Наименование: Калетра
Действующее вещество
Лопинавир* + Ритонавир* (Lopinavir* + Ritonavir*)
АТХ
J05AE Ингибиторы протеаз
Фармакологическая группа
- Противовирусное (ВИЧ) средство [Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях]
Состав
Описание лекарственной формы
Красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне выдавлен знак фирмы Эбботт @ и «AL».
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противовирусное.
Фармакодинамика
Препарат Калетра— это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир считается ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает антивирусную активность лекарства Калетра. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.
Резистентность.
Развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших раньше антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших раньше антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазы.
В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших раньше антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.
Во II фазе клинических исследований лекарства Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших раньше антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12–100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали раньше один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов— множественную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели по крайней мере 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Но этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.
Перекрестная резистентность
Есть недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.
Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более перечисленных аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: (L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F, 147V, 82A/C/F/S/T).
Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших раньше терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (обследование М98–957). В этом исследовании по рандомизированной схеме больным назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация лекарства, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5–96 раз выше ЕС50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.
Через 48 нед после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) заболевших, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10–40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) заболевших соответственно.
Но для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.
Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных заболевших; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под влиянием CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его уровней в плазме. При использовании лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных заболевших в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro где-то в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
Всасывание
У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день во время еды в течение 3 недель, средняя наибольшая концентрация лопинавира в плазме (Cmax) составила 9,8±3,7 мкг/мл и достигалась где-то через 4 ч после приема. Средняя остаточная концентрация (утром перед приемом очередной дозировки) в равновесном состоянии составила в среднем 7,1±2,9 мкг/мл, а минимальная концентрация— 5,5±2,7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92,6±36,7 мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.
Воздействие пищи на всасывание лекарства
При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и Cmax существенно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме лекарства до еды. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500–682 ккал, 23–25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26,9 и 18,9% соответственно по сравнению с приемом до еды. Cmax увеличивается на 17,6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет Cmax. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир возможно использовать независимо от приема пищи.
Распределение
В равновесном состоянии лопинавир где-то на 98–99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и альбуминами, но он обладает большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и считается сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-позитивных заболевших.
Метаболизм
Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение уровня лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого 14С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозировки со временем снижаются и стабилизируются где-то через 10–16 дней.
Выведение
После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10,4±2,3% от принятой дозировки лопинавира обнаруживается в моче и 82,6±2,5% лопинавира обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозировки лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98±5,75 л/ч.
Использование один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших раньше антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг. Все препараты применяли один раз в день. При использовании лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в день во время еды в течение 4 недель наибольшая концентрация лопинавира достигалась где-то через 6 ч после приема и составляла в среднем 11,8±3,7 мкг/мл. Остаточная концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозировки) составляла в среднем 3,2±2,1 мкг/мл, а минимальная концентрация в пределах интервала дозирования— 1,7±1,6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154,1±61,4 мкг·ч/мл.
Особые группы
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира не изучалась у заболевших с почечной недостаточностью. Но почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса лекарства при наличии почечной недостаточности.
Нарушение функции печени
Лопинавир метаболизируется и выводится как правило печенью. При повторном использовании лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у заболевших, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умеренным нарушением функции печени отмечено повышение AUC и Cmax лопинавира на 30 и 20% соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с правильной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у заболевших с легким и умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у заболевших с тяжелым нарушением функции печени.
Показания препарата Калетра
Синдром приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам лекарства.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Одновременное использование препаратов, клиренс которых существенно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие»), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (в частности, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота, амиодарон.
Одновременное использование с лекарствами зверобоя, боцепревиром.
Одновременное использование стандартной дозировки лекарства Калетра с рифампицином.
Одновременное использование лекарства Калетра и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Взаимодействие»).
Детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет прописывают препарат в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).
Использование лекарства Калетра один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.
Использование лекарства Калетра один раз в день в комбинации с лекарствами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Вирусный гепатит В и С.
Цирроз печени.
Легкая и средней степени тяжести печеночная недостаточность.
Повышение активности «печеночных» ферментов.
Панкреатит.
Гемофилия А и В.
Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).
Пожилой возраст (старше 65 лет).
Больные с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).
Одновременное использование с лекарствами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. «Взаимодействие»), тадалафилом.
Одновременное использование с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (в частности, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими лекарствами (в частности, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, рифампицином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие»).
Одновременное использование с лекарствами, удлиняющими интервал QT.
Применение при беременности и кормлении грудью
Во время беременности надлежит анализировать потенциальную пользу от приема лекарства относительно возможного риска для матери и ребенка. Женщинам надлежит прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Взрослые
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, однако <1/10; нечасто ≥1/1000, однако <1/100).
Со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек; нечасто: синдром восстановления иммунитета.
