Наименование: Ко-Эксфорж
Действующее вещество
Амлодипин* + Валсартан* + Гидрохлоротиазид* (Amlodipine* + Valsartan* + Hydrochlorothiazide*)
АТХ
C09DX01 Валсартан + амлодипин + гидрохлоротиазид
Фармакологические группы
- Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) в комбинациях
- Гипотензивное средство комбинированное (блокатор кальциевых каналов + ангиотензина II рецепторов антагонист + диуретик) [Диуретики в комбинациях]
- Гипотензивное средство комбинированное (блокатор кальциевых каналов + ангиотензина II рецепторов антагонист + диуретик) [Блокаторы кальциевых каналов в комбинациях]
Состав
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 160 мг + 12,5 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с тиснением «NVR» на одной стороне и «VCL»— на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 160 мг + 12,5 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с тиснением «NVR» на одной стороне и «VDL»— на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — гипотензивное.
Фармакодинамика
Препарат Ко-Эксфорж считается комбинацией 3 антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля АД: амлодипина (производное дигидропиридина)— БМКК, валсартана— антагониста рецепторов ангиотензина II (ATII) и гидрохлоротиазида— тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.
Амлодипин. Амлодипин, входящий в состав лекарства Ко-Эксфорж, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного «лежа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС и активности катехоламинов при длительном использовании.
Концентрации лекарства в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом, как у молодых, так и у пожилых пациентов.
При артериальной гипертензии у пациентов с правильной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии. Также как и при использовании других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с правильной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечное дАД и объем ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под действием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном использовании с бета-адреноблокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на AV проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При использовании амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями электрокардиографических параметров. Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.
В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у заболевших с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функционального класса по классификации NYHA) неишемической этиологии, при использовании амлодипина отмечалось увеличение частоты развития отека легких, при отсутствии значимых различий по частоте развития ухудшения течения хронической сердечной недостаточности в сравнении с плацебо.
Риск инфаркта миокарда или увеличения тяжести течения стенокардии: редко при начале терапии БМКК или при увеличении их дозировки у пациентов, особенно с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тяжелым обструктивным заболеванием коронарных артерий, возникало увеличение частоты, длительности и тяжести приступов стенокардии или развивался острый инфаркт миокарда. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) также была отмечена при использовании БМКК. Эти нежелательные явления было невозможно дифференцировать от естественного течения заболеваний.
Валсартан. Валсартан— активный и специфический антагонист рецепторов АТII, предназначенный для приема внутрь. Он воздействует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за эффекты АТII. Увеличение плазменной концентрации несвязанного АТII вследствие блокады AT1-рецепторов под действием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 где-то в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.
Валсартан не ингибирует АПФ, который превращает АТI в АТII и вызывает разрушение брадикинина. Т.к. при использовании антагонистов АТII не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно. В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<0,05) у заболевших, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9% — получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем заболевших, у которых раньше при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком— в 19,0% случаев. В то же время, в группе заболевших, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном заболевших с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
Антигипертензивный результат выражается в течение 2 ч у большинства заболевших после однократного приема валсартана внутрь. Максимальное снижение АД развивается через 4–6 ч. После приема валсартана продолжительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 ч. При повторном использовании максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозировки зачастую достигается в пределах 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или иными нежелательными клиническими последствиями. Использование валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV функционального класса по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации— NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (что особенно выражено у заболевших, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы). При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы диcтальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Сl-). Подавление котранспортной системы Na+ и Сl-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Сl- в данной системе. В результате этого выведение ионов натрия и хлора увеличивается где-то в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.
Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. При использовании тройной комбинированной терапии амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид; отмечалось более выраженное снижение сАД и дАД, по сравнению с применением двойных комбинаций: валсартан + гидрохлоротиазид, амлодипин + валсартан и амлодипин + гидрохлоротиазид. У заболевших с артериальной гипертензией II и III степени (исходное среднее АД 170/107 мм рт.ст.) при использовании комбинированной терапии амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в суточной дозе 10 мг + 320 мг + 25 мг в течение 8 нед среднее снижение сАД и дАД составляло 39,7/24,7 мм рт.ст. (по сравнению с 32,0/19,7 мм рт.ст., 33,5/21,5 мм рт.ст., 31,5/19,5 мм рт.ст. на фоне комбинированной терапии валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 320 мг + 25 мг, амлодипин + валсартан в дозе 10 мг + 320 мг и амлодипин + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг + 25 мг соответственно).
Наибольший антигипертензивный результат лекарства Ко-Эксфорж наблюдается через 2 нед после начала применения лекарства в максимальной индивидуальной дозе внутрь. При использовании лекарства Ко-Эксфорж достижение целевого АД (менее 140/90 мм рт.ст.) отмечалось у 71% заболевших, по сравнению с 45–54% на фоне применения двойных комбинаций.
После приема лекарства антигипертензивное воздействие сохраняется в течение 24 ч. Терапевтическая эффективность лекарства Ко-Эксфорж не зависит от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида характеризуются линейностью.
Амлодипин
Всасывание. После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах Cmax в плазме крови достигается через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. VSS составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего лекарства связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.
Выведение. Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с T1/2 приблизительно от 30 до 50 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7–8 дней. 10% выводится в неизмененном виде, 60%— в виде метаболитов.
Валсартан
Всасывание. После приема внутрь валсартана Cmax в плазме крови достигается через 2–4 ч. Средняя абсолютная биодоступность— 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T1/2α <1 ч и T1/2β около 9 ч). При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (AUC) на 40% и Cmax в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема лекарства внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей препарат до еды, выравниваются. Снижение AUC, но, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан возможно назначать вне зависимости от времени приема пищи.
Распределение. VSS валсартана в период равновесного состояния после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97%), как правило с альбуминами.
Метаболизм. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозировки определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится как правило в неизмененном виде через кишечник с фекалиями (около 83% дозировки) и с почками (около 13% дозировки). После в/в введения, плазменный Cl валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный Cl— 0,62 л/ч (около 30% общего Cl). T1/2— 6 ч.
Гидрохлоротиазид
Всасывание. Абсорбция гидрохлоротиазида после приема внутрь быстрая (время достижения Cmax— около 2 ч). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом лекарства до еды. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь— 60–80%.
Распределение. Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция, с T1/2 6–15 ч. При многократном использовании кинетика гидрохлоротиазида не изменяется и при использовании 1 раз в день кумуляция минимальна. Кажущийся VSS— 4–8 л/кг. 40–70% циркулирующего в плазме крови гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрациях где-то в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.
Метаболизм. Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде.
Выведение. Более 95% абсорбированной дозировки гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде почками с мочой.
Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид
После приема внутрь лекарства Ко-Эксфорж Cmax амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида достигаются через 6–8, 3 и 2 ч, соответственно. Скорость и степень абсорбции лекарства Ко-Эксфорж эквивалентны биодоступности амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты моложе 18 лет. Фармакокинетические особенности применения лекарства Ко-Эксфорж у детей до 18 лет не установлены.
Пациенты старше 65 лет. Tmax амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов приклонного возраста Cl амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и T1/2.
У заболевших приклонного возраста системное действие валсартана было несколько более выраженным, чем у заболевших молодого возраста, но, это не было клинически значимым.
Имеются ограниченные данные о снижении системного Cl гидрохлоротиазида у пациентов старше 65 лет (здоровых или с артериальной гипертензией) по сравнению с молодыми пациентами.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина значительно не изменяются. Не выявлено корреляции между функцией почек (Cl креатинина) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Но поскольку выведение гидрохлоротиазида происходит как правило через почки, нарушение функции почек может оказывать значительное действие на фармакокинетику гидрохлоротиазида.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный Cl амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем, у пациентов с нарушениями печени с легкой (5–6 баллов по шкале Child-Pough) и умеренной (7–9 баллов по шкале Child-Pough) степени биодоступность (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела).
