Наименование: ИНТРОН-А® , Merck & Co
Фармакологические свойства
Интрон А — стерильный, стабильный препарат высокоочищенного интерферона альфа-2b, при производстве которого используются технологии рекомбинантной ДНК.
Рекомбинантный интерферон альфа-2b — водорастворимый белок с молекулярной массой около 19 300 Да, который получают из клона E. coli, содержащего генно-инженерный плазмидный гибрид с геном интерферона альфа-2b лейкоцитов человека.
Активность Интрона А выражают в международных единицах (МЕ): 1 мг белка рекомбинантного интерферона альфа-2b соответствует 2,6·108 МЕ. МЕ определяют путем сравнения активности рекомбинантного интерферона альфа-2b с активностью стандартного лекарства человеческого лейкоцитарного интерферона, установленного ВОЗ.
Интерфероны относятся к семейству малых молекул-белков с молекулярной массой где-то от 15 000 до 21 000 Да. Они производятся и выделяются клетками в ответ на вирусные инфекции или на различные синтетические и биологические стимуляторы. Установлено 3 основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Эти 3 основных класса сами по себе не являются гомогенными и могут содержать некоторые различные молекулярные соединения интерферона. Определено более 14 генетически непохожих человеческих альфа-интерферонов. Интрон А классифицировали как рекомбинантный интерферон альфа-2b.
Интерфероны реализуют свое воздействие на клетки путем связывания со специфическими рецепторами на их поверхности. Связываясь с мембраной клетки, интерферон инициирует цепь внутриклеточных реакций, в том числе и индукцию определенных ферментов. Считается, что, по крайней мере, частично этот процесс отвечает за различные клеточные реакции на интерферон, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов относительно клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона.
Рекомбинантный интерферон альфа-2b проявил антипролиферативную активность в исследованиях с привлечением систем животных и человеческих клеток, а также ксенотрансплантатов опухолей человека у животных. Также он продемонстрировал значительную иммуномодулирующую активность in vitro.
Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, но считается, что препарат изменяет метаболизм клеток хозяина. Это приводит к угнетению репликации вируса, или, если она все-таки происходит, то вирионы, которые образуются, не способны выйти из клетки.
Хронический гепатит В. Современный клинический опыт относительно пациентов, которые продолжают принимать интерферон альфа-2b в течение 4–6 мес, свидетельствует, что такая терапия может инициировать клиренс плазмы ДНК гепатита В. Наблюдалось улучшение результатов гистологии печени. У взрослых пациентов с потерей антигена вируса гепатита В и ДНК вируса гепатита В отмечено значительное снижение показателей заболеваемости и смертности.
У детей, которых лечили интерфероном альфа-2b, выявлены снижение показателей роста и в некоторых случаях — депрессия.
Хронический гепатит С у взрослых пациентов. У взрослых пациентов, получавших интерферон в комбинации с рибавирином, показатель достигнутого устойчивого ответа составляет 47%. Максимальная эффективность продемонстрирована при комбинации пегилированного интерферона с рибавирином (в ходе исследования с участием пациентов, раньше не лечившихся, показатель достигнутого устойчивого ответа — 61% при приеме рибавирина в дозе >10,6 мг/кг, p <0,01).
Интрон А как монотерапия или в комбинации с рибавирином изучался в ходе 4 рандомизированных исследований III фазы с участием 2552 пациентов с хроническим гепатитом С, раньше не принимавших интерферон. В исследованиях сравнивалась эффективность лекарства Интрон А как монотерапии или в комбинации с рибавирином. Эффективность определялась наличием устойчивого вирусологического ответа в течение 6 мес после прекращения лечения. Пациенты, которые подходили к участию в этих исследованиях, имели хронический гепатит С, подтвержденный положительным анализом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие РНК вируса гепатита С (>100 реплик/мл), биопсию печени, которая подтверждает гистологический диагноз хронического гепатита без других факторов хронического гепатита, и аномальными показателями АлАТ в плазме крови.
Интрон А применялся в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю как монотерапия или в комбинации с рибавирином. Большинство пациентов, принимавших участие в этих клинических исследованиях, проходили курс лечения в течение 1 года. В течение следующих 6 мес после прекращения лечения все пациенты находились под наблюдением для определения устойчивого вирусологического ответа.
Сопутствующий прием лекарства Интрон А с рибавирином повысил эффективность лекарства Интрон А при лечении хронического гепатита С у нелеченых пациентов по крайней мере в 2 раза. Во всех подгруппах наблюдалось устойчивое увеличение показателей ответа на комбинацию лекарства Интрон А + рибавирин по сравнению с монотерапией препаратом Интрон А. Относительная польза комбинированной терапии препаратом Интрон А + рибавирин считается особенно значительной в наиболее сложных для лечения подгруппах пациентов (генотип 1 и высокая вирусная нагрузка) (табл. 1).
При соблюдении режима терапии показатели ответа в этих 3 исследованиях увеличивались. Независимо от генотипа, пациенты, получавшие Интрон А в комбинации с рибавирином и прошедшие >80% курса лечения, через 6 мес после прекращения лечения продолжительностью 1 год продемонстрировали более устойчивый ответ, чем те, которые прошли <80% курса лечения (56% по сравнению с 32% в исследовании C/I98-580).
Таблица 1Показатели устойчивого вирусологического ответа при использовании лекарства Интрон А + рибавирин (1 год лечения) по генотипу и вирусной нагрузке
n=503 C95–132/I95–143, %
n=505 C95–132/I95–143, %
n=505 C/I98–580, %
I — Интрон А (3 млн МЕ 3 раза в неделю).
I/P — Интрон А (3 млн МЕ 3 раза в неделю) + рибавирин (1000/1, 200 мг/сут).
