Наименование: Инвираза (Invirase)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой от светло-оранжевого до серовато- или коричневато-оранжевого цвета, овальные, цилиндрические, двояковыпуклые; на одной стороне гравировка «SQV 500», на другой — «Roche». 1 капс. саквинавир 500 мг в виде саквинавира мезилата 571.5 мг. Вспомогательные вещества: повидон К30, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, триацетин.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое действие
Антиретровирусный продукт, ингибитор протеазы ВИЧ. Протеаза ВИЧ специфически расщепляет вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц. Вирусные белки-предшественники содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.
Саквинавир — пептидоподобный структурный миметик этих участков расщепления, его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ- 1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его сродство к протеазам человека примерно в 50 000 раз ниже. Активен в наномолярных концентрациях. В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина), саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. Саквинавир активен в наномолярных концентрациях в клетках лимфобластного и моноцитарного рядов и в первичных культурах лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторным штаммом ВИЧ-1. Саквинавир оказывает добавочное синергидное действие на ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, диданозин, ламивудин, ставудин и невирапин) и с лопинавиром без усиления цитотоксичности. Генотипический анализ изолятов показал, что с резистентностью к саквинавиру стойко были связаны мутации гена протеазы в положениях 48 (замещение глицина на валин, G48V) и 90 (замещение лейцина на метионин, L90M). Мутация 48V снижает способность ВИЧ-1 к репликации. Другие мутации, возникающие вследствие замещений в положении 48 и/или 90, наблюдались с меньшей частотой. Общая частота генотипической резистентности протеазы к саквинавиру в последствии 48 недель лечения в комбинации с нуклеозидными аналогами (зальцитабин и/или зидовудин) составила 38%.
Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих продуктов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. При терапии саквинавиром выявлен характерный и стабильный вид мутаций. Эффективность.Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза/сут) и двумя нуклеозидными или ненуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы у ВИЧ-инфицированных больных со средним исходным числом CD4 — 272 клеток/ мкл и средней исходной концентрацией ВИЧ РНК в плазме — 4.0 log10 копий/мл приводит к долгому снижению вирусной нагрузки и увеличению числа CD4 клеток, сохранявшимся на протяжении 48 недель. Падение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения (<400 копий/мл) через 48 недель отмечается у 69-73% заболевших. Среднее увеличение числа CD4 клеток при лечении саквинавиром в комбинации с ритонавиром достигает 110 клеток/мкл.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и экстенсивным метаболизмом первого прохождения. При приеме многократных доз в последствии еды отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира, чем при пропорциональном увеличении дозы. AUC в последствии приема 600 мг саквинавира натощак составляет 24 нг х ч/мл, в последствии приема пищи — 161 нг х ч/мл. У ВИЧ-инфицированных больных в последствии многократного приема саквинавира в последствии еды AUC в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем в последствии единоразового приема.
Прием пищи увеличивает Cmax саквинавира с 3 нг/мл до 35.5 нг/мл и время ее достижения. Подобное влияние пищи продолжается на протяжении 2 ч в последствии еды. У ВИЧ-инфицированных больных, получавших саквинавир 600 мг 3 раза/сут в последствии еды, AUC и Cmax в плазме примерно в 2 раза превосходят таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования. Хроническая диарея не оказывает влияние на всасывание саквинавира. Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (гликопротеина-Р). Саквинавир в капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или 1000/100 мг 2 раза/сут обеспечивают сходное или большее увеличение Cmax системной экспозиции саквинавира, чем при увеличении дозы саквинавира в капсулах 200 мг до 1200 мг 3 раза/сут.
Распределение
Хорошо распределяется в тканях. Средний Vd в равновесном состоянии в последствии в/в введения 12 мг — 700 л. Связывание с белками плазмы — 98%, не зависит от концентрации продукта (15-700 нг/мл). Саквинавир не проникает через ГЭБ и не определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Подвергается значительному печеночному метаболизму. Метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р450 и осуществляется специфическим изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма. Является ингибитором изофермента CYP3A4. После в/в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть — в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму первого прохождения в печени.
Выведение
Системный клиренс в последствии в/в инфузии 6 мг, 36 мг и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1.14 л/ч/кг, что слегка превышает печеночный кровоток. T1/2 составляет 7 ч. Через 4 дня в последствии приема 14С-саквинавира внутрь 88% и 1% радиактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно. Фармакокинетика в особых клинических группах Фармакокинетика саквинавира у больных с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась. Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при единоразовом назначении внутрь 600 мг у здоровых добровольцев.
При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин, что не объяснялось различиями по массе тела и возрасту. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось. Исследование фармакокинетических параметров у малышей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.
