Наименование: ИНСПРА® , Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Действующее вещество лекарства Инспра — эплеренон — считается относительно селективным по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека в сравнении со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов. Инспра предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который принимает участие в регулировании АД и развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон приводит к длительному повышению уровня ренина и альдостерона в плазме крови, которое связано с регулированием секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Но повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на АД.
В ходе исследований по определению диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации NYHA) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровня альдостерона. Сходным образом во время кардионефрологического исследования EPHESUS лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровня альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокирование минералокортикоидных рецепторов в этой популяции пациентов.
Эплеренон изучали в ходе исследования эффективности и смертности при использовании эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью (EPHESUS). Это было двойное слепое плацебо-контролируемое обследование длительностью 3 года, в котором принимали участие 6632 пациента с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оцениваемое по фракции выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составила 7 дней) пациенты дополнительно к стандартному лечению получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу постепенно (в течение 4 нед) повышали до достижения целевой дозировки 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в плазме крови был ниже 5 ммоль/л. В течение исследования пациенты получали стандартное лечение, которое включало ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-блокаторы (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60%).
Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая смертность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14,4% пациентов из группы эплеренона и 16,7% пациентов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26,7% пациентов из группы эплеренона и 30% пациентов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск летального исхода по любым причинам на 15% (относительный риск (ОР) — 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо в основном за счет снижения смертности в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании эплеренона был снижен на 13% (ОР — 0,87; 95% ДИ — 0,79–0,95; p=0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3% для такой конечной точки, как общая смертность, и 3,3% — для такой конечной точки, как летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона в первую очередь была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения пациентов в возрасте от 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA отмечали у статистически достоверно большей доли пациентов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составила 3,4% в группе эплеренона и 2% — в группе плацебо (p<0,001). Частота развития гипокалиемии составила 0,5% в группе эплеренона и 1,5% — в группе плацебо (p<0,001).
При обследовании 147 здоровых участников с целью выявления изменений на ЭКГ в течение фармакокинетических исследований не отмечено устойчивого влияния эплеренона на ЧСС, длительность комплекса QRS или интервалов P–R и Q–T.
В ходе исследования EMPHASIS-HF изучали эффективность действия эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты лечения пациентов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (функциональный класс II по классификации NYHA).
В исследовании принимали участие пациенты в возрасте не менее 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤30% или ≤35% при QRS — более 130 с, и которые за 6 мес, предшествовавших исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, или у которых уровень натрийуретического пептида типа B (НПБ) в плазме крови составлял не менее 250 пг/мл, или уровень N-терминального про-НПБ в плазме крови составлял не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин).
Начальная дозировка эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 нед дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в плазме крови не достигал 5 ммоль/л. Или же если расчетная скорость клубочковой фильтрации равна 30–49 мл/мин/1,73 м2, начальная дозировка эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.
В целом рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 пациентов, которым был назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными лекарствами (85%), ингибиторами АПФ (78%), блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа (19%), β-блокаторами (87%), антитромботическими лекарствами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял ~26%, а средняя длительность комплекса QRS была равна ~122 мс. Большинство пациентов (83,4%) в предыдущие 6 мес до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем где-то половина из этих пациентов — вследствие сердечной недостаточности. Где-то 20% пациентов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или находились на сердечной ресинхронизирующей терапии.
Первичная конечная точка (летальный исход от сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) отмечалась у 249 пациентов (18,3%) в группе эплеренона и у 356 пациентов (25,9%) в группе плацебо (ОР — 0,63; 95% ДИ — 0,54–0,74; p<0,001). Воздействие эплеренона на результаты по первичной конечной точке отмечались стабильно во всех изначально определенных подгруппах.
Вторичная конечная точка (общая смертность) отмечалась у 171 пациента (12,5%) в группе эплеренона и у 213 пациентов (15,5%) в группе плацебо (ОР — 0,76; 95% ДИ — 0,62–0,93; p=0,008). Летальный исход в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксирован у 147 пациентов (10,8%) в группе эплеренона и у 185 пациентов (13,5%) в группе плацебо (ОР — 0,76; 95% ДИ — 0,61–0,93; p=0,01).
В течение исследования гиперкалиемия (уровень калия в плазме крови >5,5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11,8%) в группе эплеренона и у 96 пациентов (7,2%) в группе плацебо (p<0,001). Гипокалиемия (уровень калия в плазме крови <4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9% в группе эплеренона и 48,4% в группе плацебо, p<0,0001).
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона неизвестна. Cmax в плазме крови и AUC изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее пропорционально при использовании в дозах свыше 100 мг. Равновесная концентрация достигается в течении 2 сут от начала лечения. Абсорбция не зависит от одновременного приема пищи.
Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, в основном за счет связывания с α1-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 50±7 л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.
Метаболизм и экскреция. Эплеренон биотрансформируется в основном при участии CYP 3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.
Менее 5% дозировки эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. При однократном приеме радиоактивно меченого лекарства приблизительно 32% дозировки выделяется с калом, около 67% — с мочой. T½ эплеренона — 3–5 ч. Кажущийся клиренс из плазмы крови составляет около 10 л/ч.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
Возраст, пол и раса. Исследования фармакокинетики эплеренона при использовании в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили у лиц приклонного возраста (65 лет и старше), у мужчин и женщин, а также у афроамериканцев. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин значительно не отличается. При равновесной концентрации у лиц приклонного возраста выявляют повышение Cmax лекарства в плазме крови на 22% и значения AUC на 45% по сравнению с аналогичными показателями у лиц в возрасте 18–45 лет. При равновесной концентрации отмечают снижение Cmax (19%) и AUC (26%) у лиц негроидной расы (см. Использование).
Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона исследовали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с контрольной группой равновесные показатели Cmax и AUC повышались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и снижались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Какой-либо корреляции между клиренсом эплеренона в плазме крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не выводится при проведении гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона при использовании в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми лицами. Равновесные показатели Cmax и AUC эплеренона у указанной группы пациентов повышались на 3,6 и 42% соответственно (см. Использование). Поскольку использование лекарства не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, использование эплеренона у таких пациентов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг исследовали у пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по NYHA). Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 и 30% соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам популяционный фармакокинетический анализ применения эплеренона в подгруппах пациентов в рамках проекта EPHESUS подтвердил, что клиренс лекарства у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых лиц приклонного возраста.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 25 мг блистер, №30
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат, opadry желтый YS-1-12524-A.
№ UA/3752/01/01 от 09.06.2010 до 09.06.2015
табл. п/о 50 мг блистер, №30
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат, opadry желтый YS-1-12524-A.
№ UA/3752/01/02 от 09.06.2010 до 09.06.2015
Показания
дополнение к стандартному лечению с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%) (см. Фармакодинамика).
Применение
препарат Инспра существует в дозах 25 мг и 50 мг. Наибольшая суточная дозировка составляет 50 мг.
Эплеренон возможно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см.Фармакокинетика).
Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная поддерживающая дозировка эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение надлежит начинать с дозировки 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозировки 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозировки за 4 нед, учитывая уровень калия в плазме крови (см. таблицу ниже). Лечение эплереноном зачастую нужно начинать через 3–14 сут после острого инфаркта миокарда.
Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA надлежит начинать с дозировки 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозировки 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозировки за 4 нед, учитывая уровень калия в плазме крови (см. таблицу и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам, у которых уровень калия в плазме крови превышает 5 ммоль/л, не надлежит начинать лечение эплереноном (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Уровень калия в плазме крови надлежит определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозировки. При необходимости надлежит периодически определять уровень калия в плазме крови в течение лечения.
После начала лечения дозу надлежит корректировать с учетом концентрации калия в плазме крови, как указано в таблице ниже.
ТаблицаКоррекция дозировки после начала лечения
От 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки
От 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в 2 сут
От 25 мг 1 раз в 2 сут до отмены лекарства
После временной отмены эплеренона из-за повышения уровня калия до ≥6 ммоль/л возобновление лечения вероятно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.
Пациенты приклонного возраста. Для пациентов приклонного возраста нет необходимости в коррекции начальной дозировки лекарства. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов приклонного возраста повышается. Риск может дополнительно повышаться в случае наличия сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции лекарства, в частности, нарушения функций печени легкой и умеренной степени. Предлогается проводить периодический контроль уровня калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек. Пациентам с легким нарушением функции почек не требуется коррекции начальной дозировки. Предлогается проводить периодический контроль уровня калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и корректировать дозу лекарства в соответствии с таблицей выше.
Пациентам с нарушениями функции почек средней степени (клиренс креатинина — 30–60 мг/мл) надлежит начинать с дозировки 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу в зависимости от концентрации калия (см. таблицу выше). Предлогается проводить периодический контроль уровня калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Опыт применения лекарства у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон надлежит использовать с осторожностью.
Использование доз, превышающих 25 мг, у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин не исследовали.
Эплеренон противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями почек (клиренс креатинина — <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Эплеренон не выводится из организма с помощью диализа.
