Кишечная микрофлора мало зависит от генотипа хозяина, но тесно связана с его фенотипом

Сопоставление состава кишечной микробиоты с генотипом, образом жизни и фенотипическими признаками у 1046 израильтян и 836 голландцев показало, что микробное население кишечника слабо зависит от генотипа хозяина и определяется в основном средовыми факторами. При этом состав микробиоты значимо коррелирует со многими фенотипическими признаками, важными с медицинской точки зрения. Как выяснилось, по составу кишечной микробиоты можно предсказывать состояние некоторых признаков примерно с такой же точностью, что и по генотипу, а если учитывать одновременно и гены, и микробиоту, точность предсказаний удваивается. Полученные результаты подчеркивают важность изучения кишечных бактерий, в том числе для развития персонализированной медицины.

Рис. 1. Данные по происхождению людей из израильской выборки коррелируют с генетическими данными, но не с составом кишечной микробиоты. Слева: анализ генетического разнообразия выборки при помощи метода главных компонент. Видно, что группы разного происхождения (ашкенази, йеменские евреи и т. д.) образуют отдельные кластеры на диаграмме. Это значит, что между группами есть генетические различия, и что участники сообщили правдивую информацию о своем происхождении. Справа: аналогичная диаграмма, основанная не на генетике, а на составе кишечной микробиоты. Кластеры, соответствующие группам разного происхождения, отсутствуют. Это говорит в пользу отсутствия тесной связи между генотипом человека и составом микробиоты.
Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Представление о том, что большинство многоклеточных организмов фактически являются «симбиотическими сверхорганизмами», многие свойства которых определяются микроскопическими симбионтами, все шире входит в биологический обиход. «Элементы» не раз обращались к этой теме (см. ссылки в конце новости).

Кишечная микробиота человека и ее многогранные связи с важными для нас фенотипическими признаками (включая риски различных заболеваний) изучаются в последние годы очень активно, однако некоторые фундаментальные вопросы до сих пор остаются неразрешенными. Одним из них является степень наследуемости микробиоты, то есть то, в какой мере состав микробного населения кишечника зависит от генов индивида, а в какой — от «среды» в широком смысле, то есть от диеты, образа жизни, принимаемых лекарств и всего остального.

Ранее уже предпринимались попытки оценить наследуемость микробиоты и найти конкретные гены, влияющие на ее состав (в том числе при помощи полногеномного поиска ассоциаций, см. GWAS). Эти исследования дали противоречивые результаты. С одной стороны, в человеческом геноме были найдены десятки полиморфных локусов, вроде бы коррелирующих с теми или иными характеристиками кишечной микробиоты. С другой стороны, статистическая достоверность найденных корреляций, как правило, была низкой, а наборы найденных генов в разных исследованиях оказывались подозрительно непохожими друг на друга.

Большой коллектив биологов из нескольких научных учреждений Израиля в соавторстве с коллегами из Нидерландов провели, по-видимому, самое масштабное на сегодняшний день исследование, призванное прояснить спорный вопрос о влиянии генов и среды на микробное население нашего кишечника.

Основное исследование проводилось на выборке из 1046 израильтян, а результаты затем сравнили с полученными ранее данными по 836 жителям Нидерландов.

Для каждого индивида при помощи метагеномного анализа (см. Метагеномика) с большой точностью был определен качественный и количественный состав кишечной микробиоты. Все испытуемые были генотипированы по 712 540 полиморфным локусам (см.: Однонуклеотидный полиморфизм), что в контексте данной задачи мало отличается по смыслу от прочтения полных геномов. Для каждого индивида были собраны сведения по ряду фенотипических признаков (таких как рост, вес, объем талии, гликемический индекс, уровень холестерина и т. п.), а также по диете (испытуемые должны были рассказать о своих пищевых привычках, которые, впрочем, тоже могут рассматриваться как фенотипические признаки). Кроме того, испытуемые должны были рассказать, откуда родом все их дедушки и бабушки. Это позволило подразделить израильскую выборку на шесть частей по происхождению (ашкенази, сефарды, выходцы из Йемена, Северной Африки, Ближнего Востока и последняя, сборная, группа «прочие», куда попали в том числе и лица смешанного происхождения).

Для начала авторы сопоставили анкетные данные о происхождении с генотипами. Группы разного происхождения образовали четкие кластеры по наборам аллелей, как и следовало ожидать (рис. 1, слева). Это согласуется с идеей о том, что между ашкенази, сефардами и т. д. есть генетические различия, и что люди дали правдивую информацию о своем происхождении. Кроме того, у людей со смешанным происхождением выявилась сильная положительная корреляция между сходством по происхождению и сходством по генотипу. При этом никакой связи между происхождением человека и составом его кишечной микробиоты обнаружить не удалось (рис. 1, справа). В частности, нет корреляции между сходством по происхождению и сходством по микробиоте. Это справедливо как для интегральных характеристик микробиоты, таких как ее общее таксономическое разнообразие, так и для обилия отдельных групп микроорганизмов. Из этого следует, что наследуемость характеристик микробиоты (то есть их зависимость от генов индивида) если и существует, то не слишком велика.

Впрочем, недавнее исследование, выполненное на 1126 парах близнецов из Великобритании (см. Twin study), выявило 33 таксона кишечных микроорганизмов со значимой наследуемостью (J. K. Goodrich et al., 2016. Genetic Determinants of the Gut Microbiome in UK Twins). Противоречат ли эти результаты друг другу? Авторы заново обработали данные из работы 2016 года и обнаружили, что все выявленные группы «наследуемых» микробов в совокупности составляют лишь 5,6% микробного населения кишечника. С учетом этого обстоятельства получается, что генотип хозяина объясняет лишь от 1,9 до 8,1% вариабельности по составу кишечной микробиоты. Такой большой разброс объясняется тем, что нет полной ясности в вопросе о необходимом в данном случае уровне строгости применяемых статистических критериев. Но в любом случае выходит, что наследуемость кишечной микробиоты мала по сравнению с влиянием средовых факторов.