Показания препарата Ко-Эксфорж
Артериальная гипертензия II и III степени.
Противопоказания
повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, производным дигидропиридина и другим вспомогательным компонентам лекарства;
беременность и период грудного вскармливания;
выраженные нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Child-Pough);
выраженные нарушения функции ночек (Cl креатинина менее 30 мл/мин), анурия;
рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК;
нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гиперкалиемию);
митральный или аортальный стеноз, и гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
легкие и умеренные нарушения функции печени, особенно на фоне обструкции желчевыводящих путей (менее 9 баллов по шкале Child-Pough);
сахарный диабет;
системная красная волчанка.
Безопасность применения лекарства у заболевших после недавно перенесенной трансплантации почки, а также у пациентов с сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца не установлена.
Применение при беременности и кормлении грудью
Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов АТII, запрещено исключить риск для плода. По данным ретроспективного анализа использование ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При использовании тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, при беременности вероятно развитие эмбриональной или неонатальной тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых пациенток. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Препарат Ко-Эксфорж, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное воздействие на РААС, не надлежит назначать при беременности и женщинам, планирующим беременность. Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о возможном риске для плода, связанном с применением препаратов, действующих на РААС. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Ко-Эксфорж, препарат надлежит отменить как возможно быстрее.
Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком. Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко. Препарат Ко-Эксфорж не надлежит использовать в период грудного вскармливания.
Побочные действия
Ниже представлены все нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при одновременном использовании амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазид (препарат Ко-Эксфорж), а также на фоне монотерапии амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом.
Препарат Ко-Эксфорж (амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид)
Безопасность лекарства Ко-Эксфорж была оценена более чем у 2200 пациентов. При использовании лекарства Ко-Эксфорж НЯ были как правило мало или умеренно выраженными. Прекращение лечения препаратом из-за развития НЯ требовалось в нечастых случаях. Наиболее часто прием лекарства был прекращен из-за развития головокружения и выраженного снижения АД (0,7%).
При использовании лекарства Ко-Эксфорж не было выявлено новых НЯ по сравнению с двойной комбинированной терапией и монотерапией отдельными компонентами. Как и при краткосрочном приеме, хорошая переносимость лекарства Ко-Эксфорж наблюдалась при его длительном использовании (в течение года).
Частота НЯ не была связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью.
При использовании лекарства Ко-Эксфорж изменения лабораторных показателей были минимальными и не отличались от таковых на фоне монотерапии отдельными компонентами. При одновременном приеме гидрохлоротиазида вместе с валсартаном (двойная комбинированная терапия) отмечается снижение гипокалиемического действия гидрохлоротиазида.
Наиболее частыми НЯ (частота более 2%), отмечавшимися в клинических исследованиях (вне зависимости от выявления связи с применением лекарства Ко-Эксфорж), являлись головокружение (7,7%), периферические отеки (4,5%), головная боль (4,3%), диспепсия (2,2%), повышенная утомляемость (2,2%), спазм мышц (2,2%), боль в спине (2,1%), назофарингит (2,1%), тошнота (2,1%).
Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто— гипокалиемия; нечасто— анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипонатриемия.
Нарушения психики: нечасто— бессонница/нарушения сна, сонливость.
Со стороны нервной системы: часто— головокружение, головная боль; нечасто— нарушения координации; постуральное головокружение и головокружение, обусловленное физической нагрузкой, вкусовые нарушения, заторможенность, парестезии, нейропатия, в т.ч. периферическая, обморок.
Со стороны органа зрения: нечасто— зрительные нарушения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто— вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто— выраженное снижение АД; нечасто— тахикардия, ортостатическая гипотензия, флебит, тромбофлебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто— кашель, одышка, раздражение в горле.