Нарушение функций печени. Пациенты с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозировки, но вследствие повышения уровня системной экспозиции эплеренона этой категории пациентов, и особенно пациентам приклонного возраста, предлогается проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинированное использование. В случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (в частности амиодарон, дилтиазем и верапамил) возможно начинать лечение эплереноном с дозировки 25 мг 1 раз в сутки. Дозировка лекарства не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Противопоказания
гиперчувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ. Уровень калия в плазме крови >5 ммоль/л на момент начала лечения. Почечная недостаточность тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2). Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Лечение калийсберегающими мочегонными лекарствами, калийсодержащими добавками или мощными ингибиторами CYP 3A4 (в частности итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Одновременное использование эплеренона в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.
Побочные эффекты
в ходе двух исследований (обследование эффективности и смертности при использовании эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью (EPHESUS), и обследование частоты госпитализации и смертности при использовании эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (EMPHASIS-HF)) общая частота появления побочных реакций на эплеренон и плацебо была одинаковой. Наиболее частой побочной реакцией в ходе исследования EMPHASIS-HF была гиперкалиемия — частота появления составляла 8,7% для эплеренона и 4% для плацебо.
Ниже приведены побочные реакции, которые, вероятно, связаны с применением эплеренона, и которые возникали во время лечения чаще, чем при использовании плацебо, или серьезные побочные реакции, возникавшие во время лечения чаще, чем при использовании плацебо, или те, которые были описаны во время постмаркетингового наблюдения.
Побочные реакции классифицированы по системам органов и абсолютной частоте.
Частота определяется как: часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100).
Инфекции и инвазии
Часто — инфекция.
Нечасто — пиелонефрит, фарингит.
Расстройства системы крови и лимфатической системы
Нечасто — эозинофилия.
Расстройства эндокринной системы
Нечасто — гипотиреоз.
Расстройства метаболизма и пищеварения
Часто — гиперкалиемия (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нечасто — гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Психиатрические расстройства
Нечасто — бессонница.
Расстройства нервной системы
Часто — головокружение, обмороки.
Нечасто — головная боль, гипестезия.
Со стороны сердца
Часто — инфаркт миокарда.
Нечасто — левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Со стороны сосудистой системы
Часто — гипотония.
Нечасто — тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.
Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто — кашель.
Расстройства ЖКТ
Часто — диарея, тошнота, запор.
Нечасто — рвота, вздутие живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто — сыпь, зуд.
Нечасто — гипергидроз.
Частота неизвестна — ангионевротический отек.
Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительных тканей
Часто — мышечные спазмы, боль в скелетно-мышечной системе.
Нечасто — боль в спине.
Расстройства в работе почек и мочевыводящих путей
Часто — нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто — холецистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто — гинекомастия.
Общие расстройства и расстройства в месте введения лекарства
Нечасто — астения, недомогание.
Лабораторные исследования
Часто — повышение уровня мочевины.
Нечасто — повышение уровня креатинина, уменьшение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы в крови.
В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов в возрасте ≥75 лет зарегистрировано численно большее количество случаев инсульта. В то же время статистически достоверной разницы в частоте инсультов между группами эплеренона (30) и плацебо (22) не выявлено. В исследовании EMPHASIS-HF количество инсультов у пациентов в возрасте ≥75 лет составило 9 в группе лечения эплереноном и 8 — в группе плацебо.
Особые указания
гиперкалиемия. Во время лечения эплереноном в соответствии с его механизмом действия вероятно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозировки лекарства надлежит контролировать уровень калия в плазме крови. В дальнейшем предлогается проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска появления гиперкалиемии (таких как пациенты приклонного возраста, пациенты с почечной недостаточностью (см. Использование) и сахарным диабетом). После начала лечения эплереноном не предлогается использовать калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Продемонстрировано, что снижение дозировки эплеренона приводит к снижению концентрации калия в плазме крови. В ходе одного исследования было продемонстрировано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в плазме крови.
При использовании эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может повышаться.
Эплеренон не надлежит использовать одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (в том числе с диабетической микроальбуминурией) надлежит регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией, ограничены, в этой малой группе пациентов отмечали повышенную частоту появления гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов надлежит проводить с осторожностью. Эплеренон не выводится с помощью гемодиализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) повышение уровня калия в плазме крови >5,5 ммоль/л не происходило. Таким пациентам требуется контроль уровня электролитов. Использование эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучали, поэтому эплеренон противопоказан к применению у таких пациентов (см. Использование и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Индукторы CYP 3A4: одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP 3A4 не предлогается (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Литий, циклоспорин, такролимус не надлежит назначать при лечении эплереноном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Лактоза: в состав лекарства входит лактоза, поэтому его не надлежит назначать пациентам с редкими наследственными расстройствами (непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).