Показания
в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых ВИЧ-1-инфицированных больных.
Режим дозирования
Инвираза назначается только в комбинации с ритонавиром. Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема продуктов. Препарат назначают внутрь, не позднее 2 ч в последствии приема пищи.
Пациентам, получающим монотерапию Инвиразой, с адекватным вирусологическим ответом и у которых клинически не предполагается наличие резистентности к саквинавиру, показан переход на прием комбинации Инвиразы с ритонавиром.
При отсутствии или недостаточном ответе на монотерапию Инвиразой и клинически предполагаемой резистентности к саквинавиру комбинированная терапия Инвиразой и ритонавиром без клинического исследования не показана и надлежит рассмотреть другие способы лечения. Взрослым и подросткам старше 16 лет назначают Инвиразу в дозе 1 г 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут. Инвиразу и ритонавир принимают вовнутрь одновременно и не позднее 2 ч в последствии приема пищи. В комбинации с другими антиретровирусными продуктами может потребоваться уменьшение дозы Инвиразы.
При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром надлежит прервать. Назначение дозы меньше чем 600 мг 3 раза/сут не рекомендуется. У больных с легким нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвиразы у больных с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких больных надлежит соблюдать осторожность.
У больных с почечной недостаточностью изначальной коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвиразы у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, при назначении Инвиразы таким больным надлежит проявлять осторожность. Эффективность и безопасность саквинавира у малышей до 16 лет не изучена. Информация о использовании Инвиразы в комбинации с ритонавиром у малышей отсутствует. Учитывая значительно меньшую концентрацию саквинавира в сыворотке крови по сравнению с взрослыми, детям не надлежит назначать Инвиразу без ритонавира. Опыт применения у больных старше 60 лет ограничен.
Побочное действие
Безопасность Инвиразы изучали у больных, получавших продукт или в виде монотерапии, или в сочетании с другими противоретровируснымии продуктами. Большинство нежелательных явлений были выражены слабо. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота, слабость, рвота, боли и ощущение дискомфорта в животе. Ниже перечислены клинические нежелательные явления легкой, средней и тяжелой степени тяжести. Дерматологические реакции: сыпь, зуд, бородавки.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, онемение конечностей, парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений, депрессия, бессонница, тревога, нарушение либидо; не часто -припадки; очень не часто — сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, изъязвления слизистой полости рта, ощущение дискомфорта в животе, рвота, метеоризм, абдоминальные боли, гастрит, запор, снижение аппетита, гепатит.
Со стороны обмена веществ: сахарный диабет, гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом, перераспределение или накопление жира.
Со стороны свертывающей системы крови: усиление кровотечений (в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы). Со стороны костно-мышечной системы: боль.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции. Лабораторные показатели: при приеме Инвиразы в виде моно- или комбинированной терапии — изолированное увеличение уровня креатинин-фосфокиназы, гипергликемия, гипогликемия, увеличение уровня трансаминаз, нейтропения.
Клинические лабораторные отклонения (1-4 степени), отмечавшиеся у больных, принимавших саквинавир (в капсулах 200 мг) в комбинации с ритонавиром — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитопения, увеличение уровней амилазы, креатинина, билирубина, АЛТ, ACT, холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Прочее: слабость, усталость, лихорадка, боль в грудной клетке.
Серьезные нежелательные явления, встречающиеся менее чем в 2% случаев у больных, принимающих саквинавир в виде моно- или комбинированной терапии — спутанность сознания, атаксия, слабость, острый миелобластный лейкоз, гемолитическая анемия, суицидальные попытки, синдром Стивенса-Джонса, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени, тромбоцитопения и внутричерепное кровоизлияние, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени); в комбинации с рифампицином — случаи обратимой тяжелой печеночной недостаточности (увеличение трансаминаз более чем в 20 раз, боли в животе, гастрит, тошнота, рвота), желтуха, асцит, лекарственная лихорадка, буллезное поражение кожи и полиартрит, нефролитиаз, панкреатит, кишечная непроходимость, портальная гипертензия, спазм периферических сосудов.
Противопоказания
одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, рифампицина, амиодарона, флекаинида, пропофенона, дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина, симвастатина, ловастатина, триазолама, мидазолама, фитопродуктов, содержащих Hypericum perforatum;
тяжелая печеночная недостаточность;
непереносимость лактозы;
период лактации (грудного вскармливания);
высокая восприимчивость к саквинавиру или любому другому компоненту продукта, ритонавиру.