Коинфицированные ВИЧ и вирусом гепатита С пациенты
Проведено 2 исследования с участием пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С. В общем в обоих исследованиях пациенты, которые получали Интрон А + рибавирин, были менее подвержены вирусологическому ответу, чем пациенты, получавшие пегилированный интерферон альфа-2b с рибавирином.
Пациенты с рецидивом. Всего в 2 клинических исследованиях лекарства Интрон А в роли монотерапии или в комбинации с рибавирином принимали участие 345 пациентов с рецидивом после лечения интерфероном альфа. У этих пациентов добавление рибавирина к препарату Интрон А в 10 раз повышало эффективность лечения хронического гепатита С, чем использование лекарства Интрон А как монотерапии (48,6% по сравнению с 4,7%). Это усиление эффективности включало потерю вируса гепатита С в плазме крови (<100 реплик/мл по результатам ПЦР), улучшение состояния печени и нормализацию уровня АлАТ и было устойчивым через 6 мес после прекращения лечения.
Фармакокинетика лекарства Интрон A исследовалась с участием здоровых добровольцев после п/к введения однократных доз 5 млн МЕ/м2 и 10 млн МЕ, после в/м введения в дозе 5 млн МЕ/м2 и в/в введения в течение 30 мин. Средние концентрации интерферона в плазме крови после п/к и в/м инъекций были сопоставимыми. Cmax достигалась через 3–12 ч после меньшей дозировки и через 6–8 ч после высшей дозировки. T½ инъекций интерферона составляли соответственно где-то 2–3 и 6–7 ч. Уровни в плазме крови были ниже уровня определения соответственно через 16 и 24 ч после инъекции. Биодоступность лекарства составила 100% как после п/к, так и после в/м введения.
После в/в введения уровни интерферона в плазме крови достигли своего пика (135–273 МЕ/мл) в конце инфузии, затем снижались при несколько большей скорости, чем после п/к или в/м введения лекарства, становясь ниже предела выявления через 4 ч после инфузии. T½ составляет где-то 2 ч.
Уровни интерферона в моче были ниже предела выявления после каждого из трех путей введения.
Интерфероннейтрализующие антитела определяли у пациентов, получавших Интрон А в процессе проведения контролируемых клинических исследований. Частота выявления этих антител составила 2,9% у заболевших, получавших терапию Интроном А по поводу онкологического заболевания, и 6,2% — у пациентов с хроническим гепатитом. Титры антител были низкими практически во всех случаях, а их выявление не связывалось со снижением эффективности терапии или с иными аутоиммунными нарушениями. У пациентов с гепатитом отсутствие снижения эффективности терапии связано, возможно, с низким титром антител.
Фармакокинетика лекарства Интрон A и рибавирина (нормализованного по дозе) подобна у взрослых и детей или подростков.
Состав и форма выпуска
р-р д/ин. 18 млн МЕ фл. мультидоз. 3 мл, №1
р-р д/ин. 18 млн МЕ шприц-ручка мультидоз. 1,2 мл, в компл. иглы и салфетки, №1
Прочие ингредиенты: натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрия эдетат, натрия хлорид, m-крезол, полисорбат 80, вода для инъекций.
р-р д/ин. 25 млн МЕ фл. мультидоз. 2,5 мл, №1
Прочие ингредиенты: натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрия эдетат, натрия хлорид, m-крезол, полисорбат 80, вода для инъекций.
р-р д/ин. 30 млн МЕ шприц-ручка мультидоз. 1,2 мл, в компл. иглы и салфетки, №1
Прочие ингредиенты: натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрия эдетат, натрия хлорид, m-крезол, полисорбат 80, вода для инъекций.
р-р д/ин. 60 млн МЕ шприц-ручка мультидоз. 1,2 мл, в компл. иглы и салфетки, №1
Прочие ингредиенты: натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрия эдетат, натрия хлорид, m-крезол, полисорбат 80, вода для инъекций.
№ 330/09-300200000 от 08.08.2012 до 08.08.2017
Показания
хронический гепатит В. Лечение взрослых пациентов с хроническим гепатитом В, который связан с наличием репликации вируса гепатита В (наличие ДНК вируса гепатита В (HBV-DNA) и антигена вируса гепатита В (HBeAg), повышенного уровня АлАТ и гистологически доказанного активного воспаления печени и/или фиброза.
Хронический гепатит С. Перед началом лечения с помощью лекарства Интрон А надлежит внимательно рассмотреть результаты клинических исследований, сравнивающих Интрон А с пегилированным интерфероном.
Взрослые пациенты. Интрон А показан для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С при повышенной активности трансаминаз, отсутствии признаков декомпенсации функции печени и наличии HICV-РНК в плазме крови.
Оптимальным путем применения лекарства Интрон А при этих показаниях считается комбинированная терапия с рибавирином.
Дети в возрасте от 3 лет и подростки. Интрон А показан в комбинации с рибавирином для лечения хронического гепатита С у детей от 3 лет и подростков, раньше не лечившихся, при отсутствии признаков декомпенсации функции печени и наличии HCV-РНК в плазме крови.
Если принято решение отложить лечение до достижения совершеннолетия, важно принять во внимание, что комбинированная терапия приводит к угнетению роста, обратимость которого считается сомнительной. Решение продолжить лечение надлежит принимать индивидуально.
Волосатоклеточная лейкемия. Лечение пациентов с волосатоклеточной лейкемией.
Хроническая миелоидная лейкемия. Монотерапия. Лечение взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой или с хронической миелоидной лейкемией с положительной bcr/abl транслокацией.
Комбинированная терапия. Комбинация интерферона альфа-2b и цитарабина (Ara-C), которые используют в течение первых 12 мес лечения, демонстрирует значительное увеличение показателей появления существенных цитогенетических ответов и общей выживаемости на 3 года по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b.