Использование в период беременности или кормления грудью
Беременность. Адекватных данных о использовании эплеренона у беременных нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или косвенное неблагоприятное воздействие на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Назначать эплеренон беременным надлежит с осторожностью.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко после перорального применения. В то же время данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии детенышей, подвергшихся воздействию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал появления побочных эффектов у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не исследован, надлежит принять клиническое решение о прекращении кормления грудью или отмене лекарства в зависимости от важности приема лекарства для матери.
Дети. Сведений, которые дали бы возможность рекомендовать использование эплеренона для лечения детей, нет. Поэтому использование лекарства у этой возрастной группы пациентов не предлогается.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследований влияния эплеренона на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами не проводили. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушений когнитивных функций, однако при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами надлежит учитывать возможность развития головокружения во время лечения.
Взаимодействия
фармакодинамические взаимодействия
Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие добавки. В связи с повышенным риском гиперкалиемии эплеренон не надлежит назначать пациентам, которые получают калийсберегающие диуретики и калийсодержащие добавки (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Калийсберегающие диуретики могут потенцировать результат антигипертензивных препаратов и других диуретиков.
Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При использовании эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может повышаться. Предлогается осуществлять тщательный контроль за уровнем калия в плазме крови и показателями функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, в частности, у пациентов приклонного возраста. Эплеренон не надлежит использовать одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Литий. Исследования взаимодействия эплеренона с литием не проводили. Вместе с тем у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными лекарствами, были описаны случаи токсического действия лития (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Надлежит избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если нет возможности избежать применения этой комбинации, нужно контролировать уровень лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и увеличить риск развития гиперкалиемии. Надлежит избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. При необходимости назначения циклоспорина и такролимуса при лечении эплереноном предлогается тщательно контролировать уровень калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП. За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов, входящих в группу высокого риска (пожилой возраст и/или обезвоживание). Пациентам, получающим эплеренон и НПВП, до начала лечения нужно обеспечить адекватный водный режим и контролировать их функцию почек.
Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и эплеренона увеличивет риск развития гиперкалиемии. Надлежит контролировать уровень калия в плазме крови и показатели функции почек, особенно у пациентов приклонного возраста и пациентов с нарушением функции почек.
Блокаторы α1-адренорецепторов (в частности празозин, альфузозин). При комбинировании α1-блокаторов и эплеренона существует способность усиления гипотензивного действия и/или появления ортостатической гипотензии. При одновременном использовании α1-блокаторов надлежит контролировать клиническое состояние пациентов по поводу ортостатической гипотензии.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное назначение этих лекарственных препаратов и эплеренона потенциально может усиливать гипотензивное воздействие и повышать риск ортостатической гипотензии.
ГКС, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных препаратов и эплеренона существует способность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro указывают на то, что эплеренон не угнетает изоферментов CYP 1A2, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2D6 или CYP 3A4. Эплеренон не считается субстратом или ингибитором гликопротеина P.
Дигоксин. Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном использовании с эплереноном возрастает на 16% (90% ДИ — 4–30%). Надлежит с осторожностью назначать дигоксин в дозах, приближенных к верхней границе терапевтического диапазона.
Варфарин. Клинически важных фармакокинетических взаимодействий с варфарином не описано. Надлежит с осторожностью назначать варфарин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.
Субстраты CYP 3A4. Результаты фармакокинетических исследований с образцами-субстратами CYP 3A4 (то имеется мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном использовании этих препаратов и эплеренона.
Ингибиторы CYP 3A4. Мощные ингибиторы CYP 3A4: при одновременном использовании эплеренона и препаратов, подавляющих активность фермента CYP 3A4, вероятно развитие выраженных фармакокинетических взаимодействий. Под действием мощного ингибитора CYP 3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличилась на 441% (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Противопоказано одновременное использование эплеренона и мощных ингибиторов CYP 3A4 (кетоконазола, итраконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазадона) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Слабые и умеренные ингибиторы CYP 3A4. Использование одновременно с эритромицином, саквинавиром амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровня AUC на 98–187%. Соответственно, при одновременном назначении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP 3A4 дозировка эплеренона не должна превышать 25 мг (см. Использование).
Индукторы CYP 3A4. Одновременное использование эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP 3A4) приводило к уменьшению AUC эплеренона на 30%. Использование более мощных индукторов CYP 3A4 (таких как рифампицин) может приводить к более выраженному уменьшению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не предлогается использовать одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антациды. Исходя из результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном использовании эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.
Передозировка
сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей, не получено. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Продемонстрировано, что эплеренон хорошо связывается с активированным углем. При развитии артериальной гипотензии надлежит начинать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии надлежит начинать лечение согласно стандартам.
Условия хранения
хранить в недоступном для детей месте. Не требуется специальных условий хранения.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