С осторожностью надлежит назначать продукт при беременности, хронической почечной недостаточности, гемофилии, нарушениях функции печени, заболевания печени в анамнезе, пациентам в возрасте до 16 лет, пациентам пожилого возраста (старше 60 лет).
Беременность и лактация
Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения продукта у беременных женщин ограничен. При беременности саквинавир надлежит использовать только в том случае, если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного попадания саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных малышей не представляется возможным, следовательно кормление грудью надлежит прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку. Применение при нарушениях функции печени У больных с легким нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется.
Применение Инвиразы у больных с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких больных надлежит соблюдать осторожность. Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
У больных с почечной недостаточностью изначальной коррекции дозы саквинавира не требуется.
Применение Инвиразы у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, при назначении Инвиразы таким больным надлежит проявлять осторожность.
Особые указания
Пациентов надлежит информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию, и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции. У больных с нетяжелыми поражениями печени коррекции дозы саквинавира не требуется.
Применение Инвиразы у больных с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких больных надлежит соблюдать осторожность, поскольку не исключено увеличение концентрации саквинавира в плазме крови. Известны случаи обострения хронических заболеваний печени на фоне приема саквинавира, развитие портальной гипертензии, обострение гепатита В или С, цирроза или других заболеваний печени, хотя их причинная связь с приемом продукта не установлена. Через почки выводится незначительная часть продукта, поэтому первоначально корректировать дозу продукта у больных с нарушением функции почек не надлежит. Однако, исследований у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени не проводилось, в связи с чем надлежит соблюдать осторожность при назначении саквинавира таким пациентам. Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных малышей (младше 16 лет), также у заболевших старше 60 лет не установлены.
У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации ранее имевшегося сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих больных имели место сопутствующие заболевания, иногда требовавшие назначения продуктов, обладающих способностью повышать уровень глюкозы в крови. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.
При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений, в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у заболевших гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено. Причинная связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы четко не установлена. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений. При проведении антиретровирусной терапии, которая могла включать и ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение или накопление жировых депо организма, в т.ч. ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («климактерический горбик»), уменьшение подкожно-жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, также «кушингоид».
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При работе с машинами и механизмами надлежит учитывать профиль безопасности продукта.
Передозировка
В настоящее время клинический опыт острой передозировки саквинавира у людей ограничен. В комбинации с другими ингибиторами протеазы возможны следующие симптомы: общая слабость, усталость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.
Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание жизненноважных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, наблюдение за клиническим состоянием заболевшего. Следует предотвратить в последствиидующее всасывание продукта. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, применение диализа нецелесообразно.
Лекарственное взаимодействие
Саквинавир метаболизируется специфическим изоферментом CYP3A4 и является субстратом для гликопротеина-Р. Препараты, которые метаболизируются при помощи изофермента CYP3A4 или влияют на активность CYP3A4 и/или гликопротеина-Р, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично, саквинавир может изменить фармакокинетику других продуктов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или гликопротеина-Р. Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и гликопротеина-Р, может оказывать влияние на фармакокинетику других продуктов. При назначении комбинированной терапии надлежит учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Монотерапия саквинавиром Одновременный прием с делавердином приводит к повышению AUC саквинавира на 348%, что может сопровождаться увеличением печеночных трансаминаз. При комбинированной терапии с делавердином рекомендуется контроль функции печени. Одновременный прием эфавиренза (600 мг) и саквинавира (1.2 г 3 раза/сут) сокращает AUC саквинавира на 62%, а Cmax саквинавира — на 50%.
Концентрации эфавирензтакже снижаются на 10%. В связи с данными результатами, саквинавир надлежит использовать в комбинации с эфавирензом, только если уровень саквинавира в крови повышается при приеме других антиретровирусных продуктов, например, ритонавира. Одновременное единоразовое назначение индинавира (800 мг) и единоразовой дозы саквинавира (600-1200 мг) приводит к увеличению AUC0-24 саквинавира в плазме в 4.6-7.2 раза. Концентрация индинавира в плазме не изменялась.
В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации продуктов отсутствуют. Однократный прием саквинавира в дозе 1.2 г на 4-й день терапии нелфинавиром (по 750 мг 3 раза/сут) у ВИЧ-инфицированных больных приводил к увеличению AUC и Cmax саквинавира на 392% и 179% соответственно. Однократный прием нелфинавира в дозе 750 мг на 4-й день терапии саквинавиром (по 1.2 г 3 раза/сут) у тех же заболевших приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18% по сравнению с монотерапией нелфинавиром, в то время как значения Cmax не изменялись. При 4-компонентной схеме высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), включающей саквинавир, нелфинавир и два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, показали более устойчивый ответ, чем при использовании 3-х компонентной схемы с одним из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. В основном этот вид терапии хорошо переносился. При одновременном назначении саквинавира и нелфинавира наблюдалось умеренное увеличение случаев диареи. Индукторы печеночных ферментов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) снижают плазменную концентрацию саквинавира, уменьшая его эффективность.