Со стороны системы пищеварения
Очень часто: диарея, тошнота; часто: рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто: запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто: агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.
Со стороны ССС
Часто: артериальная гипертензия; нечасто: атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Часто: сыпь, в том числе макулопапулезная, липодистрофия, в том числе истощение подкожной жировой клетчатки в области лица, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.
Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы
Часто: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто: повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: почечная недостаточность; нечасто: гематурия, нефрит.
Со стороны репродуктивной системы
Часто: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.
Со стороны системы крови и кроветворных органов
Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств
Нечасто: вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.
Инфекции
Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей; часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.
Общие
Часто: слабость, астения.
Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.
Дети
Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.
Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия. При использовании лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.
Взаимодействие
Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo считается ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, как правило метаболизируемых изоферментом CYP3A (в частности, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное воздействие которых может усилиться или продлиться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное). Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и понизить его терапевтический результат, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном использовании с кетоконазолом.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может повысить плазменные концентрации лопинавира.
Препараты для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин и ламивудин
Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном использовании лопинавира/ритонавира с ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром.
Диданозин
Предлогается принимать диданозин до еды; поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира надлежит принимать за час до или спустя два часа после приема пищи.
Зидовудин и абакавир
Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может понизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.
Тенофовир
Обследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, надлежит наблюдать на предмет появления связанных с тенофовиром побочных эффектов.
Другие НИОТ
Сообщалось об увеличении активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Невирапин
Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что воздействие невирапина на ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.
У пациентов, у которых раньше проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном использовании лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозировки лопинавира/ритонавира до 500/125 мг два раза в день. Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином не надлежит использовать один раз в день.
Эфавиренз
Увеличение дозировки таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (две таблетки Калетра 200/50 мг + одна таблетка Калетра 100/25 мг) дважды в день не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг дважды в день без эфавиренза. Увеличение дозировки таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (три (3) таблетки 200/50 мг) дважды в день при одновременном использовании с эфавирензом увеличивало плазменную концентрацию лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56%–92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (две (2) таблетки 200/50 мг) при приеме дважды в день без эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозировки»).
Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов вирусных протеаз при использовании в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином один раз в день противопоказано.
Делавирдин
Делавирдин способен увеличивать концентрации лопинавира в плазме.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Ампренавир
Лопинавир/ритонавир может повысить концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир ведет к увеличению AUC, схожей Cmax, увеличению Cmin относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозировки»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром один раз в день противопоказано.
Фосампренавир
Обследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром понижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозировки фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были.
Индинавир
Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг два раза в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение Cmax, увеличение Cmin по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг, при этом AUC наблюдается схожая). Дозировка индинавира, вероятно, должна быть уменьшена при одновременном использовании лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром один раз в день не был изучен.
Нелфинавир
Лопинавир/ритонавир может повысить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира M8 (при приеме нелфинавира 1000 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день наблюдаются схожая AUC, схожая Cmax, увеличенная Cmin). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозировки»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром один раз в день противопоказано.
Ритонавир
При совместном использовании лопинавира/ритонавира с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, Cmin увеличилась на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день.
Саквинавир
Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрации саквинавира (прием саквинавира 800 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день ведет к увеличению AUC, Cmax и Cmin). Дозировка саквинавира при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в день, вероятно, должна быть уменьшена. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром один раз в день изучен не был.
Типранавир
При одновременном использовании типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) происходит снижение AUC и Cmin лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С
Телапревир
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению равновесной концентрации телапревира без изменения равновесной концентрации лопинавира.
Боцепревир
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению равновесных концентраций боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.
Противовирусные препараты— ингибиторы хемокинового рецептора CCR5
Маравирок
Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока. При одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в день дозировка маравирока должна быть снижена. Подбор дозировки маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Другие препараты
Наркотические анальгетики
Фентанил
Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 вероятно повышение концентрации фентанила в плазме крови.
При одновременном использовании лопинавира/ритонавира и фентанила нужно внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).
Антиаритмические средства (бепридил, лидокаин и хинидин)
При одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации данных препаратов. Необходима осторожность при использовании данных препаратов и контроль терапевтических концентраций, если вероятно.
Дигоксин
Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Нужно соблюдать осторожность при использовании лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентраций дигоксина в сыворотке.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Под действием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Нужно соблюдать особую осторожность при одновременном использовании лопинавира/ритонавира вместе с лекарствами, удлиняющими интервал QT.
Противоопухолевые средства (в частности, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)
Вероятно увеличение их сывороточных концентраций при использовании одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, зачастую связываемых с данными противоопухолевыми лекарствами.
Дозировка нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.
Антикоагулянты
Вероятно воздействие на концентрации варфарина при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром. Предлогается контролировать МНО (международное нормализованное отношение).
Ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана, что может привести к повышению риска появления кровотечений.
Антидепрессанты
Бупропион
Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром понижает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом нужно, то его надлежит проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозировки, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.
Тразодон
Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок. Использовать тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, надлежит с осторожностью и снизив дозу тразодона.
Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)
Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.
Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению равновесных концентраций фенитоина. Концентрации фенитоина надлежит контролировать при использовании лекарства одновременно с лопинавиром/ритонавиром.
Ламотриджин и вальпроевая кислота
При одновременном использовании данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов должны использоваться с осторожностью. При одновременном использовании данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозировки, может потребоваться повышение дозировки ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентрации в плазме крови.
Противогрибковые средства
Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под действием лопинавира/ритонавира. Использовать кетоконазол и итраконазол в высоких дозах (более 200 мг/сут) вместе с лопинавиром/ритонавиром не предлогается.
Вориконазол
Обследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов понижает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.
Препараты для лечения подагры
При одновременном использовании колхицина с лопинавиром/ритонавиром вероятно повышение концентрации колхицина. Назначение и подбор дозировки колхицина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Антибактериальные средства
Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У заболевших с нарушением функции почек или печени надлежит уменьшить дозу кларитромицина при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром.
Противотуберкулезные препараты
Рифабутин
При одновременном использовании рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-O-дезацетил метаболит) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных предлогается уменьшение дозировки рифабутина на 75% (то имеется прием 150 мг через день или три раза в неделю) при использовании с лопинавиром/ритонавиром. Вероятно будет нужно дальнейшее снижение дозировки рифабутина.
Рифампицин
Одновременное применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Применение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеазы ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов.
При одновременном использовании рифампицина с лопинавиром/ритонавиром (800/200 мг два раза в день) снижение концентраций лопинавира в плазме крови достигало 57% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день без одновременного приема рифампицина. При одновременном использовании рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/400 мг два раза в день соответствующее снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 7%.
В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном использовании с рифампицином было отмечено повышение активности АЛТ и АСТ, это явление может зависеть от последовательности приема дозировки.
При необходимости одновременного применения лопинавира/ритонавира и рифампицина прием лопинавира/ритонавира должен быть начат в стандартной дозе 400/100 мг два раза в день приблизительно за 10 дней до начала приема рифампицина, при этом дозировка лопинавира/ритонавира должна постепенно повышаться. Нужен тщательный мониторинг функций печени.
Противопаразитарные средства
Вероятно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром. Вероятно, нужно увеличение доз атовахона.
Глюкокортикостероиды (ГКС)
Дексаметазон может вызвать повышение активности CYP3A4 и снижение концентраций лопинавира.
Флутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может существенно повысить плазменные концентрации флутиказона и понизить сывороточные концентрации кортизола. Использовать надлежит с осторожностью. Предлогается рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном использовании.
О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном использовании ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида.
Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются CYP3A4, таких как будесонид, не предлогается, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск появления системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.
При одновременном использовании лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов надлежит проявлять особую осторожность.
Надлежит рассматривать способность уменьшения дозировки глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не считается субстратом для CYP3A4 (напр., беклометазон). А также, в случае прекращения терапии глюкокортикостероидом надлежит проводить постепенное снижение дозировки в течение длительного периода.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (в частности, фелодипин, нифедипин, никардипин).
Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром.
Ингибиторы ФДЭ-5
Особую осторожность надлежит соблюдать при использовании силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у заболевших, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов возможно ожидать значительное повышение их концентраций и развитие побочных эффектов таких, как артериальная гипотензия и длительная эрекция.
Силденафил
Использовать силденафил для лечения эректильной дисфункции надлежит осторожно в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные эффекты.
Применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.
Тадалафил
Использовать тадалафил надлежит осторожно в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать побочные эффекты.
Применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира не предлогается.
Варденафил
Одновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.
Лекарственные препараты растительного происхождения
Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот результат может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующихся под действием CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих статинов может привести к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин и аторвастатин, метаболизм которых менее зависим от фермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром надлежит использовать с осторожностью в минимальных дозах. При приеме в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Cmax и AUC аторвастатина в 4,7 и 5,9 раза соответственно, что увеличивает риск серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза.
Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то предлогается использовать правастатин или флувастатин.
Иммунодепрессанты
Концентрации этих препаратов (в частности, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном использовании с лопинавиром/ритонавиром. Предлогается более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.
Метадон
Было показано, что лопинавир/ритонавир понижает плазменные концентрации метадона. Предлогается контроль плазменных концентраций метадона.
Бупренорфин
Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозировки.
Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря
Так как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном использовании лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, надлежит использовать альтернативные или дополнительные меры контрацепции.