Множественная миелома. Поддерживающая терапия пациентов, которые достигли частичной ремиссии (более чем 50% снижения уровня миеломных белков) после начальной индукционной химиотерапии.
Фолликулярная лимфома. Лечение фолликулярной лимфомы с высокой опухолевой массой как дополнение к соответствующей комбинированной индукционной химиотерапии, как в частности химиотерапии по схеме CHOP. Высокая опухолевая масса определяется наличием хотя бы одного из следующих показателей: большой размер опухоли (>7 см), поражение 3 и более групп лимфатических узлов (каждый >3 см), общие симптомы (уменьшение массы тела >10%, лихорадка >38 °C продолжительностью более 8 дней или приливы повышенного потоотделения ночью), спленомегалия (край селезенки выходит за уровень пупка), сдавливание важных органов или возникновение компрессионного синдрома, вовлечение эпидурального пространства или орбитальной области, серозные выпоты или лейкемия.
Карциноидные опухоли. Лечение карциноидных опухолей при вовлечении лимфоузлов или с метастазами в печени и «карциноидным синдромом».
Злокачественная меланома. Как адъювантная терапия у пациентов со злокачественной меланомой и высоким риском рецидива после хирургического удаления опухоли, в частности пациентов с первичным или рецидивирующим (клиническим или патологическим) поражением лимфатических узлов.
Применение
Интрон А р-р для инъекций в шприц-ручках предназначен для п/к введения, Интрон А р-р для инъекций во флаконах — для п/к, в/м или в/в введения.
По решению врача больной может самостоятельно вводить себе препарат п/к для продолжения подобранного режима терапии.
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения такого заболевания.
Относительно некоторых показаний подходят не все формы и интенсивность дозировки. Нужно выбрать соответствующую форму и интенсивность дозировки.
Если во время курса лечения препаратом Интрон А по любым показаниям развиваются побочные эффекты, надлежит изменить дозу или прекратить лечение на время, пока побочные эффекты не уменьшатся. Если после подбора соответствующей дозировки возникает постоянная или периодическая непереносимость, или болезнь прогрессирует, то лечение препаратом Интрон А надлежит прекратить.
Хронический гепатит В. Рекомендуемая дозировка составляет 5–10 млн МЕ п/к 3 раза в неделю (через день) в течение 4–6 мес.
Рекомендации относительно модификации дозировки Интрона А при развитии нарушений со стороны системы кроветворения (разработаны на основании опыта клинических исследований).
Лечение Интроном А прекращают, если после 3–4 мес лечения в максимально переносимой дозе не замечено положительная динамика по результату определения HBV-ДНК в плазме крови.
Хронический гепатит С
Взрослые. Взрослым пациентам Интрон А вводится п/к в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю (через день) в роли монотерапии или в комбинации с рибавирином.
Дети в возрасте от 3 лет и старше и подростки. Интрон А вводят п/к в дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (через день) в комбинации с рибавирином в капсулах или принимают р-р перорально с пищей каждый день в 2 приема — утром и вечером. См. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для уточнения дозировки.
Пациенты с рецидивом (взрослые). Используется комбинированная терапия с рибавирином в течение 6 мес.
Пациенты, которые не лечились (взрослые). Эффективность лекарства Интрон А повышается при его использовании в комбинации с рибавирином. В роли монотерапии Интрон А прописывают в случаях непереносимости или противопоказаний к применению рибавирина.
Комбинированная терапия с рибавирином. Рекомендуемая длительность лечения составляет по меньшей мере 6 мес.
Лечение надлежит продолжить в течение следующих 6 мес (в целом 1 год) пациентам, которые продемонстрировали отрицательный эффект анализа на РНК вируса гепатита С (HCV-RNA) на 6-м месяце лечения, пациентам с вирусом генотипа 1 (как было определено из анализа образца перед проведением лечения) и с высокой вирусной нагрузкой.
Решение о продолжении терапии до 1 года должно также основываться на других прогностических факторах (в частности возраст пациента >40 лет, мужской пол, наличие фиброза).
Во время клинических исследований у пациентов, у которых не достигнут вирусологический ответ после 6 мес терапии (HCV-РНК ниже уровня определения), устойчивый вирусологический ответ (HCV-РНК ниже уровня определения через 6 мес после окончания курса терапии) не развивался.
Монотерапия интроном А. Оптимальная длительность монотерапии Интроном А до сих пор не установлена, но рекомендованный курс лечения составляет 12–18 мес.
Интрон А предлогается использовать в течении как минимум 3–4 мес, после чего нужно определить HCV-РНК. Лечение надлежит продолжать тем пациентам, у которых получен отрицательный эффект определения HCV-РНК.
Пациенты, которые не лечились (дети и подростки). Эффективность и безопасность лекарства Интрон А в комбинации с рибавирином изучалась среди детей и подростков, которым раньше не лечили хронический гепатит С.
Длительность лечения детей и подростков
- Генотип 1: рекомендуемая длительность лечения составляет 1 год. У пациентов, которые не продемонстрировали вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, вероятность развития устойчивого вирусологического ответа очень низкая (отрицательная прогностическая ценность 96%). Поэтому детям и подросткам, которые проходят курс лечения препаратом Интрон А в комбинации с рибавирином, предлогается прекратить лечение, если на 12-й неделе лечения их РНК вируса гепатита С уменьшилось <2 logl0, по сравнению с показателями до начала лечения, или если РНК вируса гепатита С возможно выявить на 24-й неделе лечения.
- Генотип 2/3: рекомендуемая длительность лечения составляет 24 нед.