При одновременном назначении кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (по 1.2 г 3 раза/сут) отмечается увеличение AUC и Cmax саквинавира и кларитромицина на 177% и 187%, соответственно. Значения AUC и Cmax кларитромицина увеличились примерно на 40%, по сравнению с монотерапией кларитромицина.
При одновременном использовании этих продуктов в изученных дозах на протяжении ограниченного времени коррекции доз не требуется. При одновременном использовании эритромицина и саквинавира отмечается увеличение AUC и Cmax саквинавира на 99% и 106%. При одновременном использовании этих продуктов коррекции доз не требуется. Стрептограмины (хинупристин/дальфопристин) ингибируют изофермент CYP3A4, могут увеличивать концентрацию саквинавира и его токсичность. При одновременном назначении кетоконазола (200 мг/сут) и Инвиразы отмечается увеличение концентрации саквинавира в плазме в 1.5 раза.
Увеличение T1/2 или изменение скорости абсорбции не отмечались. Прием саквинавира в дозе 600 мг 3 раза/сут не оказывает влияние на фармакокинетику кетоконазола. Коррекции дозы при одновременном назначении этих двух продуктов не требуется. Схожее взаимодействие может наблюдаться при комбинации саквинавира с интраконазолом, флюконазолом,миконазолом. Рифабутин снижает концентрацию саквинавира в плазме на 40%. Монотерапию саквинавиром не надлежит назначать одновременно с рифабутином. Одновременный прием рифампицина (600 мг 1 раз/сут) сокращает концентрацию саквинавира в плазме на 80%. Одновременный прием рифампицина и саквинавира не рекомендуется, т.к. это может привести к снижению концентрации саквинавира до уровня ниже терапевтического.
При одновременном пероральном приеме мидазолама (7.5 мг) саквинавир увеличивает Cmax и AUC мидазолама на 235% и 514%, соответственно. Саквинавир увеличивает T1/2 мидазолама с 4.3 до 10.9 ч и биодоступность мидазолама с 41% до 90%, что сопровождается нарушением психомоторной активности и усилением седативного эффекта.
При одновременном назначении мидазолама и саквинавира дозу мидазолама надлежит существенно уменьшить и использовать эту комбинацию с осторожностью.
При в/в введении мидазолама (0.05 мг/кг) и приеме саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56%, а T1/2 увеличился с 4.1 ч до 9.5 ч, при всем этом усиливалось лишь субъективное ощущение действия мидазолама. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось увеличение экспозиции саквинавира у здоровых добровольцев на 50%, что не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.
При одновременном приеме БАД, содержащих экстракт чеснока, возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии.
При одновременном приеме БАД, содержащих экстракт чеснока (доза, примерно равная 4 зубчикам чеснока), и саквинавира (1.2 г 3 раза/сут) у здоровых добровольцев наблюдалось уменьшение AUC саквинавира на 51% и уменьшение Cmax на 54%. БАД, содержащие экстракт чеснока, не надлежит использовать у больных, принимающих саквинавир. Комбинированная терапия саквинавир/ритонавир Клинически значимых отклонений в концентрациях саквинавира или эфавиренза не отмечено.
Прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира, что может привести к развитию нефролитиаза. Использование между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и нелфинавиром не изучалось. Лопинавир не оказывает влияние на фармакокинетику саквинавира/ритонавира, коррекции дозы не требуется.
Не рекомендуется комбинированная терапия саквинавир/ритонавир и типранавир, т.к. типранавир, усиленный небольшими дозами ритонавира, снижает концентрацию саквинавира на 78%.
При использовании на фоне терапии саквинавир/ритонавир концентрации бепридила, лидокаина, хинидина могут увеличиться. Данные антиаритмические средства рекомендуется использовать с осторожностью.
При использовании на фоне терапии саквинавир/ритонавир концентрации варфарина могут изменятся, необходимо контролировать показатель MHO. Ритонавир увеличивает концентрацию трициклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин), рекомендуется контроль их концентраций в крови при совместном использовании.
