Наиболее частый тип рака у женщин – рак молочной железы (РМЖ) – десятки лет находится под пристальным вниманием врачей и ученых.
РМЖ – одно из нескольких онкологических заболеваний, для которых сегодня разрабатывается принципиально новый метод лечения, — иммунотерапия.
Необходимость в более эффективном лечении рака молочной железы обусловлена высокой распространенностью заболевания, плохой переносимостью недостаточными результатами традиционной терапии, особенно на поздних стадиях.
Нынешняя доля РМЖ в структуре онкозаболеваний составляет 12%. В 2012 году в мире диагностировано 1 700 000 новых случаев рака молочной железы, а 500 000 женщин за этот же период умерло.
Если верить западной статистике, 1 из 8 женщин рано или поздно столкнется с этим заболеванием.
Существующие методы лечения рака молочной железы обычно предполагают хирургическое удаление опухолевой ткани. В зависимости от стадии и молекулярных характеристик опухоли, комплексная терапия может включать химиопрепараты, антигормональные средства, облучение.
Рак молочной железы традиционно считался «иммунологически тихим», хотя несколько последних доклинических и клинических исследований выявили преимущества иммунотерапии РМЖ перед стандартной химиотерапией. Иммунотерапевтические препараты заставляют иммунную систему больных целенаправленно искать и убивать только раковые клетки, поэтому данный метод безопасней «химии».
Функции иммунотерапии при раке груди:
• Останавливать или замедлять размножение раковых клеток
• Делать опухоль уязвимой перед другими химиопрепаратами
• Предотвращать образование метастазов
Иммунотерапия РМЖ активно использует синтетические и природные вещества.
Чтобы инициировать реакцию на злокачественные клетки-захватчики, иммунная система пациентов должна распознавать специфические белки, присущие только этим клеткам (система «свой-чужой»).
Каждая здоровая клетка нашего организма содержит поверхностные белки, не позволяющие лейкоцитам атаковать их. При аутоиммунных заболеваниях эта система распознавания дает сбой, и иммунитет набрасывается на собственные нормальные клетки. Если поражается щитовидная железа, возникает аутоиммунный тиреоидит, если воспаление развивается в суставах – артрит, если в печени – гепатит и т.д.
Аномальные, или чужеродные клетки содержат на своей поверхности и внутри клетки незнакомые белки, которые иммунная система не узнает – это антигены. Они запускают каскад сложных реакций, приводящих к нейтрализации чужака, будь то вирусы, бактерии или инфицированные клетки.
Почему иммунная система самостоятельно не атакует клетки рака молочной железы, без помощи иммунотерапевтических препаратов?
Этому есть две основные причины:
Причина №1: рак груди происходит из нормальных клеток
Раковая опухоль представляет собой набор клеток, которые когда-то были нормальными и здоровыми. Предраковые и даже ранние опухолевые клетки РМЖ не сильно отличаются от нормальных клеток. Они не кричат «я чужой!» и не обращают на себя внимания иммунной системы, будучи антигенно родственными.
Но все же раковые клетки несут определенные генетические мутации и продуцируют аномальные белки, которые иммунная система рассматривает как чужеродные. В некоторых случаях наш иммунитет быстро включается в борьбу и сдерживает опухоль, в других случаях он молчит – а рак убивает.
Это одна из причин, почему у разных пациентов болезнь прогрессирует с разной скоростью.
Причина №2: опухолевые клетки способны обманывать иммунную систему
Рак молочной железы не возникает в одночасье; опухоль развивается в течение определенного времени.
По мере того, как здоровые клетки трансформируются в опухолевые, содержащаяся внутри них генетическая информация постоянно изменяется. Некоторые из этих генетических мутаций позволяют опухолевым клеткам избежать обнаружения лимфоцитами, то есть служат своеобразной маскировкой.
Другие изменения позволяют им ускорять темпы роста и размножаться намного быстрее, чем обычные клетки. Этот процесс может превосходить возможности иммунной системы и выходить из-под контроля.
Иммунотерапия при раке груди подразделяется на два основных типа:
1. Активная иммунотерапия
Стимулирует иммунную систему реагировать на рак. Опухолевые клетки подвергаются иммуногистохимическому анализу в лаборатории, чтобы найти специфические антигены для конкретного случая. Затем разрабатывается лечение, которое нацеливает лимфоциты больных на борьбу с этими антигенами. В качестве примеров можно привести противоопухолевые вакцины и адоптивную клеточную терапию.
2. Пассивная иммунотерапия
Основана на введении в организм больных искусственных компонентов иммунной системы, помогающих лечить рак. Пассивная иммунотерапия при РМЖ не стимулирует иммунитет, как это делают вакцины. Типичные примеры такой терапии – цитокины и ингибиторы иммунных контрольных точек.
Давайте остановимся подробнее на каждом классе иммунотерапевтических препаратов:
1. Вакцины против рака молочной железы
Вероятно, вы знакомы с традиционными вакцинами от дифтерии, эпидемического паротита, коклюша, полиомиелита, краснухи, столбняка и других заболеваний, которые были практически истреблены в России. Для вакцинации против инфекций врачи используют убитый или ослабленный штамм болезнетворного организма, который не опасен для человека, но запускает иммунный ответ.
