Наименование: КЛАМЕД® , Дарница
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное воздействие кларитромицина определяется его связыванием с 5ОS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина зачастую в 2 раза ниже МИК эритромицина.
Кларитромицин in vitro высокоэффективен относительно Legionella pneumophila и Mycroplasma pneumoniae. Воздействует бактерицидно на H. pylori, активность кларитромицина выше при нейтральном рН, чем при кислом рН. Данные исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.
Микробиология. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), который включает Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.
Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.
Helicobacter pylori
Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, но клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptoсоcci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.
Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.
Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Кларитромицин оказывает бактерицидное воздействие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. Pylori, Campylobacter spp.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека считается микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита такая же, как материнская субстанция, или в 1–2 раза слабее, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит проявляют либо аддитивный, или синергический результат против H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.
Фармакокинетика. Кларитромицин быстро и нормально абсорбируется в ЖКТ после перорального приема лекарства в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-ОН-кларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин возможно использовать независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная, но равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения лекарства. При использовании 250 мг 2 раза в сутки 15–20% неизмененного лекарства выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение лекарства с мочой интенсивнее (≈36%). 14-ОН-кларитромицин считается основным метаболитом, выводится с мочой в количестве 10–15% принятой дозировки. Значительная часть остатка дозировки выводится с калом, в основном с желчью. 5–10% исходного соединения определяют в кале.
При использовании 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрация кларитромицина в плазме крови становится выше по сравнению с таковой при дозе 500 мг 2 раза всутки.
Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз превышает концентрацию лекарства в крови. Повышенные концентрации выявлены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80% связывается с белками плазмы крови.
Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при использовании кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 250 мг контурн. ячейк. уп., №14
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, натрия лаурилсульфат, кислота стеариновая, тальк, магния стеарат, сепифилм 752 белый, макрогол 4000.
№ UA/0279/01/01 от 27.11.2013 до 27.11.2018
табл. п/о 500 мг контурн. ячейк. уп., №14
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, натрия лаурилсульфат, кислота стеариновая, тальк, магния стеарат, сепифилм 752 белый, макрогол 4000.
№ UA/0279/01/02 от 27.11.2013 до 27.11.2018
Показания
лечение при инфекциях, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами.
- Инфекции верхних дыхательных путей, то имеется носоглотки (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа.
- Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).
- Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).
- Острые и хронические одонтогенные инфекции.
- Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.
- Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина в отношении H.pylori выше при нейтральном рН, чем при кислом рН).
Применение
таблетки Кламед принимают внутрь не разжевывая, запивая малым количеством воды. Препарат возможно использовать независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.
Рекомендуемая дозировка кларитромицина для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет составляет по 250 мг каждые 12 ч. При более тяжелых инфекциях дозу возможно увеличить до 500 мг каждые 12 ч.
Обычная длительность лечения зависит от степени и тяжести инфекции и составляет 6–14 дней.
Лечение при одонтогенных инфекциях. Рекомендуемая дозировка составляет 250 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.
Использование у пациентов с микобактериальной инфекцией. Начальная дозировка для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 нед терапии не замечено улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина возможно увеличить до 1000 мг 2 раза в сутки. Лечение при диссеминированных инфекциях, вызванных МАС, у заболевших СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность лекарства, имеющая медицинское подтверждение. Кларитромицин возможно использовать в комплексе с иными антимикобактериальными средствами.
Эрадикация Н. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые)
Тройная терапия (7–10 дней)
Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки надлежит использовать вместе с амоксициллином в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и с омепразолом в дозе 20 мг/сут втечение 7–10 дней.
Тройная терапия (10 дней)
Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, ланзопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.
Двойная терапия (14 дней)
Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, затем омепразол в дозе 20 или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение следующих 14 дней.
Двойная терапия (14 дней)
Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с ланзопразолом в дозе 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может возникнуть потребность вдальнейшем угнетении секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.
Кларитромицин возможно использовать в следующих терапевтических схемах: кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;
кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;
кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;
кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол;
кларитромицин + ранитидин + висмута цитрат.
Использование у пациентов приклонного возраста: как для взрослых.
Использование у пациентов с почечной недостаточностью. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу надлежит понизить наполовину, в частности 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. Для таких пациентов длительность лечения не должна превышать 14 дней.
Противопоказания
повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или другим компонентам лекарства. Одновременное использование кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (это может привести к удлинению интервала Q–T и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)); алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин, дигидроэрготамин (это может привести к эрготоксичности); ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска появления миопатии, включая рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); пероральный мидазолам (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты, имевшие в анамнезе удлинение интервала Q–T или желудочковые аритмии сердца, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенты с гипокалиемией (риск удлинения интервала Q–T).
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью. Одновременное использование у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Побочные эффекты
инфекции и инвазии: кандидоз полости рта, вагинальная инфекция, гастроэнтерит, псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма, инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактические и анафилактоидные реакции.