Использование между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином, также кетоконазолом не изучалось. Одновременный прием рифабутина при комбинированной терапии саквинавиром/ ритонавиром не оказал клинически значимого влияния на экспозицию саквинавира у ВИЧ-инфицированных больных. Одновременный прием рифампицина у больных с туберкулезом, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (1600 мг/200 мг каждый день), сокращает AUC рифампицина на 50%, концентрации саквинавира остаются в пределах терапевтического уровня. Так же возникает возможность развития острой гепатоцеллюлярной токсичности, следовательно, рифампицин не надлежит использовать у больных, принимающих саквинавир/ритонавир.
При одновременном единоразовом приеме внутрь мидазолама (в дозе 7.5 мг) через 2 недели приема Инвиразы/ритонавира (1000/100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение Cmax мидазолама в 4.3 раза и AUC мидазолама в 12.4 раза, Инвираза/ритонавир увеличивает T1/2 мидазолама с 4.7 ч до 14.9 ч. Мидазолам противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром.
При одновременном использовании возможно увеличение концентрации бензодиазепинов (алпразолам, клоразепам, диазепам и флуразепам) и риск усиления их седативного эффекта. Данные продукты рекомендуется использовать с осторожностью, при надобности надлежит уменьшить дозу бензодиазепинов.
При использовании на фоне терапии саквинавир/ритонавир может увеличиваться концентрация иммунодепрессантов. Рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций циклоспорина, такролимуса, рапамицина при одновременном приеме.
При использовании на фоне терапии саквинавир/ритонавир наблюдается значительное увеличение концентрации симвастатина и ловастатина, что приводит к рабдомиолизу. Симвастатин и ловастатин не надлежит использовать в комбинации с саквинавиром/ритонавиром.
Метаболизм аторвастатина и церивастатина в меньшей степени зависит от активности изофермента CYP3A4, в комбинации их надлежит использовать в меньших дозах, больных тщательно наблюдают на предмет развития миопатии. Правастатин и флувастатин не метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Если показано применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.
При использовании на фоне терапии саквинавир/ритонавир снижается концентрация этинилэстрадиола. Следует использовать другие или дополнительные способы контрацепции.
При использовании на фоне терапии саквинавир/ритонавир может увеличиваться концентрация ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ИФДЭ5) (сильденафил, тадалафил, варданафил). Рекомендуется использовать с осторожностью и сокращать дозы (сильденафила — до 25 мг через 48 ч, тадалафила — до 10 мг через 72 ч и варданафила до 2.5 мг через 72 ч). При использовании на фоне терапии саквинавир/ритонавир возможно увеличение экспозиции цизаприда или пимозида и удлинение интервала QTc. Цизаприд или пимозид не надлежит использовать у больных, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром.
При использовании с омепразолом возможно увеличение равновесной AUC и Cmax саквинавира на 82% и 75%, соответственно. В комбинации с омепразолом или другими ингибиторами протонового насоса рекомендуется использовать с осторожностью.
Фитопродукты, содержащие Hypericum perforatum, не надлежит использовать у больных, принимающих саквинавир/ритонавир, т.к. возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. Взаимодействия комбинированной терапии саквинавир/ритонавир с БАД, содержащими чеснок, или грейпфрутовым соком не изучалось.
Другие взаимодействия
Одновременный прием терфенадина и саквинавира приводит к увеличению AUC терфенадина в плазме, что ассоциируется с увеличением интервала QTc. Терфенадин противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не надлежит назначать вместе с астемизолом. Описаны несколько случаев синдрома Кушинга при одновременном использовании этих ингаляционных кортикостероидов и небольшой дозы ритонавира. При надобности комбинированной терапии надлежит рассматривать возможность перевода больных на ингаляции бекламетазона. Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и прочих веществ, являющихся метаболитами изофермента CYP3A4 (блокаторы кальциевых каналов, дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, алфентанил, амиодарон, алкалоиды спорыньи) может повысить концентрации в плазме этих продуктов, поэтому такие комбинации надлежит использовать с осторожностью.
Одновременный прием с продуктами, являющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, дексаметазон), напротив, может снизить концентрацию саквинавира в плазме. Нефазодон, как ингибитор изофермента CYP3A4, может увеличивать концентрацию саквинавира и его токсичность.
Саквинавир не оказывает влияние на фармакокинетику ритонавира в последствии единоразового или многократного режима дозирования у здоровых добровольцев. Ритонавир значительно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к более повышенным концентрациям саквинавира в плазме. При приеме Инвиразы в дозе 1 г в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут равновесные значения AUC0-24, Cmax и Cmin равны 29214 нг х ч/мл, 2623 нг/мл и 371 нг/мл, соответственно.
Условия и периоди хранения
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте, при температуре не выше 30°С. Период годности — 3 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Инвираза (Invirase)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Инвираза (Invirase)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