Волосатоклеточная лейкемия. Рекомендуемая дозировка составляет 2 млн МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю (через день) как для спленоэктомированных, так и для неспленоэктомированных пациентов. Для большинства пациентов с волосатоклеточной лейкемией нормализация одного или более гематологических показателей происходит в течение 1–2 мес лечения препаратом Интрон А. Улучшение всех трех гематологических показателей (число гранулоцитов, число тромбоцитов и уровень гемоглобина) может требовать 6 или более месяцев лечения. Такой схемы придерживаются, если болезнь внезапно не прогрессирует и не возникает тяжелая непереносимость лекарства.
Хроническая миелоидная лейкемия. Ежедневная рекомендуемая дозировка Интрона А составляет 4–5 млн МЕ/м2 п/к. Некоторые пациенты продемонстрировали положительный эффект от ежедневного применения лекарства в дозе 5 млн МЕ/м2 п/к в сочетании с цитарабином (Ara C) ежедневно в дозе 20 мг/м2 п/к в течение 10 дней в месяц (дневная наибольшая дозировка — 40 мг). Когда количество лейкоцитов находится под контролем, для сохранения гематологической ремиссии вводят максимально переносимую дозу лекарства Интрон А (дневная — 4–5 млн МЕ/м2).
Терапию Интроном А надлежит прекратить, если после 8–12 нед лечения не достигнуто хотя бы частичной гематологической ремиссии или клинически значимой циторедукции.
Множественная миелома. Поддерживающая терапия. Пациенты, которые находятся в стабильной фазе (уменьшение миеломных белков более чем на 50%) после первой индукционной терапии, могут использовать интерферон альфа-2b как монотерапию в дозе 3 млн МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю (через день).
Фолликулярная лимфома. Дополнительно к химиотерапии может быть назначен интерферон альфа-2b в дозе 5 млн МЕ п/к 3 раза в неделю (через день) в течение 18 мес. Предлогается химиотерапия по схеме CHOP, но в опыте клинических исследований имеется только CHVP-схема (комбинация циклофосфамида, доксорубицина, тенипозида и преднизолона).
Карциноидные опухоли. Обычная дозировка составляет 5 млн МЕ (от 3 до 9 млн МЕ) п/к 3 раза в неделю (через день). Пациенты с прогрессирующим заболеванием могут нуждаться в ежедневной дозе в 5 млн МЕ. Во время и после хирургического вмешательства курс лечения надлежит прекратить. Терапию возможно продолжать до тех пор, пока больной отвечает на лечение интерфероном альфа-2b.
Злокачественная меланома. В роли индукционной терапии прописывают интерферон альфа-2b в дозе 20 млн МЕ/м2 в/в 5 раз в неделю в течение 4 нед; подсчитанная дозировка интерферона альфа-2b добавляется к 9 мг/мл (0,9%) р-ра хлорида натрия для инъекций и вводится в/в капельно в течение 20 мин. При поддерживающей терапии рекомендуемая дозировка составляет 10 млн МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю (через день) в течение 48 нед.
При развитии тяжелых побочных эффектов во время терапии Интроном А, особенно при снижении количества гранулоцитов < 500/мм3 или повышении АлАТ/АсАТ до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 5 раз, использование лекарства временно прекращают до исчезновения проявлений побочного действия. Лечение Интроном А восстанавливают, используя предыдущую дозу, сниженную на 50%. Если после снижения дозировки непереносимость сохраняется или, если количество гранулоцитов уменьшается до <250/мм3, или активность АлАТ/АсАТ возрастает до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 10 раз, препарат отменяют.
Хотя оптимальная (минимальная) дозировка не установлена, для достижения оптимальной клинической эффективности Интрон А надлежит использовать в рекомендуемых дозах с вероятной коррекцией дозировки из-за токсического действия, как описано выше.
При использовании лекарства Интрон А возможно использовать стеклянные или пластиковые одноразовые шприцы для инъекций.
Введение. Перед введением нужно визуально убедиться в отсутствии видимых частичек и изменения цвета р-ра. Р-р Интрона А во флаконах и в шприц-ручках — бесцветный и прозрачньй.
Многодозовый флакон или шприц-ручка применяются для лечения только одного пациента.
Препарат нужно достать из холодильника за 30 мин до проведения инъекции, чтобы р-р достиг комнатной температуры (15–25 °С).
Интрон А во флаконах предназначен для п/к, в/м или в/в введения.
Р-р возможно вводить сразу после отмеривания из флакона необходимой дозировки с помощью стерильного шприца для инъекций.
Приготовление р-ра для в/в введения надлежит проводить непосредственно перед применением. Конечная концентрация интерферона альфа-2b в физиологическом р-ре натрия хлорида должна быть не менее 0,3 млн МЕ/мл. Соответствующую дозу лекарства набирают из флакона (флаконов), добавляют к 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида в мешок из поливинилхлорида или в стеклянный флакон для инфузий и вводят в/в в течении 20 мин.
Приготовленный р-р остается стабильным в течении 24 ч при температуре 2–25 °С.
НЕДОПУСТИМО ОДНОВРЕМЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ ВМЕСТЕ С ИНТРОНОМ А!
Интрон А в шприц-ручках может применяться самостоятельно пациентами для многократного п/к введения в точно назначенной врачом дозе благодаря наличию многодозового картриджа с готовым р-ром и простого механизма для отмеривания точной дозировки лекарства.
Нужно использовать только те иглы, которые прилагаются к упаковке.
Каждая шприц-ручка предназначена для применения максимум в течение 4 нед; по истечении данного срока препарат к применению не подлежит. Для каждого следующего введения должна использоваться новая игла. После инъекций иглу надлежит выбросить (с соблюдением правил безопасности), а шприц-ручку срочно поместить в холодильник. В случае, когда препарат сразу не отправляют на хранение в холодильник, общая длительность пребывания шприц-ручки при температуре 15–25 °С не должна превышать 48 ч в течение 4-недельного периода применения шприц-ручки.