Со стороны метаболизма и питания: анорексия, снижение аппетита, гипогликемия.
Со стороны психики: бессонница; тревожность, нервозность, вскрикивания, психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.
Со стороны ЦНС: дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, извращение вкуса, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезии, потеря сознания.
Со стороны органа слуха и лабиринта: головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах, потеря слуха.
Кардиальные нарушения: остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала Q–T, экстрасистолии, сердцебиение, желудочковая тахикардия (torsades de pointes) по типу пируэт, желудочковая тахикардия.
Сосудистые нарушения: вазодилатация, кровоизлияние.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, носовое кровотечение, эмболия сосудов легких.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.
Со стороны гепатобилиарной системы: отклонения от нормы функциональных тестов печени, холестаз, гепатит, повышение уровня АлАТ, АсАТ, гамма-глутамилтранспептидазы, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, гипергидроз, буллезный дерматит, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Геноха — Шенлейна.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечные спазмы, скелетно-мышечная ригидность, миалгия, рабдомиолиз (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли одновременно с иными лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина и мочевины в плазме крови, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения: недомогание, лихорадка, астения, боль в груди, озноб, утомляемость.
Лабораторные исследования: изменение соотношения альбумин/глобулин, повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение международного нормализационного отношения (МНО), увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.
Сообщалось об артралгии, ангионевротическом отеке.
Очень редко сообщалось об увеите, в основном у пациентов, которые одновременно принимали рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при сочетанном использовании кларитромицина и колхицина, особенно у лиц приклонного возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.
Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.
Пациенты с нарушением со стороны иммунной системы. У заболевших СПИДом и других пациентов с нарушением функции иммунной системы, которые применяли кларитромицин в высоких дозах дольше, чем рекомендуют для лечения микобактериальных инфекций, не всегда возможно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарства, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.
У взрослых заболевших, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха, повышение уровня АлАТ и АсАТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2–3% пациентов отмечали значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ и значительное уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких заболевших отмечено повышение содержания мочевины.
Особые указания
кларитромицин не надлежит использовать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместр беременности.
Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции надлежит прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.
С осторожностью требуется использовать препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. При использовании кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелой степени и являются зачастую обратимыми. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая как правило была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Нужно срочно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.
О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при использовании практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Надлежит всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, нужно тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 мес после применения антибактериальных препаратов.
Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, принимавших кларитромицин.
Препарат надлежит использовать с осторожностью лицам с нарушением функции печени, с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек, поскольку кларитромицин выделяется печенью и почками.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при сочетанном использовании кларитромицина и колхицина, особенно у лиц приклонного возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Если одновременное применение колхицина и кларитромицина нужно, надлежит наблюдать за состоянием здоровья пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина надлежит понизить для всех заболевших, получающих одновременно колхицин и кларитромицин. Сочетанное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
С осторожностью надлежит использовать одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, в частности триазолам, внутривенный мидазолам (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Из-за риска удлинения интервала Q–T надлежит с осторожностью использовать кларитромицин у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (<50 уд./мин) или при одновременном использовании с иными лекарствами, применение которых ассоциируется с удлинением интервала Q–T (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Кларитромицин запрещено использовать пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала Q–T или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пневмония. Поскольку возможна резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения при негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин надлежит использовать в сочетании с иными соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (аллергия), в роли препаратов первого выбора возможно использовать другие антибиотики, в частности клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, в частности: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда запрещено использовать лечение пенициллинами. В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Геноха— Шенлейна, терапию кларитромицином надлежит срочно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин. Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При сочетанном использовании с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать энзим CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуют тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Пероральные антикоагулянты. При сочетанном использовании кларитромицина с варфарином существует риск появления серьезного кровотечения, повышения показателя МНО и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, надлежит регулярно контролировать показатель МНО и протромбиновое время.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином увеличивет их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивет риск появления миопатии, включая рабдомиолиз.
Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном использовании кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином нужно прекратить во время курса лечения. Надлежит с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, предлогается назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Может быть рассмотрена возможность применения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (в частности флувастатина).
Кларитромицин надлежит использовать с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции H.pylori может привести к возникновению микробной резистентности. У незначительного числа пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.
Надлежит обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и иными макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена, поэтому препарат не надлежит использовать в этот период, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения для женщины преобладает над риском для плода. Кларитромицин выделяется в грудное молоко, поэтому во время лечения нужно прекратить кормление грудью.
Дети. Детям в возрасте до 12 лет прописывают препараты кларитромицина в другой лекарственной форме.
Возможность влиять на скорость реакций при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. В настоящее время сообщений нет. Но при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами рекомендуют соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы.
Взаимодействия
кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Использование нижеприведенных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия
Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови наблюдается при их одновременном использовании с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала Q–T и появлению аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечаются и при сочетанном использовании астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи. Одновременное использование кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с появлением признаков острого эрготизма, характеризующееся вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.
