Наименование: КЛОПАЦИН 75 МГ, Фарма Старт
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Клопидогрель — это вещество, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, необходима биотрансформация клопидогреля под действием CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с соответствующим рецептором P2Y12 тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимого связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла (примерно 7–10 дней), и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, кроме АДФ, также подавляется вследствие блокирования усиленной активации тромбоцитов под действием освобожденного АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов CYP450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или подавляются другими лекарственными средствами, должное подавление тромбоцитов возможно не у всех пациентов.
Фармакодинамические эффекты. При применении препарата в повторных дозах 75 мг/сут существенное угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдается с первого дня; эффект прогрессивно усиливается, стабилизируясь на 3–7-й день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения при применении дозы 75 мг/сут составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика. Всасывание. Клопидогрель быстро абсорбируется после однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут. Cmax неизмененного клопидогреля в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после перорального приема разовой дозы 75 мг) достигается через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из почечной экскреции метаболитов клопидогреля.
Распределение. Клопидогрель и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание in vitro является ненасыщаемым в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм. Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическими путями: один опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (что составляет 85% всех циркулирующих в крови метаболитов), а второй опосредуется рядом цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В ходе дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрель превращается в активный метаболит — тиоловое производное клопидогреля. In vitro этот метаболический путь опосредуется CYP3A4, 2C19, 1A2 и 2B6. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом их агрегацию.
Cmax активного метаболита после приема однократной нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг в 2 раза выше, чем после 4 дней применения поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается через 30–60 мин после приема.
Выведение. После приема 14C-меченного клопидогреля человеком примерно 50% дозы выводится с мочой и приблизительно 46% — калом в течение 120 ч. Т½ клопидогреля после перорального однократного приема дозы 75 мг составляет примерно 6 ч. Т½ основного циркулирующего (неактивного) метаболита после однократной и повторных доз составлял 8 ч.
Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, зависят от генотипа CYP2C19.
Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и 2C19*3 нефункциональные. Аллели CYP2C19*2 и 2C19*3 ответственны за большинство аллелей, ослабляют функцию у медленных метаболизаторов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, ассоциированные с отсутствием или ослабленным метаболизмом, менее частые; к ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Медленные метаболизаторы имеют два нефункциональных аллеля, указанные выше. Согласно опубликованным данным, генотип CYP2C19, что вызывает сниженный метаболизм, отмечают примерно у 2% пациентов европеоидной, 4% — негроидной и 14% — монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие установить генотип CYP2C19 пациента.
Фармакокинетика в отдельных клинических популяциях. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в отдельных популяциях не изучалась.
Нарушение функции почек. После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг/сут пациентам с тяжелыми болезнями почек (клиренс креатинина— 5–15 мл/мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было почти таким же, как и у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрель по 75 мг/сут. Клиническая переносимость препарата также была хорошей у всех пациентов.
Нарушение функции печени. После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней пациентам с тяжелым нарушением функции печени подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения также было подобным в этих двух группах.
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, что является причиной промежуточной и слабой метаболической активности CYP2C19, отличается в зависимости от расы/этнического происхождения (см. Фармакогенетика). В литературе существуют ограниченные данные о пациентах азиатского происхождения, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.
Состав и форма выпуска
№UA/14800/01/01 от 29.12.2015 до 29.12.2020По рецепту
Показания
профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
- больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 мес после возникновения), или лиц, у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
- больных с острым коронарным синдромом:
- острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения перкутанной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с ацетилсалициловой кислотой показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющих по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
Применение
взрослые и пациенты пожилого возраста. Клопидогрель назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У больных с острым коронарным синдромом:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем начинают с применения однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем применяют по 75 мг клопидогреля 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с высоким риском возникновения кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения до 12 мес, а максимальный эффект наблюдался через 3 мес лечения;
- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной суточной нагрузочной дозы 300мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с тромболитиками или без них. Лечение больных в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после регистрации симптомов и продолжать не менее 4 нед. Польза от комбинации клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой более 4 нед при этом заболевании не изучалась.
Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в однократной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение ацетилсалициловой кислоты (в дозе 75–100 мг/сут).
В случае пропущенной дозы:
- если с момента, когда следовало принимать очередную дозу, прошло меньше 12 ч, требуется немедленно принять пропущенную дозу, а следующую принять в обычное время;
- если прошло больше 12 ч, требуется принять следующую дозу в обычное время; двойную дозу принимать не нужно.
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек ограничен.
Нарушение функции печени. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата. Тяжелое нарушение функции печени. Острое кровотечение (например язва или внутричерепное кровоизлияние).
Побочные эффекты
по частоте возникновения реакции распределены следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестной частоты (невозможно определить по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные реакции приведены в порядке снижения их серьезности.