Противоопухолевые вакцины действуют несколько иначе. Они заставляют иммунную систему атаковать раковые клетки, но применяются не для профилактики рака (как многие считают), а для целенаправленного лечения конкретного типа опухоли. Вакцины создают из собственного биоматериала больных.
В некоторых случаях лимфоциты извлекаются из организма пациента и подвергаются обработке антигенами прямо в лаборатории. Как только иммунные клетки будут готовы к поиску рака, их возвращают в кровь.
Чтобы получить серьезные результаты, противоопухолевым вакцинам требуются месяцы. Поэтому при раке молочной железы их обычно назначают после основных лечебных мероприятий, для снижения вероятности рецидива в отдаленном будущем. Это адъювантная терапия, то есть назначаемая после операции.
В настоящее время вакцины при раке груди – экспериментальная область онкологии. Ни в Соединенных Штатах, ни в большинстве других развитых стран они не были одобрены для лечения РМЖ. Но сегодня ведется ряд многообещающих клинических испытаний противоопухолевых вакцин. В частности, ученые комбинируют вакцины с другими препаратами, такими как трастузумаб (Герцептин) и стандартная химиотерапия.
2. Адоптивная клеточная терапия при раке груди
Адоптивная клеточная терапия направлена на активацию клеток иммунной системы – Т-киллеров – распознающих и уничтожающих раковые клетки.
При адоптивной терапии врачи берут кровь пациента, из которой удаляют и концентрируют Т-лимфоциты. Затем их модифицируют, чтоб те лучше распознавали опухолевые антигены. Модифицированные лимфоциты выращивают крупными партиями в лаборатории – процесс занимает от двух недель до нескольких месяцев. Наконец, Т-киллеры возвращают в организм пациентов.
Иногда перед возвращением модифицированных Т-лимфоцитов назначают специальную терапию, чтоб сократить популяцию собственных «бесполезных» иммунных клеток. Измененные должны встать на их место.
Существует два типа адоптивной клеточной терапии:
• Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR). Генетически модифицированные лимфоциты снабжают химерными антигенными рецепторами (chimeric antigen receptors), благодаря которым лимфоциты лучше распознают злокачественные опухоли и атакуют их.
• Т-клеточная терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами и интерлейкином-2 (IL-2). Заключается в извлечении из крови особой популяции опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) с их последующей обработкой белком интерлейкином. Синтетический аналог IL-2 был одобрен под маркой Пролейкин (альдеслейкин).
Во всех случаях возвращенные в организм пациентов лимфоциты гораздо успешнее распознают и атакуют злокачественные клетки. Замедляется рост опухоли, сокращается риск образования метастазов.
3. Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке груди
Мы уже говорили о системе распознавания «свой-чужой», которая позволяет уберечь здоровые клетки от иммунной агрессии и одновременно обеспечивает очистку организма от чужеродных агентов.
На поверхности Т-лимфоцитов выделяются особые белки-предохранители, называемые иммунными контрольными точками. Блокада иммунных контрольных точек, или checkpoint-блокада – перспективное направление иммунотерапии рака груди, развязывающее руки киллерным Т-клеткам. Т-киллеры перемещаются по организму, разыскивая признаки рака или инфекции. Когда они встречаются с другой клеткой, то анализируют определенные белки на поверхности мембраны, идентифицируя ее.
Если поверхностные белки сигнализируют, что клетка здорова, лимфоциты оставляют ее в покое. Если поверхностные белки предполагают, что клетка злокачественная или инфицированная, Т-киллеры атакуют и убивают ее. Как только Т-лимфоциты начинают атаку, иммунная система вырабатывает специализированные белки, защищающие от «шальных пуль» соседние здоровые клетки.
Эти специализированные белки и называются иммунными контрольными точками.
Например, PD-1 (рецептор запрограммированной клеточной смерти 1 типа) содержится на мембранах лимфоцитов. PD-L1 — еще один белок контрольной точки, вырабатываемый многими здоровыми клетками организма. Когда PD-1 связывается с PD-L1, он не позволяет Т-киллеру уничтожить клетку.
Этой хитрой лазейкой пользуются некоторые раковые опухоли, клетки которых несут на своей поверхности лиганд PD-L1. Они сигнализируют, что якобы здоровы, и успешно уклоняются от Т-лимфоцитов.
Ингибиторы иммунных контрольных точек PD-1 и PD-L1 могут применяться для лечения рака молочной железы.
Среди приоритетных препаратов данной группы:
• Пембролизумаб (Кейтруда). Применяют для лечения рака кожи поздних стадий, некоторых видов немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака головы и шеи поздней стадии, ходжкинской лимфомы, опухолей мочеполовой системы поздней стадии, рака молочной железы и других злокачественных опухолях с микросателлитной нестабильностью ДНК.