В картонную коробку со шприц-ручкой помещено необходимое количество игл и салфеток из расчета на количество введений, заявленных на упаковке. Надлежит проинструктировать пациента относительно утилизации игл и салфеток, которые остались в упаковке после введения последней дозировки из шприц-ручки.
Полная инструкция относительно введения р-ра Интрона А с помощью шприц-ручки представлена в дополнении к инструкции, прилагаемой к упаковке лекарства.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
- наличие кардиологических заболеваний в анамнезе, в частности застойной сердечной недостаточности, недавно перенесенного инфаркта миокарда, тяжелых нарушений сердечного ритма;
- тяжелая дисфункция почек или печени, включая те, что вызваны метастазами;
- эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;
- хронический гепатит с декомпенсированным циррозом печени;
- хронический гепатит у пациентов, которые проходят или недавно прошли курс лечения иммуносупрессивными лекарствами, кроме кратковременного прекращения лечения кортикостероидами;
- аутоиммунный гепатит или аутоиммунное заболевание в анамнезе; реципиенты трансплантата после иммуносупрессивной терапии;
- раннее существующее заболевание щитовидной железы, если оно не контролируется традиционными методами лечения;
- комбинация лекарства Интрон А с телбивудином.
Дети и подростки. Наличие тяжелого психопатического состояния или особо тяжелой депрессии, суицидальных мыслей или попыток суицида в анамнезе.
Комбинированная терапия с рибавирином. При использовании Интрона А и рибавирина в составе комбинированной терапии хронического гепатита С смотрите также информацию о противопоказаниях для рибавирина.
Побочные эффекты
если препарат Интрон А используется в комбинации с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, дополнительно смотрите инструкцию для медицинского применения рибавирина относительно побочных эффектов, связанных с приемом рибавирина.
В ходе клинических исследований большого ряда симптомов и больших колебаний доз (от 6 млн МЕ/м2/нед при волосатоклеточной лейкемии до 100 млн МЕ/м2/нед при меланоме) наиболее частыми побочными эффектами были лихорадка, повышенная утомляемость, головная боль и миалгия. Лихорадка и повышенная утомляемость прекращаются в пределах 72 ч после прерывания или прекращения лечения.
Взрослые. В ходе клинических исследований гепатита С пациенты проходили курс терапии препаратом Интрон А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 1 года. Все пациенты этого исследования получали 3 млн МЕ лекарства Интрон А 3 раза в неделю. В табл. 2 представлена частота проявления побочных эффектов (связанных с терапией) в ходе клинических и постмаркетинговых исследований нелеченых пациентов, проходивших курс лечения в течение 1 года. Большинство побочных эффектов были как правило легкой или средней тяжести. В рамках систем организма побочные реакции перечислены под заголовками частоты по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно. В пределах каждой группы, объединенной по показателям частоты, побочные эффекты представлены в порядке снижения тяжести.
Таблица 2Побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований или постмаркетингового применения лекарства Интрон А как монотерапии или в комбинации с рибавирином
*Эти побочные эффекты являются частыми только при монотерапии Интроном А.
**См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Эти нежелательные реакции также наблюдались при использовании монотерапии Интроном А.
Нежелательные реакции, которые отмечали у заболевших гепатитом С, являются характерными для случаев применения лекарства Интрон А по другим показаниям с повышением частоты заболевания при повышении дозировки. В частности, при использовании высоких доз лекарства Интрон А при адъювантной терапии у пациентов с меланомой такие побочные реакции, как утомляемость, лихорадка, миалгия, нейтропения, анемия, анорексия, тошнота и рвота, диарея, озноб, гриппоподобные симптомы, депрессия, алопеция, нарушение вкуса и головокружение, были более частыми, чем побочные реакции в ходе исследований заболевших гепатитом С. Тяжесть побочных эффектов также увеличивается при терапии высокими дозами (степень ВОЗ 3 и 4 у 66 и 14% пациентов соответственно) по сравнению с легкой и средней степенью тяжести при приеме более низких доз. Побочные эффекты зачастую контролируются благодаря коррекции доз.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно аритмии, как правило связаны с раньше существовавшим заболеванием сердечно-сосудистой системы и появляются перед терапией кардиотоксическими лекарствами. Кардиомиопатия, которая становится обратимой при прекращении лечения интерфероном альфа, редко наблюдается у пациентов без предшествующих симптомов сердечного заболевания.
Широкий ряд аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний наблюдается при использовании альфа-интерферонов, включая нарушение функции щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обостренный), геморрагическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, невропатию, в том числе мононевропатию.
Клинически значимые лабораторные отклонения, которые более часто появляются при дозе выше 10 млн МЕ/сут, включают уменьшение числа гранулоцитов и лейкоцитов; снижение уровня гемоглобина и числа тромбоцитов; увеличение уровней ЩФ, ЛДГ, креатинина и азота мочевины в плазме крови. Также наблюдалась панцитопения средней тяжести, зачастую обратимая. Повышение уровней АлАТ/АсАТ как отклонение от нормы отмечали у некоторых пациентов, не заболевших гепатитом С, а также у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В, совпадающее с клиренсом ДНК-полимеразы вируса.
