содержащими декстран (повышается риск появления аллергических реакций).
Несовместимость. Апротинин надлежит считать практически несовместимым с иными лекарственными средствами. Препарат запрещено вводить в смешанных инфузиях. Из-за химической несовместимости запрещено использовать одновременно с кортикостероидами, р-рами для парентерального питания, содержащими аминокислоты и жиры.
Передозировка
симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота нет. Предлогается проведение симптоматического лечения.
Условия хранения
в оригинальной упаковке для защиты от влияния света при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
