Наименование: КЛАЦИД СР, Abbott Lab.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное воздействие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Таблетки пролонгированного действия являются однородной кристаллической основой, которая при прохождении через ЖКТ обеспечивает длительное высвобождение действующего вещества.
Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) кларитромицина зачастую в 2 раза ниже, чем МИК эритромицина.
Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.
Микробиология
Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов следующих микроорганизмов.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), который включает Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.
Большинство метициллин- и оксациллинрезистентых штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин активен in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, но клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.
Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Кларитромицин оказывает бактерицидное воздействие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека считается микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее, чем у материнской субстанции, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергичный результат против H. influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.
Фармакокинетика. Кинетика таблеток кларитромицина пролонгированного действия сравнивалась с таковой для таблеток немедленного высвобождения по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была эквивалентна при использовании эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме лекарства кумуляции не выявлено и характер метаболизма в организме человека не изменяется.
Здоровые субъекты. После приема кларитромицина, таблеток пролонгированного действия, внутрь после еды по 500 мг/сут равновесные Cmax кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови составляют 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. Т½ лекарства и его метаболита составлял 5,3 и 7,7 ч соответственно. После приема 1000 мг кларитромицина СР в сутки равновесные Cmax кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина составляют в среднем 2,4 и 0,67 мкг/мл соответственно. Т½ материнской субстанции и ее основного метаболита составляет 5,8 и 8,9 ч соответственно. Тmax (время достижения Cmax) при приеме 500 и 1000 мг/сут достигалось через 6 ч. Равновесные концентрации 14-ОН-кларитромицина не повышаются пропорционально дозе кларитромицина, а Т½ кларитромицина и его основного метаболита увеличивается с повышением дозировки. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболита при использовании высших доз.
С мочой выводится около 40% дозировки кларитромицина, через кишечник — 30%.
Пациенты. Кларитромицин и его 14-ОН-метаболит широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема содержание кларитромицина в СМЖ остается невысоким (1–2% уровня в плазме крови при нормальном состоянии ГЭБ). Концентрация кларитромицина в тканях зачастую в несколько раз выше, чем в плазме крови.
Нарушение функции печени. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекции дозировки кларитромицина не требуется.
Нарушение функции почек. При нарушении функции почек повышаются минимальные и Cmax в плазме крови, Т½ и AUC кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина. Константа элиминации и выведения с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от степени нарушения функции почек— чем тяжелее нарушение, тем более выражены изменения показателей.
Пациенты приклонного возраста. У пациентов приклонного возраста уровень кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее по сравнению с таковым у лиц молодого возраста. Изменение фармакокинетики у людей приклонного возраста связано в первую очередь с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента.
Состав и форма выпуска
табл. пролонг. дейст., п/о 500 мг, №5, №7, №14
Прочие ингредиенты: кислота лимонная безводная, натрия альгинат, натрия кальция альгинат, повидон К30, тальк, кислота стеариновая, магния стеарат, метилгидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е171), хинолиновый желтый (Е 104), кислота сорбиновая, лактоза (моногидрат).
№UA/2920/01/01 от 17.03.2010 до 17.03.2015
Показания
лечение при инфекциях, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
- инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония и др.);
- инфекции верхних дыхательных путей (синусит, фарингит и др.);
- инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, рожистое воспаление и др.).
Применение
рекомендуемая дозировка кларитромицина для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет составляет 500 мг 1 раз в сутки во время еды. При более тяжелых инфекциях дозу возможно увеличить до 1000 мг 1 раз в сутки (2 таблетки по 500 мг). Обычная длительность лечения составляет от 5 до 14 дней, за исключением лечения внегоспитальной пневмонии и синусита, которые требуют 6–14 дней терапии.
Таблетки надлежит глотать целыми, не разжевывая.