Со стороны пищеварительной системы: часто— диспепсия; нечасто— дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, неприятный запах изо рта, диарея, сухость во рту, тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто— повышенное потоотделение, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто— боль в спине, отеки в области суставов, спазмы мышц, мышечная слабость, миалгия, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто— поллакиурия; нечасто— повышение концентрации креатинина в плазме крови, острая почечная недостаточность.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто— эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто— периферические отеки, повышенная утомляемость; нечасто— абазия, нарушения походки, астения, общая слабость, боль в области грудной клетки.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто— повышение содержания азота мочевины в плазме крови, гиперурикемия, повышение массы тела.
Амлодипин
Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1 /10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко— лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко— реакции повышенной чувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко— гипергликемия.
Нарушения психики: нечасто— бессонница/нарушения сна, сонливость, лабильность настроения.
Со стороны нервной системы: часто— головокружение, головная боль; нечасто— вкусовые нарушения, парестезии, обморок, тремор; очень редко— мышечный гипертонус, периферическая нейропатия, нейропатия; частота неизвестна— экстрапирамидные нарушения.
Со стороны органа зрения: нечасто— зрительные нарушения.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто— шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто— ощущение сильного сердцебиения, приливы крови к лицу; нечасто— выраженное снижение АД; очень редко— васкулит, аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто— одышка, ринит; очень редко— кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто— дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота; нечасто— изменение частоты дефекации, диарея, сухость во рту, диспепсия, рвота; очень редко— гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко— повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови, гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто— алопеция, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, в т.ч. экзантема, пурпура, изменение цвета кожи; очень редко— ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто— артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто— нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто— эректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто— повышенная утомляемость, отеки; нечасто— астения, дискомфорт, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто— повышение или снижение массы тела.
Валсартан
Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10 назначений); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).
Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна— снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна— реакции гиперчувствительности.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто— вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна— васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто— кашель.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто— абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна— повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: частота неизвестна— ангионевротический отек, зуд, сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна— миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна— повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто— повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна— повышение содержания калия в плазме крови.
В клинических исследованиях при использовании валсартана в монотерапии, были отмечены следующие НЯ (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница.
В нечастых случаях использование валсартана может сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита. В контролируемых исследованиях у 0,8 и 0,4% заболевших, получавших валсартан, было отмечено существенное снижение (более 20%) гематокрита и гемоглобина соответственно. Для сравнения— у заболевших, получавших плацебо, снижение, как гематокрита, так и гемоглобина, отмечено в 0,1% случаев. Нейтропения была выявлена у 1,9% заболевших, получавших валсартан, и у 1,6% заболевших, получавших ингибитор АПФ.
В контролируемых исследованиях у 3,9 и 16,6% заболевших с хронической сердечной недостаточностью, получавших валсартан, было отмечено повышение концентрации креатинина и азота мочевины крови более чем на 50% соответственно. Для сравнения— у заболевших, получавших плацебо, повышение концентрации креатинина и азота мочевины наблюдаюсь в 0,9 и 6,3% случаев.
Удвоение концентрации сывороточного креатинина было выявлено у 4,2% пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, получавших валсартан и у 3,4% получавших каптоприл.
В контролируемых исследованиях у 10% пациентов с хронической сердечной недостаточностью было отмечено повышение содержания калия сыворотки крови более чем на 20%. Для сравнения, у заболевших, получавших плацебо, повышение содержания калия наблюдалось в 5,1% случаев.
Гидрохлоротиазид
Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко— тромбоцитопения; очень редко— агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко— реакции повышенной чувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто— гипокалиемия; нечасто— гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия; редко— гиперкальциемия, гипергликемия; очень редко— гипохлоремический алкалоз.
Нарушения психики: редко— бессонница/нарушения сна, депрессия.
Со стороны нервной системы: редко— головокружение, головная боль, заторможенность.