Дети и подростки
Хронический гепатит С — комбинированная терапия с рибавирином. В ходе клинических исследований с участием 118 детей и подростков (в возрасте от 3 до 16 лет) 6% прекратили терапию из-за побочных реакций. В целом характер побочных эффектов у ограниченного количества детей и подростков был подобен реакциям, которые наблюдались у взрослых, за исключением проблемы педиатрического характера в отношении задержки роста. Во время лечения наблюдалось снижение процентиля роста (снижение среднего показателя на 9 процентилей) и процентиля массы тела (снижение среднего показателя на 13 процентилей). В течение 5 лет после окончания лечения дети имели средний рост 44-го процентиля, что ниже средних показателей роста других детей и меньше, чем их средние показатели нормы роста (48-го процентиля). У 20 (21%) из 97 детей отмечали снижение в процентиле роста >15 процентилей, среди которых у 10 из 20 детей — снижение в процентиле роста >30 процентилей от начала лечения и до конца длительного периода после окончания терапии (до 5 лет). Во время комбинированной терапии продолжительностью до 48 нед лекарствами Интрон А и рибавирин наблюдалась задержка роста, обратимость которой была неопределенной. В частности, снижение среднего процентиля роста по сравнению с показателем нормы в конце длительного периода после прекращения терапии было более значительным у детей препубертатного возраста.
Кроме того, во время лечения и в течение 6 мес после прекращения терапии более часто, по сравнению со взрослыми пациентами, отмечали суицидальные мысли или попытки самоубийства (2,4% по сравнению с 1%). Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков также появлялись другие психиатрические побочные эффекты (в частности депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). Кроме того, по сравнению со взрослыми пациентами у детей и подростков более часто возникали нарушения в месте введения лекарства, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная лабильность. Коррекция дозировки потребовалась 30% пациентов, как правило из-за анемии и нейтропении.
Перечисленные в табл. 3 побочные реакции базируются на опыте 2 многоцентровых клинических исследований у детей и взрослых. В рамках систем организма побочные реакции перечислены по частоте по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10). В пределах каждой группы, объединенной по показателям частоты, побочные эффекты представлены в порядке снижения тяжести.
Таблица 3Побочные реакции, которые часто и очень часто отмечали во время клинических исследований у детей и взрослых пациентов, проходивших терапию препаратом Интрон А в комбинации с рибавирином
Мужчины: тестикулярная боль
*См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Особые указания
психические нарушения и нарушения со стороны ЦНС. У некоторых пациентов во время терапии препаратом Интрон А и даже после прекращения курса лечения, как правило в течение следующих 6 мес, наблюдались тяжелые побочные эффекты со стороны ЦНС, а именно: депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которые проходили курс лечения препаратом Интрон А в комбинации с рибавирином, суицидальные мысли и попытки самоубийства наблюдались гораздо чаще, чем у взрослых (2,4% против 1%) во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии. Как и у взрослых, у детей и подростков появлялись и другие психические побочные эффекты (в частности депрессия, эмоциональная неуравновешенность и сонливость). Другие эффекты со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против окружающих, в частности мысли об убийстве), биполярные нарушения, мания, спутанность сознания и изменения психического состояния наблюдались при лечении интерфероном альфа. За пациентами надлежит внимательно наблюдать на наличие каких-либо признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, врач должен учитывать потенциальную серьезность этих нежелательных эффектов и обдумывать необходимость адекватного лечения. Если симптомы психических нарушений продолжаются или ухудшаются, или установлено появление суицидальных мыслей, предлогается прекратить лечение препаратом Интрон А и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.
Пациенты с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психиатрических состояниях. Если лечение интерфероном альфа-2b назначено как необходимое взрослым с клиническими или анамнестическими данными тяжелых психиатрических состояний, то оно начинается только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и терапевтического лечения психиатрического состояния.
Использование интерферона альфа-2b у детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными тяжелых психопатических состояний противопоказано.
Дети и подростки: рост и развитие (хронический гепатит C). В ходе курса лечения интерфероном (стандартного и пегилированного)/комбинированной с рибавирином терапии продолжительностью до 48 нед среди пациентов в возрасте от 3 до 17 лет обычными явлениями были потеря массы тела и задержка роста. Данные о более длительном лечении детей, проходивших курс комбинированной терапии стандартным интерфероном/рибавирином, также свидетельствуют о существенной задержке роста (уменьшение процентиля роста на >15 процентилей по сравнению с исходными показателями) у 21% детей, несмотря на отсутствие лечения более 5 лет.
- Индивидуальная оценка соотношения польза/риск у детей. Надлежит внимательно взвесить ожидаемую пользу от лечения по сравнению с полученными в ходе клинических исследований данными относительно безопасности для детей и подростков.
- Надлежит принять во внимание, что комбинированная терапия вызывает угнетение роста, а обратимость этого процесса считается сомнительной.
- Степень риска надлежит оценивать с учетом характеристики заболеваний ребенка, таких как симптомы прогрессирования заболевания (особенно фиброза), сопутствующие заболевания, которые могут негативно влиять на ход заболевания (в частности ВИЧ-инфекция), а также прогностические факторы ответа (генотип и вирусная нагрузка).
Как только это становится возможным, для снижения риска угнетения роста ребенку после пубертатного прыжка роста надлежит пройти курс лечения. Нет данных относительно долговременного влияния на половое созревание.
Реакции повышенной чувствительности. Острые реакции повышенной чувствительности (в частности крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) на интерферон альфа-2b редко наблюдались во время терапии препаратом Интрон А. В случае появления таких реакций, надлежит прекратить лечение и начать соответствующий курс симптоматической терапии. Преходящая сыпь не требует прекращения лечения.
Побочные эффекты, в том числе пролонгация коагуляционных маркеров и нарушение функции печени. Средние и тяжелые побочные эффекты могут потребовать коррекции схемы дозирования пациента, или в некоторых случаях прекращения терапии препаратом Интрон А. Прекращение лечения препаратом предлогается пациентам с хроническим гепатитом, у которых происходит пролонгация коагуляционных маркеров, что может свидетельствовать о печеночной недостаточности.
