Йонделис — инструкция по применению, цена

Наименование: Йонделис (Yondelis)

Форма выпуска, состав и пачка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного порошка белого или почти белого цвета.

1 фл. трабектедин (тристетрагидроизохинолиновый алкалоид из морских организмов) 1 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза (сукроза), калия фосфат однозамещенный, фосфорная кислота 0.1н, калия гидроксид 0.1М (для поддержания уровня рН).

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый продукт.

Фармакологическое действие

Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.

Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла. Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника и меланому.

Фармакокинетика

Уровень системного воздействия трабектедина в последствии введения путем 24-часовой внутривенной инфузий с постоянной скоростью пропорционален введенной дозе вплоть до дозы 1.8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с T1/2 в терминальной фазе выведения 180 ч. При введении 1 раз в 3 недели накопления продукта в плазме крови не выявлено.

Распределение

Трабектедин имеет большой Vd (> 5000 л), что согласуется с широким распределением по периферическим тканям. Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.

Метаболизм

Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое в основном изоферментом ЗА4 системы цитохрома Р450, однако нельзя исключить и вклада других ферментов этой системы в метаболизм трабектедина.

Выведение

После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале и моче составило соответственно 58% (17%) и 5.8% (1.73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы продукта. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/час, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-51%.

Особые категории заболевших

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от возраста (19-83 года) и пола заболевших. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.

Нарушение функций почек

Функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (КК > 34.4 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для заболевших с КК менее 34.4 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче в последствии единоразового введения 14С-трабектедина (<9% у всех заболевших) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо оказывает влияние на выведение трабектедина и его метаболитов.

Нарушение функций печени

У заболевших с нарушением функций печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим увеличением концентрации продукта в плазме крови.

Показания к применению продукта

Йонделис предназначен для лечения распространенной саркомы мягких тканей у заболевших, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, или с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана в основном у заболевших липосаркомой и лейомиосаркомой.

Режим дозирования

Йонделис вводится в виде 24-часовой в/в инфузии. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

Всем больным надлежит проводить премедикацию ГКС, например, дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии Йонделиса, с целью профилактики рвоты, также с возможным гепатопротекторным действием. При надобности могут использоваться дополнительные противорвотные средства.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м2 площади поверхности тела с интервалом в 3 недели.

Йонделис можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

• 
  абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) > 1500/мкл;
  
• 
  количестве тромбоцитов > 100 000/ мкл;
  
• 
  уровне гемоглобина > 9 г/дл;
  
• 
  уровне билирубина, не превышающем ВГН;
  
• 
  уровне ЩФ, не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении уровня ЩФ, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы);
  
• 
  уровнях АЛТ и ACT, не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН;
  
• 
  содержании альбумина > 25 г/л;
  
• 
  КК > 30 мл/мин;
  
• 
  уровне КФК, не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН.

Повторные инфузии Йонделистакже можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на период до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при всем этом продукт вводят в такой же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени. Если токсичность сберегается более 3 недель, то надлежит рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

В течение первых двух 3-недельных циклов уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT надлежит контролировать еженедельно, а в в последствиидующих циклах — по крайней мере 1 раз между инфузиями.

Дозу продукта при следующей инфузии снижают до 1.2 мг/м2 при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:

• 
  нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
  
• 
  тромбоцитопения < 25 000/мкл;
  
• 
  увеличение уровня билирубина выше ВГН и/или ЩФ более чем в 2.5 выше ВГН;
  
• 
  увеличение уровня ACTили АЛТ более чем в 2.5 выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла;
  
• 
  любое побочное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное увеличение в в последствиидующих циклах не рекомендуется. Если какая-или из токсических реакций вновь появляется в в последствиидующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2. Если дозу нужно снизить еще, то надлежит рассмотреть возможность отмены лечения.

Дети

Безопасность и эффективность трабектедина у малышей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис не надлежит использовать у малышей, пока не будут получены дополнительные данные.

Пожилые больные

Специальных исследований с участием пожилых заболевших не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста заболевших на клиренс и объем распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

Больные с нарушением функций печени

У заболевших с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у заболевших с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о изначальной дозе продукта для этой категории в настоящее время нет. При лечении таких заболевших надлежит проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис® нельзя использовать при повышенном уровне билирубина.