Со стороны органа зрения: нечасто— зрительные нарушения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто— ортостатическая гипотензия; редко— аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко— респираторный дистресс-синдром, отек легких и пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто— снижение аппетита, тошнота, рвота; редко— дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, запор, диарея; очень редко— панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко— гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто— сыпь, крапивница; редко— повышенная фотосенсибилизация, пурпура; очень редко— некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции; обострение кожных проявлений системной красной волчанки.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко— нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто— эректильная дисфункция.
Лабораторные и инструментальные данные: часто— гиперлипидемия; редко— глюкозурия.
Взаимодействие
При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, антацидными лекарствами (магния гидроксид, гель алюминия гидроксида, симетикон), циметидином, НПВС, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Ингибиторы изофермента CYP3A4. При использовании амлодипина вместе с дилтиаземом, у пожилых пациентов отмечается замедление метаболизма амлодипина, вероятно за счет ингибирования изофермента CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови приблизительно на 50% и повышению его системной экспозиции. При использовании амлодипина вместе с мощными ингибиторами CYP3A4 (в частности кетоконазол, итраконазол и ритонавир) вероятно выраженное повышение системной экспозиции амлодипина.
Индукторы изофермента CYP3A4. Поскольку использование амлодипина вместе с индукторами изофермента CYP3A4 (в частности карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, грейпфрутовый сок, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному снижению его концентрации в плазме крови, при назначении амлодипина с индукторами CYP3A4, надлежит контролировать его содержание в плазме крови.
Валсартан
Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, глибенкламидом.
При одновременном использовании с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с иными лекарствами, которые могут вызывать повышение содержание калия в крови (в частности, с гепарином), надлежит соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.
При использовании валсартана вместе с НПВС вероятно уменьшение антигипертензивного действия валсартана.
Гидрохлоротиазид
Литий. При одновременном использовании с ингибиторами АПФ и диуретиками сообщалось о случаях обратимого повышения плазменной концентрации лития и его токсического действия. Поэтому при одновременном использовании гидрохлоротиазида и препаратов лития предлогается контроль концентрации лития в плазме крови.
Миорелаксанты периферического действия. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют воздействие миорелаксантов периферического действия.
НПВС. Вероятно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента лекарства Ко-Эксфорж при одновременном использовании с НПВС, в частности с ацетилсалициловой кислотой (АСК), индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.
ЛС, которые могут вызвать снижение содержания калия в плазме крови. Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном назначении других диуретиков, ГКС, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона и АСК (в дозе более 3 г).
Сердечные гликозиды. Тиазидные диуретики могут вызвать такие нежелательные эффекты как гипокалиемия или гипомагниемия; данные состояния повышают риск развития аритмии при одновременном использовании сердечных гликозидов.
Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин. При использовании лекарства у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозировки инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Поскольку при использовании гидрохлоротиазида вместе с метформином вероятно развитие молочнокислого ацидоза (вследствие нарушения функции на фоне терапии гидрохлоротиазидом), надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства Ко-Эксфорж у пациентов, получающих лечение метформином.
Антихолинергические средства. Вероятно повышение биодоступности тиазидного диуретика при одновременном использовании м-холиноблокаторов (в частности атропин, бипериден), что, по-видимому, связано со снижением моторики ЖКТ и замедлением скорости опорожнения желудка.
Метилдопа. Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Колестирамин понижает всасывание тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.
Витамин D и соли кальция. При совместном использовании тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или солями кальция вероятно повышение содержания кальция в сыворотке крови.
Циклоспорин. Одновременное назначение циклоспорина может увеличить риск развития гиперурикемии и возникновения симптомов, напоминающих обострение подагры.
Карбамазепин. У пациентов, принимающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином вероятно развитие гипонатриемии. Поскольку у заболевших, получающих одновременно терапию гидрохлоротиазидом и карбамазепином, вероятно развитие гипонатриемии, при назначении лекарства Ко-Эксфорж вместе с карбамазепином надлежит проводить соответствующий контроль содержания натрия в плазме крови.
Другие виды взаимодействия. Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению частоты развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу; увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; усилению гипергликемического действия диазоксида; уменьшению выведения почками цитотоксических средств (в частности циклофосфамида, метотрексата) и к потенцированию их миелосупрессивного действия.