За каждым пациентом, у которого развиваются отклонения функций печени во время лечения препаратом Интрон А, нужно внимательно наблюдать, и в случае развития признаков и симптомов надлежит прекратить терапию.
Гипотония. Гипотония может возникать во время курса терапии препаратом или до 2 дней после проведения терапии и может потребовать дополнительного лечения.
Необходимость соответствующей гидратации. Пациентам, которые проходят курс терапии препаратом Интрон А, нужно проводить соответствующую гидратацию, поскольку у некоторых пациентов выражается гипотензия, связанная с обезвоживанием организма. В таких случаях может потребоваться регидратация.
Лихорадка. Поскольку лихорадка может наблюдаться в пределах гриппоподобного синдрома, который зачастую отмечают при терапии интерфероном, то надлежит исключить другие факторы постоянной лихорадки.
Пациенты с изнурительными заболеваниями. Интрон А надлежит с осторожностью использовать у пациентов с хроническими изнурительными заболеваниями, такими как легочные заболевания в анамнезе (в частности ХОБЛ), или у пациентов с сахарным диабетом, склонных к кетоацидозу. Также надлежит внимательно наблюдать пациентов с коагуляционными нарушениями (в частности тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии) или тяжелой миелосупрессией.
Со стороны органов дыхания. Изредка у пациентов, получавших интерферон альфа, в том числе и Интрон А, в легких развивались инфильтраты, пневмониты и пневмония, в том числе с летальным исходом. Этиология этих явлений не определена. Более часто эти симптомы наблюдались при использовании Шосайкото (shosaikoto), китайского травяного лекарственного средства, вместе с интерфероном альфа. С появлением лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем пациентам надлежит проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограммах или признаков нарушения функции легких нужно постоянное наблюдение пациентов и при необходимости — отмена интерферона альфа. Тем не менее что такие симптомы чаще наблюдались среди пациентов с хроническим гепатитом С, которые принимают интерферон альфа, у пациентов с онкологическими заболеваниями, проходящих курс лечения интерфероном альфа, также были зафиксированы эти симптомы. Немедленное прекращение приема интерферона альфа и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению побочных явлений со стороны легких.
Побочные явления со стороны органа зрения. В некоторых случаях после лечения интерферонами альфа наблюдались побочные явления со стороны органа зрения, в том числе кровоизлияния в сетчатку, «ватные» пятна на сетчатке и обструкция артерий или вен сетчатки. Все пациенты до начала терапии должны пройти офтальмологическое обследование. Всем пациентам, которые жалуются на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения и другие офтальмологические симптомы во время лечения препаратом Интрон А, нужно срочно провести полное офтальмологическое обследование. Периодическое офтальмологическое обследование во время терапии препаратом Интрон А особенно предлогается проводить среди пациентов с нарушениями, которые могут быть связаны с ретинопатией, в частности сахарный диабет или АГ.
Надлежит прекратить лечение препаратом в случае появления новых или ухудшения существующих офтальмологических нарушений.
Оглушение, кома и энцефалопатия. У некоторых пациентов, как правило приклонного возраста, принимавших более высокие дозировки лекарства, наблюдались значительные случаи оглушения и комы, в том числе случаи энцефалопатии. Так как эти эффекты как правило обратимы, то полное избавление от них у некоторых пациентов занимает до 3 нед. При приеме высоких доз лекарства приступы случаются очень редко.
Пациенты с раньше существующими кардиологическими нарушениями. Необходим постоянный контроль за взрослыми пациентами с тромбозом сердечных сосудов в анамнезе, инфарктом миокарда и/или с амнестическими или клиническими данными об аритмических нарушениях, которые требуют терапии Интроном А. Пациентам с раньше существовавшими кардиологическими заболеваниями и/или прогрессирующей стадией рака предлогается проводить ЭКГ до и во время курса лечения. Нарушение ритма сердца (главным образом суправентрикулярная аритмия) зачастую отвечает на традиционную терапию, но может требовать прекращения лечения препаратом. Данных относительно применения комбинированной терапии у детей и подростков с кардиологическими заболеваниями в анамнезе нет.
Гипертриглицеридемия. Выявлены гипертриглицеридемия и обострение гипертриглицеридемии, иногда тяжелое, поэтому предлогается осуществлять контроль уровня липидов.
Пациенты с псориазом и саркоидозом. Из-за данных о том, что интерферон альфа обостряет раньше существовавший псориаз и саркоидоз, пациентам с этими заболеваниями предлогается использовать Интрон А только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Отторжение трансплантата почки и печени. По предварительным данным, терапия интерфероном альфа может быть связана с повышением частоты отторжения трансплантата почки. Также зафиксированы случаи отторжения трансплантата печени.
Аутоантитела и аутоиммунные нарушения. При лечении интерферонами альфа наблюдалось возникновение аутоантител и аутоиммунных нарушений. Пациенты, склонные к возникновению аутоиммунных нарушений, могут относиться к группе повышенного риска. Пациентам с признаками и симптомами, похожими на аутоиммунные нарушения, нужно постоянное наблюдение, а также надлежит повторно проводить оценку пользы/риска дальнейшего проведения терапии интерфероном. Среди пациентов с хроническим гепатитом С, которых лечили интерфероном, наблюдались случаи синдрома Фогта — Коянаги — Харада (ФКБ). Этот синдром считается гранулематозным воспалительным нарушением, которое поражает глаза, орган слуха, мозговые оболочки и кожу. Если ожидается появление синдрома ФКБ, надлежит прекратить противовирусное лечение и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.