Больные с нарушением функций почек

Исследований с участием заболевших с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис нельзя использовать у этой категории заболевших. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек скорее всего не оказывает влияние на фармакокинетику трабектедина.

Рекомендации по приготовлению раствора

Для проведения инфузий Йонделис растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0.05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым, без видимых частиц. Перед инфузией полученный раствор разбавляют.

Для разбавления раствора используют 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис® нельзя смешивать или разбавлять другими продуктами. Для инфузий через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу продукта, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. При отсутствии возможности инфузий в центральную вену и надобности введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц. После разбавления раствор для инфузий используют немедленно.

Йонделис не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, также с титаном внутрисосудистых катетеров.

Побочное действие

Самыми распространенными побочными явлениями любой степени тяжести были тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, увеличение уровня АСТ/АЛТ. Летальный исход в результате побочных явлений был у 1.9% больных. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; некоторые случаи включали сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.

Ниже перечислены побочные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Йонделиса и которые наблюдались более чем в >1% случаев. В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%), включая все степени токсичности.

• 
  Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. Нейтропения наблюдалась у 79% заболевших. Частота нейтропении 3 и 4 степени составила соответственно 27% и 24%. Нейтропения была обратимой и не часто сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Тромбоцитопения отмечалась в 49% случаев, в том числе 3 и 4 степени соответственно у 18% и 3% заболевших. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение имели <1% заболевших. Анемия выявлена у 97% заболевших, при всем этом у 52% из них анемия присутствовала до начала лечения. Анемия 3 и 4 степени зарегистрирована у 13% и 4% заболевших.
  
• 
  Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, стоматит, боль в животе. Тошноту и рвоту имели соответственно 63% и 39% заболевших, в т.ч.е 3-4 степени -6% и 7%. Частота диареи и запора 3-4 степени была менее 1%. Стоматит 3-4 степени зарегистрирован менее чем у 1% заболевших.
  
• 
  Со стороны гепато-билиарной системы: увеличение уровня АЛТ (95%), ACT (94%), гамма-глутамилтрансферазы (84%), ЩФ (60%), гипербилирубинемия (24%), желтуха, гепатомегалия, боли в области печени. Преходящее увеличение уровня ACT и АЛТ 3 степени имели соответственно 38% и 44% заболевших, а 4 степени — соответственно 3% и 7%. Медиана периода достижения максимального уровня ACTи АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1 степени или исчезала к 14-15 дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузии наблюдалась тенденция к уменьшению уровня ACT и АЛТ. Повышение уровня билирубина в крови 1-2 степени отмечено у 23% заболевших, а 3 степени — у 1%. Максимальная концентрация билирубина достигалась примерно через 7 дней в последствии начала повышения уровня билирубина, и через неделю в последствии этого уровень билирубина нормализировался. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность заболевших из-за поражения печени не превышала 1%.
  
• 
  Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль (11%), извращение вкуса (4%), периферическая сенсорная невропатия/парестезии (2%), головокружение (2%), бессонница (2%).
  
• 
  Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД (2%), приливы крови (2%).
  
• 
  Со стороны органов дыхания: одышка (5%), кашель (1%). Одышку 3-4 степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% заболевших.
  
• 
  Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (3%)
  
• 
  Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (5%), артралгия (2%), боль в пояснице (1%); увеличение уровня КФК в крови (26%), в том числе 3-4 степени — у 4%. Повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% заболевших.

Метаболические нарушения: увеличение уровня альбумина в крови (55%), обезвоживание (2%), гипокалиемия (1%).

Прочие: слабость (55%), высокая утомляемость (11%), увеличение температуры тела (6%), периферические отеки (2%), снижение массы тела (6%), присоединение вторичных инфекций (3%), реакции в месте введения продукта (2%), увеличение уровня креатинина в крови (31%). Слабость и астению 3-4 степени испытывали соответственно 9% и менее 1% заболевших.

Противопоказания к применению продукта

• 
  высокая восприимчивость к любому из компонентов продукта;
  
• 
  активная серьезная или неконтролируемая инфекция;
  
• 
  беременность;
  
• 
  период кормления грудью.

С осторожностью: при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня КФК, при угнетении функции костного мозга.

Беременность и лактация

Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные повреждения.