Использование у пациентов с почечной недостаточностью: данную форму лекарства не используют у лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), поскольку она не позволяет адекватно понизить дозу. У таких пациентов используют таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (Клацид таблетки по 250 мг). Для лиц с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин) дозу понижают на 50% до максимальной дозировки кларитромицина — 1 таблетки пролонгированного действия в сутки.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам лекарства.
- Одновременное использование с каким-либо из нижеуказанных препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала Q–T и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)), алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), в значительной степени метаболизирующиеся CYP 3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска появления миопатии, включая рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
- Одновременное использование кларитромицина и перорального мидазолама (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
- Удлинение интервала Q–T или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
- Гипокалиемия (риск удлинения интервала Q–T).
- Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.
- Одновременное использование кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP 3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
- Клиренс креатинина <30 мл/мин (так как эта форма лекарства не позволяет понизить дозу <500 мг/сут).
Побочные эффекты
самыми частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции зачастую незначительно выражены и сопоставимы с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых были или отсутствовали микобактериальные инфекции.
Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом использовании различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе порошка лиофилизированного. Побочные реакции, вероятно, связанные с кларитромицином, распределены посистемам органов и по частоте появления: >10% — очень часто, 1–10% — часто, 0,1–1% — нечасто и с неизвестной частотой* (побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом наблюдении; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.
Инфекции и инвазии: нечасто — целлюлит1, кандидоз ротовой полости, гастроэнтерит2, инфекция3, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой — псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4; с неизвестной частотой — агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность; с неизвестной частотой — анафилактические реакции.
Нарушения со стороны метаболизма и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой — гипогликемия.
Нарушения со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность, нервозность3, вскрикивание3; с неизвестной частотой — психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечасто — потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой — судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой — потеря слуха.
Кардиальные нарушения: нечасто — остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала Q–T, экстрасистолы1, ощущение сердцебиения; снеизвестной частотой — пируэтная желудочковая тахикардия (torsade de pointes), желудочковая тахикардия.
Сосудистые нарушения: часто — вазодилатация1; с неизвестной частотой — кровоизлияние.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — БА1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто — эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто — холестаз4, гепатит4, повышение уровня АлАТ, АсАТ, ГГТ4; с неизвестной частотой — печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, гипергидроз; нечасто — буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3; с неизвестной частотой — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенлейна — Геноха.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2; с неизвестной частотой — рабдомиолиз2 (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — повышение креатинина в крови1, повышение мочевины в крови1; с неизвестной частотой — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и в месте введения: очень часто — флебит в месте введения1; часто — боль, воспаление в месте введения1; нечасто — недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4.
Лабораторные исследования: нечасто — изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня ЩФ в крови4, повышение уровня ЛДГ в крови4; снеизвестной частотой — повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.
*Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно из неустановленной популяции пациентов. Не всегда вероятно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом лекарства. Общий опыт применения кларитромицина составляет >1 млрд пациенто-дней.
1,2,3,4О данных побочных реакциях сообщалось только при использовании лекарства в форме: 1порошка лиофилизированного для приготовления р-ра для инфузий, 2таблеток пролонгированного действия, 3суспензии, 4таблеток немедленного высвобождения.
Сообщалось о парестезии, артралгии, ангионевротическом отеке.
Были очень редкие сообщения об увеите, главным образом у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном использовании кларитромицина и колхицина, особенно у лиц приклонного возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.
Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут сходны с таковыми у взрослых.
Пациенты с нарушением иммунной системы. У заболевших СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших кларитромицин в высоких дозах дольше, чем предлогается, зачастую было трудно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарства, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.
У взрослых заболевших, получавших кларитромицин всуточной дозой 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АлАТ и АсАТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2–3% пациентов наблюдалось аномальное повышение уровней АлАТ и АсАТ и аномальное уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины крови.
Особые указания
кларитромицин не надлежит назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместр беременности.
Длительное или повторное использование антибиотиков может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции надлежит прекратить использование кларитромицина и начать соответствующую терапию.