Сопутствующая химиотерапия. Использование лекарства Интрон А в комбинации с иными химиотерапевтическими средствами (в частности Ara-C, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) может привести к повышению риска токсичности (тяжести и длительности), что может представлять угрозу для жизни или быть летальным. Наиболее частыми побочными эффектами, которые представляют угрозу для жизни, являются воспаление слизистых оболочек, диарея, нейтропения, почечная недостаточность и нарушение баланса электролитов. Из-за риска повышения токсичности требуется тщательная коррекция доз лекарства Интрон А для сочетанного применения с химиотерапевтическими средствами. Если Интрон А используется вместе с гидроксимочевиной, то может увеличиться частота и тяжесть кожного васкулита.
Хронический гепатит С
Комбинированная терапия с рибавирином. При использовании Интрона А в составе комбинированной терапии с рибавирином хронического гепатита С ознакомьтесь также с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.
Всем пациентам с хроническим гепатитом С перед включением в клиническое обследование проводилась биопсия печени, но в определенных случаях (в частности пациенты с вирусным генотипом 2 и 3) лечение вероятно и без гистологического подтверждения. Надлежит руководствоваться действующими рекомендациями по тактике ведения таких пациентов.
Монотерапия. Нечасто у взрослых пациентов, получавших терапию Интроном А при вирусном гепатите С, наблюдались нарушения со стороны щитовидной железы — гипотиреоз или гипертиреоз (у 2,8% пациентов в клинических исследованиях). Нарушение функции щитовидной железы контролировалось соответствующей традиционной терапией. Механизм, с помощью которого Интрон А может влиять на тиреоидный статус, неизвестен. Перед началом применения Интрона А надлежит определить уровень ТТГ в плазме крови. При выявлении любых отклонений надлежит провести соответствующую терапию. Если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение Интроном А может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения Интроном А нужно определить уровень ТТГ. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение Интроном А возможно продолжать, если содержание ТТГ удается поддерживать на нормальном уровне. Прекращение применения Интрона А не приводит к восстановлению нарушенной во время лечения функции щитовидной железы.
Дополнительное наблюдение за состоянием щитовидной железы, специально для детей и подростков. Где-то у 12% детей, получавших терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, наблюдалось повышение уровня ТТГ, у 4% детей определялось транзиторное снижение уровня ТТГ ниже нижней границы нормы. Перед началом терапии Интроном А нужно определить уровень ТТГ. Любые отклонения тиреоидной функции, которые были выявлены, надлежит корректировать традиционной терапией. Если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение Интроном А может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа-2b и рибавирином нужно определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков надлежит контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 мес (в частности определять уровень ТТГ).
Коинфицирование ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов, коинфицированных ВИЧ и проходящих курс высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), может возрастать риск появления лактоацидоза. С осторожностью надлежит добавлять лечение Интроном А и рибавирином к ВААРТ-терапии. У пациентов, получающих Интрон А и рибавирин в составе комбинированной терапии и зидовудин, может повышаться риск развития анемии.
У коинфицированных пациентов с циррозом, получающих ВААРТ, может повышаться риск появления печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное использование альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином увеличивет вышеупомянутый риск у данной категории заболевших.
Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений, которые могут вызвать потерю зубов, среди пациентов, получавших комбинированную терапию Интроном А и рибавирином. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии Интроном А и рибавирином может оказывать повреждающий результат на зубы и слизистую оболочку рта. Пациентам надлежит рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Пациентам надлежит рекомендовать тщательно ополаскивать полость рта после появления рвоты.
Лабораторные исследования. Стандартные гематологические исследования и химические анализы крови (общий анализ крови и лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов, электролитов, ферментов печени, протеина, билирубина и креатинина в плазме крови) являются обязательными для всех пациентов до и периодически в течение системного лечения препаратом Интрон А.
Во время терапии пациентов с хроническим гепатитом В или С предлогается следующая схема проведения контроля лабораторных показателей: 1-, 2-, 4-, 8-, 12-, 16-я недели и затем 1 раз в 2 мес в течении всего курса лечения. Если АлАТ повышается до величины, которая вдвое или более превышает значение до начала терапии, лечение Интроном А возможно продолжить за исключением появления признаков печеночной недостаточности. В этом случае определение АлАТ, протромбинового индекса, ЩФ, альбумина и билирубина надлежит проводить каждые 2 нед.
У пациентов со злокачественной меланомой функцию печени и число лейкоцитов (с формулой) надлежит контролировать еженедельно во время индукции ремиссии и ежемесячно при проведении поддерживающей терапии.
Действие на фертильность. Интерферон может снижать фертильность.
Сообщалось о снижении концентрации эстрадиола и прогестерона в плазме крови женщин, получавших человеческий лейкоцитарный интерферон. Поэтому Интрон А возможно использовать у женщин репродуктивного возраста с осторожностью, только в том случае, если в течение всего срока лечения они пользуются эффективными средствами контрацепции. С осторожностью используется Интрон А у мужчин репродуктивного возраста.
Комбинированная терапия с рибавирином. При использовании в период беременности рибавирин вызывает серьезные врожденные дефекты. Пациентам женского пола или их партнерам мужчинам, которые принимают Интрон А в комбинации с рибавирином, надлежит принимать все возможные меры, чтобы избежать беременности. Женщины с детородным потенциалом и их партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 мес после окончания лечения. Пациенты мужского пола и их партнеры-женщины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 7 мес после окончания лечения.
Важная информация о некоторых составляющих лекарства Интрон А. Поскольку это лекарственное средство содержит не более 1 ммоль натрия (23 мг) в 0,5 мл, возможно считать его «без натрия».
Период беременности и кормления грудью. Соответствующих данных относительно применения интерферона альфа-2b у беременных нет. Исследования на животных показали токсическое действие лекарства на плод; потенциальный риск для человека неизвестен. Интрон А может применяться в период беременности только при условии, если потенциальная польза