Воздействие лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина
Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг уровня в плазме крови индуктора CYP3A, который может быть повышен путем ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное использование рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска появления увеита.
Воздействие других лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозировки или использование альтернативной терапии
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная относительно различных бактерий, ожидаемый терапевтический результат может быть не достигнут из-за сочетанного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменяются при одновременном использовании с флуконазолом. Изменения дозировки кларитромицина не требуется.
Ритонавир. Использование ритонавира и кларитромицина приводит к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Сmax кларитромицина повышалась на 31%, Сmin — на 182% и AUC — на 77%. Отмечается полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижения дозировки кларитромицина у пациентов с правильной функцией почек не требуется. Но у лиц с почечной недостаточностью необходима коррекция дозировки: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина требуется понизить на 50%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу кларитромицина нужно понизить на 75%. Дозировки кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не надлежит использовать одновременно с ритонавиром.
Такую же коррекцию дозировки надлежит проводить пациентам с нарушением функции почек при использовании ритонавира в роли фармакокинетического усилителя вместе с иными ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.
Воздействие кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Антиаритмические средства. Имеются сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном использовании кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Предлогается проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином надлежит контролировать концентрации этих препаратов в плазме крови.
CYP3A-обусловленные взаимодействия. Сочетанное использование кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и лекарства, который как правило метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический результат и риск появления побочных реакций.
Надлежит соблюдать осторожность при использовании кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (в частности карбамазепин) и экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Может потребоваться изменение дозировки и, по возможности, тщательный мониторинг плазменной концентрации лекарственного средства, которое метаболизируется CYP3A у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.
Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, циклостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список считается неполным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при использовании фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол. Использование кларитромицина в комбинации с омепразолом приводит к повышению равновесных концентраций омепразола. При использовании только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при одновременном использовании омепразола с кларитромицином — 5,7.
Силденафил, тадалафил и варденафил. Существует вероятность повышения концентрации в плазме крови ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалафила и варденафила) при их одновременном использовании с кларитромицином, что может потребовать снижения дозировки ингибиторов ФДЭ.
Теофиллин, карбамазепин. Отмечено незначительное, но статистически значимое повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном использовании с кларитромицином.
Тольтеродин как правило мегаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (СYР2D6). Но в популяции пациентов без СYР2D6 метаболизм происходит через СYР3А. В этой популяции угнетение СYР3А приводит к значительному повышению концентрации тольтеродина в плазме крови. У таких пациентов снижение дозировки тольтеродина может потребоваться при его использовании с ингибиторами СYР3А, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (альпразолам, мидазолам, триазолам). Надлежит избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При использовании мидазолама с кларитромицином надлежит проводить тщательный мониторинг состояния здоровья пациента для своевременной коррекции дозировки.
Надлежит придерживаться таких же мер предосторожности при использовании других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Сообщалось о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном использовании кларитромицина и триазолама. Надлежит наблюдать за состоянием здоровья пациента, учитывая способность увеличения выраженности фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Колхицин. Колхицин считается субстратом CYP3A и Р-гликопротеина (Рgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Рgp. При одновременном использовании кларитромицина и колхицина угнетение Рgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Нужно наблюдать за состоянием здоровья пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина нужно понизить при сочетанном использовании с кларитромицином пациентам с правильной почечной и печеночной функцией. Одновременное использование кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин. Дигоксин считается субстратом Рgp. Известно, что кларитромицин способен подавлять Рgp. При одновременном использовании угнетение Рgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови у лиц, применявших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Надлежит тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови заболевших при его использовании с кларитромицином.
Зидовудин. Одновременное использование таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесной концентрации зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном использовании, этого во многом возможно избежать путем соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при использовании суспензии кларитромицина и зидовудина или диданозина у детей не сообщалось.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир. Использование кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к повышению экспозиции кларитромицина в 2 раза и снижению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% при увеличении AUС атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозировки для пациентов с правильной функцией почек. Дозу кларитромицина нужно понизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% — для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозировки кларитромицина >1000 мг/сут запрещено использовать вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью надлежит использовать кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии может повышаться плазменная концентрация как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, принимавших кларитромицин вместе с верапамилом, отмечены артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровень итраконазола в плазме крови и наоборот. При использовании итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир. Использование кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC в равновесном состоянии на 177% и Сmax на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались на ≈40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства использовать одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при использовании саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием только саквинавира могут не соответствовать эффектам, отмечаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир использовать вместе с ритонавиром, нужно учитывать возможное воздействие ритонавира на кларитромицин (см. выше).
Передозировка
симптомы: полученные сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, принявшего 8 г кларитромицина, развились изменения когнитивных функций, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Как и в случае с иными макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ значительно влияли на содержание кларитромицина в плазме крови.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