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
При использовании кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая увеличенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелым и зачастую обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая как правило была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Нужно срочно прекратить использование кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.
О развитии диареи — от легкой степени до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), — сообщалось при использовании практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Надлежит всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, нужно тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 мес после применения антибактериальных препаратов.
Сообщалось об увеличении выраженности симптомов myasthenia gravis у пациентов, получающих кларитромицин.
Препарат выделяется печенью и почками. Надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у пациентов с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном использовании кларитромицина и колхицина, особенно у лиц приклонного возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Если одновременное использование колхицина и кларитромицина считается необходимым, надлежит наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина нужно понизить для всех пациентов, получающих одновременно колхицин и кларитромицин. Сочетанное использование кларитромицина с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
С осторожностью надлежит использовать одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, в частности триазолам, в/в мидазолам (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Из-за риска удлинения интервала Q–T надлежит с осторожностью использовать кларитромицин у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (<50 уд./мин) или при одновременном использовании с иными лекарствами, ассоциирующимися с удлинением интервала Q–T (см.ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Кларитромицин запрещено использовать пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала Q–T или с наличием в анамнезе желудочковой сердечной аритмии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пневмония. Поскольку вероятно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внегоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин надлежит использовать в комбинации с иными соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно использовать бета-лактамные антибиотики (в частности аллергия), вкачестве препаратов первого выбора возможно использовать другие антибиотики, в частности клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, в частности инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда запрещено использовать пенициллины.
При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна — Геноха, терапию кларитромицином надлежит срочно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.
Кларитромицин нужно использовать с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Надлежит обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и иными макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Препарат содержит лактозу, в связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не надлежит принимать препарат.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин. Комбинированное использование кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При одновременном использовании с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон кларитромицин, может ингибировать энзим CYP 3A, что может вызвать гипогликемию. Предлогается тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Пероральные антикоагулянты. При сочетанном использовании кларитромицина с варфарином существует риск появления серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное использование кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP 3A4, и одновременное использование с кларитромицином увеличивет их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивет риск появления миопатии, включая рабдомиолиз. Были сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном использовании кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином нужно прекратить во время курса лечения.
Надлежит с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда сочетанного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, предлогается назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Вероятно использование статина, не зависящего от метаболизма CYP 3A (в частности флувастатина).
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена. Не надлежит использовать препарат в период беременности и кормления грудью без тщательной оценки соотношения польза/риск. Кларитромицин выделяется в грудное молоко.
Дети. Использование кларитромицина в форме таблеток у детей в возрасте до 12 лет не изучалось. У детей данного возраста возможно использовать препарат в форме суспензии.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Данные о влиянии отсутствуют. Но надлежит соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и работы с механизмами в связи с способностью появления побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и др.
Взаимодействия
кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Использование следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия
Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Повышение уровней цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови отмечали при их одновременном использовании с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала Q–T и возникновению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечали и при одновременном использовании астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования свидетельствуют, что одновременное использование кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP 3A (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменного уровня индуктора CYP 3A, который может быть повышен из-за ингибирования CYP 3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP 3A4). Сочетанное использование рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска появления увеита.
Воздействие следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозировки или использование альтернативной терапии.
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический результат может не быть достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Этравирин. Воздействие кларитромицина ослаблялось этравирином; но концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин проявляет сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС надлежит рассмотреть использование альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при сочетанном использовании с флуконазолом. Изменение дозировки кларитромицина не требуется.
Ритонавир. Использование ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина увеличивалась на 31%, Cmin — на 182% и AUC — на 77%. Отмечали полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона снижения дозировки кларитромицина у пациентов с правильной функцией почек не требуется. У лиц с почечной недостаточностью необходима коррекция дозировки: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина нужно понизить на 50% до максимальной дозировки 1 таблетка пролонгированного действия в сутки; при клиренсе креатинина <30 мл/мин данную форму лекарства не надлежит использовать, поскольку она не позволяет адекватно понизить дозу. У этой группы пациентов возможно использовать таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (Клацид таблетки по 250 мг). Дозировки кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не надлежит использовать одновременно с ритонавиром.