*Информация о явлениях неизвестной частоты, связанных с применением клопидогреля.
Особые указания
кровотечения и гематологические нарушения. Из-за риска возникновения кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются клинические симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами ацетилсалициловой кислоты, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных каких-либо симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечения.
В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или любого нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.
ТТП. Очень редко отмечали случаи ТТП после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП — потенциально летальное состояние, требующее немедленного лечения, в том числе плазмаферезом.
Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденных отдельных случаев удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (с кровотечением или без) следует рассмотреть возможность приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны проходить лечение под наблюдением специалистов, а применение клопидогреля следует прекратить.
Недавний ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19). Фармакогенетика. У пациентов с медленным метаболизмом CYP2C19 при применении клопидогреля в рекомендованных дозах наблюдается низкая концентрация активного метаболита и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Существуют тесты, позволяющие установить генотип CYP2C19 пациента.
Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19.
Перекрестные реакции на препараты группы тиенопиридинов. Анамнез пациентов следует проверять на наличие повышенной чувствительности к тиенопиридинам (таких как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестных реакциях на препараты этой группы. Тиенопиридины могут вызывать аллергические реакции от легкой до сильной тяжести, такие как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Больным, у которых ранее возникали аллергические и/или гематологические реакции на один из тиенопиридинов, может угрожать повышенный риск развития тех же или других аллергических реакций на другой тиенопиридин. Рекомендуется наблюдать пациентов с известной аллергией на тиенопиридины относительно развития у них проявлений повышенной чувствительности.
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек ограничен. Поэтому им препарат следует назначать с осторожностью.
Нарушение функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому им препарат следует назначать с осторожностью.
Вспомогательные вещества. Клопацин 75 мг содержит масло касторовое гидрогенизированное, что может вызвать расстройство желудка и диарею.
Применение в период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным (меры предосторожности).
В опытах на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, проникает ли клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных показано, что он выводится в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом Клопацин 75 мг кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не выявлено отрицательного влияния клопидогреля на фертильность.
Дети. Клопидогрель не следует применять у детей, поскольку нет данных относительно эффективности препарата.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Взаимодействия
пероральные антикоагулянты: одновременное использование клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не предлогается, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Хотя использование клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяло фармакокинетические показатели S-варфарина или международное нормализованное отношение у заболевших, получавших варфарин в течение длительного времени, одновременное использование клопидогреля с варфарином увеличивет риск появления кровотечения ввиду независимого влияния на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрель надлежит с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно используют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
Ацетилсалициловая кислота не изменяла ингибирующего действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливал воздействие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Но одновременное использование 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой вероятно фармакодинамическое взаимодействие, которое увеличивет риск кровотечения. Поэтому одновременное использование этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту одновременно применяли в течение до 1года.
Гепарин: использование клопидогреля не приводило к необходимости корригировать дозу гепарина и не меняло воздействие гепарина на коагуляцию. Одновременное использование гепарина не изменяло ингибирующее воздействие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелем и гепарином вероятно фармакодинамическое взаимодействие, которое увеличивет риск кровотечения, поэтому одновременное использование этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитиков и гепарина исследована у заболевших с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при одновременном использовании фибринолитиков и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
Нпвп
одновременное использование клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Но из-за отсутствия исследований с иными НПВП в настоящее время не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при использовании со всеми НПВП. Поэтому при одновременном использовании НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем надлежит соблюдать осторожность.
Сиозс
поскольку СИОЗС влияют на агрегацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения, при одновременном применении СИОЗС с клопидогрелем необходима осторожность.
Одновременное применение других препаратов: поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19.
К лекарственным средствам, подавляющим активность CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, мокломебид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонного насоса: применение омепразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки одновременно с клопидогрелем или с 12-часовым интервалом между приемом этих препаратов приводило к снижению экспозиции активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением выраженности антитромбоцитарного эффекта на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что эзомепразол также будет вступать в подобное взаимодействие с клопидогрелем.
Существуют противоречивые данные клинического значения этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия относительно развития крупных сердечно-сосудистых явлений. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять омепразол или эзомепразол одновременно с клопидогрелем.
Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при применении пантопразола или ланзопразола.
Концентрация активного метаболита в плазме крови снижалась на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) при одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего показателя ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Такие результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять сочетанно с пантопразолом.
Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают выработку соляной кислоты в желудке, такие как H2-блокаторы (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19), или антациды, будут влиять на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.
Другие препараты: клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или обоими препаратами не выявлено. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля практически не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом или эстрогенами.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.
Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.
За исключением вышеприведенной информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, исследований взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводили. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли различные препараты, в том числе диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические средства, а также антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.
Передозировка
при передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. Если необходимо немедленно скорригировать удлиненное время кровотечения, действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
ACIN-PIM-122016-005