Мужчины, способные к зачатию, и женщины, способные к деторождению, должны пользоваться эффективными препаратами контрацепции в период лечения и на протяжении 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев в последствии окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Применение при нарушениях функции печени

У заболевших с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у заболевших с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о изначальной дозе продукта для этой категории в настоящее время нет. При лечении таких заболевших надлежит проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис® нельзя использовать при повышенном уровне билирубина.

Применение при нарушениях функции почек

Исследований с участием заболевших с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис нельзя использовать у этой категории заболевших. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек скорее всего не оказывает влияние на фармакокинетику трабектедина.

Особые указания

Йонделис надлежит использовать под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Поскольку при печеночной недостаточности уровень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например, активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при надобности коррекция дозы. При повышенном уровне билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.

Больным с повышенным уровнем ACT, АЛТ или ЩФ между циклами введения Йонделиса® может потребоваться снижение дозы.

Перед началом и в ходе лечения надлежит контролировать клиренс креатинина. Трабектедин нельзя использовать у заболевших с КК < 30 мл/мин.

До начала лечения, еженедельно на протяжении первых 2 циклов и потом 1 раз на протяжении каждого цикла надлежит проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и фракции лейкоцитов. При развитии лихорадки больной должен немедленно обратиться к врачу, и надлежит незамедлительно начать активную поддерживающую терапию.

Всем больным надлежит проводить премедикацию кортикостероидами, например, дексаметазоном. При надобности могут использоваться дополнительные противорвотные средства.

Трабектедин нельзя использовать у заболевших с уровнем КФК, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза. Иногда развивается рабдомиолиз, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени и/или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности надлежит контролировать состояние заболевшего. В случае рабдомиолиза надлежит незамедлительно начать поддерживающую терапию, например, нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ в зависимости от показаний. До полного восстановления заболевшего применение Йонделиса прекращают.

Следует проявлять осторожность при использовании трабектедина одновременно с продуктами, способными вызвать рабдомиолиз, например, статинами, поскольку при всем этом может повышаться риск развития рабдомиолиза.

Настоятельно рекомендуется проводить . инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции.

Следует проявлять осторожность при использовании трабектедина одновременно с продуктами, оказывающими гепатотоксическое действие, так как при всем этом повышает риск гепатотоксичности. В период лечения трабектедином надлежит избегать приема алкоголя.

Мужчины, способные к зачатию, и женщины, способные к деторождению, должны пользоваться эффективными препаратами контрацепции в период лечения и на протяжении 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев в последствии окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения надлежит проконсультировать заболевшего о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития необратимой импотенции при использовании Йонделиса.

Йонделис — это цитотоксический противоопухолевый продукт и, как и в случае других токсических веществ, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Персонал при приготовлении раствора продукта должен пользоваться защитными препаратами, включая маску, перчатки и очки. Беременные женщины не должны работать с данным продуктом.

При случайном попадании продукта на кожу, слизистые оболочки или в глаза надлежит немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Неиспользованный продукт и отходы надлежит уничтожать в соответствии с местными требованиями к уничтожению цитотоксических лекарственных средств.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные действия продукта, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении этих явлений надлежит воздержаться от управления транспортными препаратами и механизмами

Передозировка

Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены. Основной ожидаемой токсичностью является желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.

В настоящее время специфического антидота для трабектедина нет. В случае передозировки надлежит контролировать состояние заболевшего и, при надобности, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Исследований лекарственного взаимодействия in vivo не проводилось. Поскольку трабектедин метаболизируется в основном CYP3A4, то одновременное применение ингибиторов этого фермента, например, кетоконазола, флуконазола, ритонавира или кларитромицина, может ослаблять метаболизм и повышать концентрацию трабектедина в крови. При надобности применения таких комбинаций надлежит тщательно контролировать развитие токсичности. Аналогично, применение активаторов этого фермента, например, рифампицина, фенобарбитала, продуктов зверобоя продырявленного, может снижать уровень системного воздействия трабектедина.

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P-gp (р-гликопротеина). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Значение этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлено. В таких ситуациях надлежит проявлять осторожность.

Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и периоди хранения

Хранить при температуре от 2 до 8°С. Хранить в недоступном для малышей месте.

После растворения химическая и физическая стабильность продукта сберегается 30 ч при температуре, не превышающей 25°С.

С микробиологической точки зрения раствор надлежит разбавить и использовать немедленно. В противном случае, период и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 ч при хранении при 2°С — 8°С (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).

Период годности — 3 года. Не использовать в последствии истечения периода годности.

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!