Такую же коррекцию дозировки надлежит проводить у пациентов с нарушением функции почек при использовании ритонавира в роли фармакокинетического усилителя вместе с иными ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.
Воздействие кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Антиаритмические средства. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном использовании кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Предлогается проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином надлежит контролировать концентрацию этих препаратов в плазме крови.
CYP 3A-связанные взаимодействия. Сочетанное использование кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP 3A, и лекарства, как правило метаболизирующегося CYP 3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический результат и риск появления побочных реакций.
Надлежит соблюдать осторожность при использовании кларитромицина пациентами, получающими терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если CYP 3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (в частности карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Могут потребоваться изменение дозировки, и, по возможности, тщательный мониторинг плазменных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP 3A, у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин.
Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP 3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (в частности варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, сильденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при использовании фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол. Использование кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При использовании только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при одновременном использовании омепразола с кларитромицином — 5,7.
Сильденафил, тадалафил и варденафил. Существует вероятность повышения плазменной концентрации ингибиторов ФДЭ (сильденафила, тадалафила и варденафила) при их одновременном использовании с кларитромицином, что может потребовать снижения дозировки ингибиторов ФДЭ.
Теофиллин, карбамазепин. В результатах клинических исследований отмечено незначительное, но статистически значимое повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном использовании с кларитромицином.
Тольтеродин. Тольтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP 2D6). Но в популяции пациентов без CYP 2D6 метаболизм происходит через CYP 3A. В этой популяции угнетение CYP 3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций тольтеродина. Для таких пациентов понижение дозировки тольтеродина может быть необходимым при его использовании с ингибиторами CYP 3A, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (в частности альпразолам, мидазолам, триазолам). Надлежит избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в использовании мидазолама с кларитромицином нужно проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозировки.
Требуется соблюдать те же меры предосторожности при использовании других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном использовании кларитромицина и триазолама. Надлежит наблюдать пациентов, учитывая способность увеличения выраженности фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Колхицин. Колхицин считается субстратом CYP 3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны угнетать CYP 3A и Pgp. При одновременном использовании кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP 3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Нужно наблюдать за состоянием пациентов относительно выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина надлежит понизить при одновременном использовании с кларитромицином у пациентов с правильной почечной и печеночной функцией. Сочетанное использование кларитромицина и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин. Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном использовании угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, получающих кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Надлежит тщательно контролировать концентрации дигоксина в плазме крови пациентов при его использовании с кларитромицином.
Зидовудин. Одновременное использование таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в существенной степени возможно избежать путем соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при использовании суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина детям не сообщалось. Исследований взаимодействия таблеток кларитромицина пролонгированного действия и зидовудина не проводилось.
Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов СYР 3А, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми СYР 3А (в частности фенитоин и вальпроат). Предлогается определение уровней этих лекарственных средств в плазме крови при одновременном использовании их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровня в плазме крови.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир. Использование кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющихся субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в понижении дозировки для пациентов с правильной функцией почек. Дозу кларитромицина нужно понизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозировки кларитромицина >1000 мг/сут не надлежит использовать вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска развития артериальной гипотензии надлежит с осторожностью использовать кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP 3A4 (в частности верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При использовании итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир. Использование кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Cmax на 187% в сравнении с применением только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались на ≈40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости вкоррекции доз, если оба лекарственных средства используют одновременно в течении ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при использовании саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир используют вместе с ритонавиром, нужно учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).
Передозировка
полученные сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать возникновение симптомов со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились нарушение ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Побочные реакции, сопровождающие передозировку, надлежит устранять с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с иными макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ значительно изменяли уровень кларитромицина в плазме крови.
Условия хранения
в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.