Сосудорасширяющие средства
При одновременном использовании бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Cmax и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. Назначение и подбор дозировки бозентана должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Клинически значимое взаимодействие не ожидается
Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у заболевших с правильной функцией почек и печени.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра надлежит проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.
— Рекомендуемая дозировка лекарства Калетра таблетки 200/50 мг составляет 400/100 мг (2 таблетки) два раза в день или
— 800/200 мг (4 таблетки) один раз в день у пациентов с не более чем двумя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лекарства Калетра один раз в день у пациентов с более чем двумя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.
Сопутствующая терапия
Прием лекарства Калетра один раз в день при одновременном приеме препаратов карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказан.
Использование таблеток Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозировки.
При одновременном приеме с лекарствами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир у пациентов, длительно принимающих противовирусные препараты при подозрении на снижение чувствительности к лопинавиру (на основании истории болезни или лабораторных исследований) нужно увеличение дозировки таблеток Калетра до 500/125 мг (две таблетки Калетра 200/50 мг + одна таблетка Калетра 100/25 мг) 2 раза в день. Прием таблеток Калетра один раз в день при одновременном приеме препаратов эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир противопоказан.
Дети
Режим приема таблеток Калетра один раз в день у пациентов детского возраста не изучался. Дозировка таблеток Калетра для взрослых пациентов (400/100 мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м2 и более.
У детей с массой тела менее 35 кг и с площадью поверхности тела от 0,6 м2 до 1,4 м2 предлогается использовать таблетки Калетра 100 мг + 25 мг; для детей с ППТ менее 0,6 м2 или младше 3 лет существует препарат Калетра в форме раствора для приема внутрь 80 мг + 20 мг/мл.
Руководства по дозированию таблеток Калетра 100 мг + 25 мг и лекарства Калетра в форме раствора для приема внутрь приведены в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.
Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:
ППТ (м2) = Ц(Рост (см) × Масса тела (кг)/3600)
Передозировка
В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль жизненно важных систем и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости удаляют неабсорбированное ЛС с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то использование диализа нецелесообразно.
Особые указания
Нарушение функции печени
Лопинавир/ритонавир как правило метаболизируется в печени. В связи с этим надлежит соблюдать осторожность при назначении этого лекарства больным с легким и средней степени тяжести нарушением функции печени. Использование лопинавира/ритонавира не изучалось у заболевших с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных заболевших с HCV-инфекцией и легким или средней степени тяжести нарушением функции печени вероятно увеличение концентрации лопинавира в плазме где-то на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в том числе с летальным исходом. Они зачастую наблюдались у заболевших с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.
Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с иными противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, но причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.
В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.
Сахарный диабет/гипергликемия
В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных заболевших, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозировки. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых заболевших гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представлялось возможным.
Панкреатит
У заболевших, получавших лопинавир/ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в том числе на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, несмотря на то, значительное повышение концентрации триглицеридов считается фактором риска панкреатита. У заболевших с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у заболевших с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения лопинавиром/ритонавиром.
Резистентность/перекрестная резистентность
При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается воздействие лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии иными ингибиторами протеазы.
Гемофилия
У заболевших гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозировки фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.
Удлинение интервала PR
На фоне приема лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира сообщалось о нечастых случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени у заболевших с органическим заболеванием сердца и существующими раньше расстройствами проводящей системы сердца или у заболевших, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир надлежит использовать с осторожностью.
Электрокардиограмма
Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдаемые при применении вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.
В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.
Перераспределение жира
На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Связь их с терапией не установлена.
Повышение концентрации липидов
Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии надлежит контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.
Синдром восстановления иммунитета
У заболевших, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии вероятно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.
На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, но срок появления данных явлений может существенно различаться и составлять несколько месяцев с начала терапии.
Остеонекроз
Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у заболевших с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам нужно рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.
Использование у пожилых людей
Количество заболевших в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей надлежит соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.
Использование у детей
Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 месяцев не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.
Использование лопинавира/ритонавира один раз в день не изучалось у детей.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта, управлению механизмами
В период лечения нужно соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, в частности, головокружения, предлогается воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг + 50 мг. 120 табл. во флаконе из ПЭ высокой плотности с завинчивающимся колпачком. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Производитель
Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия. 67061, Людвигсхафен, Кнолльштрассе 50, Германия.
Упаковано
Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия. 67061, Людвигсхафен, Кнолльштрассе 50, Германия.
Или ЗАО «ОРТАТ», Россия, 157092, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново, тел./факс: (4942) 650-806.
Представительство компании ООО «Эбботт Лэбораториз» в России: 141400, Московская обл., г. Химки, ул. Ленинградская, владение 39, стр. 5, Химки Бизнес Парк.
Тел.: (495) 258-42-70; факс: (495) 258-42-71.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Калетра
При температуре от 15 до 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