Затем авторы попытались выявить конкретные однонуклеотидные полиморфизмы, коррелирующие с какими-либо характеристиками кишечной микробиоты. В прежних исследованиях было найдено несколько десятков полиморфизмов, которые вроде бы влияют на различия между индивидами по таксономическому составу микробиоты. Однако новые данные не подтвердили эту связь. Более того, авторам удалось получить аргументы в пользу того, что полученные ранее результаты, скорее всего, являются артефактом применявшихся статистических методов и не доказывают наличие реальных взаимосвязей.

Хотя влияние генотипа на микробиоту не выявляется на уровне всего микробного сообщества в целом, некоторые локусы, по-видимому, все-таки оказывают достоверное, хоть и слабое влияние на обилие некоторых родов и видов бактерий. С наибольшей уверенностью можно говорить о влиянии нескольких полиморфизмов, связанных с метаболизмом молочного сахара лактозы, на обилие бактерий рода Bifidobacterium. Этот вывод, как и другие результаты исследования, был сначала получен на израильской выборке, а затем подтвердился на нидерландской.

Дополнительные аргументы в пользу того, что кишечная микробиота зависит в основном от среды, а не от генов человека, дал анализ данных по людям, связанных родством, но проживающих отдельно, а также по неродственным индивидам, живущим вместе. Оказалось, что в первом случае сходство кишечной микробиоты не повышено по сравнению со средним уровнем, а во втором — достоверно повышено.

Вывод о слабой зависимости микробного населения кишечника от генов хозяина ставит перед учеными новые вопросы, связанные с выяснением причин относительной стабильности состава кишечной микробиоты. Известно, что микробное сообщество, обитающее в кишечнике человека, обладает определенной устойчивостью, сравнительно мало меняется со временем и даже способно в некоторых пределах выдерживать пертурбации, связанные с инфекциями и приемом антибиотиков (C. A. Lozupone et al., 2012. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota). Если состав сообщества так мало зависит от генов человека (и, следовательно, должен зависеть в основном от среды), то встает вопрос, чем же тогда обеспечивается его стабильность. Ответ на этот вопрос должны дать будущие исследования, а пока он остается открытым.

Следующей задачей, которую поставили перед собой исследователи, был поиск связи между составом микробиоты и фенотипическими признаками людей. Для этого был разработан количественный показатель, который авторы обозначили как b2 (по аналогии с наследуемостью, которую традиционно обозначают h2). Если h2 — это, говоря упрощенно, доля изменчивости по признаку, объясняющаяся генетической вариабельностью изучаемой популяции (или то, с какой точностью можно предсказать фенотип по генотипу), то b2 — это величина, показывающая, с какой точностью можно предсказать фенотип по кишечному микробиому.

Расчеты были выполнены отдельно для израильской и нидерландской выборок. Результаты показаны в таблице.

Фенотип
Связь с микробиотой (b2),
израильская выборка
Связь с микробиотой (b2),
нидерландская выборка
Наследуемость (h2),
по литературным данным

Липопротеины высокой плотности
35,9%
27,9%
23,9%–48%

Уровень потребления лактозы
35,5%
нет данных
нет данных

Окружность талии
28,8%
26%
15%–24%

Окружность бедер
27,1%
28%
10,6%–27%

Гликемический индекс
24,5%
нет данных
нет данных

Индекс массы тела
24,5%
27,8%
14%–32%

Отношение талии к бедрам
23,9%
6,9%
12%–14%

Уровень глюкозы
21,9%
8%
9%–33%

Гликированный гемоглобин
16,1%
8,4%
21%–32%

Креатинин
12,3%
6,7%
19%–25%

Рост
3,2%
25,9%
33%–68%

Общий холестерол
0%
13,5%
14%–53%

Оказалось, что многие фенотипические признаки можно «предсказать» по составу кишечной микробиоты примерно с той же точностью, что и по геному. Важно, что предсказания, основанные на микробном населении кишечника и на геноме хозяина, не дублируют, а дополняют друг друга (этого следовало ожидать, учитывая, что микробиота очень слабо связана с генами), и поэтому одновременный учет того и другого позволяет удвоить точность предсказаний.

Важный нюанс состоит в том, что найденные корреляции между микробиотой и фенотипом ничего не говорят о направленности причинно-следственных связей. В этом состоит принципиальное различие показателей b2 и h2. Гены влияют на фенотип, но фенотип не имеет обратного влияния на гены. Поэтому интерпретировать величину h2 просто: она в первом приближении отражает силу влияния генов на признак. С микробиотой не так: она может влиять на фенотип, но и фенотип может влиять на микробиоту. Это особенно очевидно для фенотипических признаков, связанных с пищевым поведением (ежедневное потребление калорий, жиров, углеводов и т. д.).

Впрочем, даже если мы не знаем, где здесь причина, а где следствие, полученные результаты все равно показывают, что учитывать состав кишечной микробиоты при оценке рисков различных заболеваний или подборе методов профилактики и лечения может оказаться не менее важным, чем принимать во внимание генетические особенности пациента. По-видимому, в ближайшие годы данное направление будет быстро развиваться, и скоро мы узнаем много нового о вкладе кишечной микробиоты в формирование нашего фенотипа.

Статья опубликована в журнале  Nature

Источник

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!