• Ниволумаб (Опдиво). Назначают для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого, лимфомы Ходжкина, рака почки поздних стадий, уротелиальной карциномы, плоскоклеточного рака головы и шеи поздней стадии, метастатического рака кожи, рака груди и др.
• Атезолизумаб (Тецентрик). Используется для лечения рака мочеполовой системы, опухолей молочной железы на поздних стадиях, метастатического немелкоклеточного рака легкого.
• Дурвалумаб (Имфинзи). Применяют для лечения рака груди и опухолей мочеполовой системы.
• Авелумаб (Bavencio). Назначается для лечения редкого метастатического рака кожи – карциномы клеток Меркеля, а также уротелиальной карциномы и РМЖ на поздних стадиях.
Клинические испытания ингибиторов PD-1 / PD-L1 и их комбинаций все еще продолжаются.
CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 типа) – другой белок иммунных контрольных точек, содержащийся на поверхности некоторых Т-клеток. CTLA-4 связывается с белком B7 в злокачественной клетке, не позволяя лимфоцитам уничтожить рак.
Ингибитор CTLA-4 ипилимумаб (Ервой) воздействует на эту контрольную точку, блокируя соединение CTLA-4 с B7 и останавливая иммунную реакцию. Препарат Ервой был одобрен FDA и применяется во многих странах мира для лечения рака кожи на поздних стадиях. Активно изучается при РМЖ.
Одна из самых серьезных проблем с ингибиторами иммунных контрольных точек – это риск поражения собственных здоровых тканей. Поскольку эти препараты вмешиваются в природный защитный механизм, лимфоциты могут свободно атаковать не только раковые, но и другие клетки.
Этим объясняются редкие, но весьма тяжелые побочные эффекты со стороны легких, печени, кишечника, поджелудочной железы, почек, желез внутренней секреции.
В настоящее время FDA не одобрила ингибиторы иммунных контрольных точек для иммунотерапии рака молочной железы, но результаты последних клинических испытаний выглядят многообещающе.
4. Цитокины при раке молочной железы
Цитокины считаются неспецифическими препаратами для иммунотерапии, потому что они не связаны с конкретными клеточными мишенями рака. Вместо этого они способствуют общему повышению функций лейкоцитов. Этот общий толчок способствует лучшему ответу на терапию. Во многих случаях цитокины назначают после или одновременно с другими лечебными воздействиями, включая стандартную химиотерапию или лучевую терапию.
Цитокины представляют собой белки, продуцируемые клетками иммунной системы. Они участвуют в контроле роста и активности других клеток иммунной системы, а также клеток крови.
В настоящее время цитокины при раке молочной железы являются больше экспериментальной опцией, чем стандартом лечения. Ведущие фармацевтические производители проводят десятки клинических испытаний с применением цитокинов и их комбинаций для лечения РМЖ.
Существует два основных типа цитокинов, пригодных для лечения рака:
Первая группа: интерлейкины
Группа цитокинов, которые помогают лейкоцитам общаться друг с другом, обеспечивая эффективный иммунный ответ. Один из самых известных цитокинов интерлейкин-2 способствует ускоренному росту и делению лимфоцитов, а значит, быстрее растет популяция противоопухолевых клеток.
Синтетический аналог интерлейкина-2 альдеслейкин (Пролейкин) назначают при раке почки и метастатическом раке кожи. Проходит испытания для иммунотерапии рака груди.
Побочные эффекты IL-2 включают: озноб, повышение температуры тела, потерю веса, тошноту, рвоту и диарею, падение артериального давления, слабость и утомляемость.
Перспективными выглядят и другие интерлейкины — IL-7, IL-12 и IL-21.
Вторая группа: интерфероны
Интерфероны – белки, которые помогают организму бороться с вирусными инфекциями и злокачественными заболеваниями. Некоторые исследования доказали, что интерфероны замедляют рост раковых опухолей.
Выделяют три типа интерферонов, которые сокращенно обозначают альфа, бета и гамма. Для лечения рака одобрен только альфа-интерферон, стимулирующий лейкоциты и замедляющий развитие необходимой для питания опухоли сосудистой сетки – опухолевый ангиогенез.
Синтетический аналог альфа-интерферона под разными торговыми наименованиями (Интрон А) назначают для лечения волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы и рака кожи, а также гепатита С и В.
Побочные эффекты интерферонов напоминают симптомы простуды: озноб, лихорадка, головная боль, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота. Может наблюдаться цитопения, кожная сыпь, истончение волос. Иногда тяжелые побочные реакции делают невозможным продолжение лечения.
Поскольку иммунотерапевтические препараты действуют на опухоль опосредованно, через иммунную систему, процесс лечения может занять много времени. На данный момент окончательно не ясно, сколько должна продолжаться иммунотерапия для победы над болезнью – это зависит от многих факторов.
Многие эксперты верят в эффективность комбинаций иммунотерапевтических препаратов. Например, противоопухолевых вакцин и ингибиторов иммунных контрольных точек.
Большое внимание удаляется таргетным препаратам, которые успешно дополняют иммунотерапию рака груди.