Способ применения и дозы
Внутрь (желательно утром), запивая малым количеством воды, независимо от приема пищи.
Для удобства пациенты, получающие терапию амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом в отдельных таблетках, могут быть переведены на терапию препаратом Ко-Эксфорж, содержащим те же дозировки активных компонентов, а также при недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан + гидрохлоротиазид, амлодипин + валсартан и амлодипин + гидрохлоротиазид), больные могут быть переведены на тройное комбинированное лечение препаратом Ко-Эксфорж в соответствующих дозах.
В случае если у пациента отмечаются дозозависимые побочные эффекты при использовании двойной комбинированной терапии любыми компонентами лекарства Ко-Эксфорж, для достижения сходного снижения АД пациентам может быть назначен препарат Ко-Эксфорж, содержащий более низкую дозу активного компонента, вызвавшего данный побочный результат.
Рекомендуемые суточные дозировки лекарства Ко-Эксфорж:
— 5 + 160 + 12,5 мг (1 табл., содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 5 + 160 + 12,5 мг);
— 10 + 160 + 12,5 мг (1 табл., содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид дозах 5 + 160 + 12,5 мг);
— 10 + 320 + 25 мг (2 табл., содержащие амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 5 + 160 + 12,5 мг).
Максимальный антигипертензивный результат лекарства отмечается через 2 нед после увеличения дозировки. Наибольшая дозировка лекарства— 10 + 320 + 25 мг/сут.
Пациенты старше 65 лет. Коррекция дозировки лекарства не требуется.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Поскольку безопасность и эффективность лекарства Ко-Эксфорж у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не предлогается использовать у данной категории пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек или печени. У заболевших с легкими и умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина более 30 мл/мин) и печени (5–9 баллов по шкале Child-Pough) коррекция дозировки лекарства не требуется.
Передозировка
Данные о случаях передозировки лекарства в настоящее время отсутствуют.
Симптомы: при передозировке валсартана возможно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения.
Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и вероятной рефлекторной тахикардии. Сообщаюсь также о возникновении выраженного и длительного снижения АД вплоть до развития шока с летальным исходом.
Основными клиническими проявлениями передозировки гидрохлоротиазида являются симптомы, связанные с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией вследствие стимуляции диуреза. Самые частые симптомы передозировки— тошнота и сонливость. Гипокалиемия может сопровождаться мышечными спазмами. При сопутствующем использовании сердечных гликозидов (или других антиаритмических препаратов) гипокалиемия может усиливать аритмию сердца.
Лечение: при случайной передозировке надлежит вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Использование активированного угля у здоровых добровольцев сразу или через 2 ч после приема амлодипина существенно уменьшало его абсорбцию. При выраженном снижении АД пациента надлежит уложить с приподнятыми ногами, принять активные меры по повышению АД, поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД вероятно использование (с осторожностью) вазоконстриктора. В/в введение растворов солей кальция может быть эффективным для устранения БКК. Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно. Гидрохлоротиазид может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа.
Особые указания
Нарушения функции почек. При использовании лекарства Ко-Эксфорж нужно проводить регулярный контроль содержания креатинина и калия в плазме крови.
Отмена бета-адреноблокаторов. При необходимости отмены бета-адреноблокаторов перед началом терапии препаратом Ко-Эксфорж, дозу бета-адреноблокаторов надлежит уменьшать постепенно. Поскольку в состав лекарства Ко-Эксфорж не входит бета-адреноблокатор, использование лекарства не предотвращает развитие синдрома отмены, возникающего при резком прекращении терапии бета-адреноблокаторами.
Выраженное снижение АД. В контролируемых исследованиях при использовании лекарства Ко-Эксфорж в максимальной суточной дозе (10 мг + 320 мг + 25 мг) у пациентов с артериальной гипертензией II и III степени в 1,7% случаев наблюдалось выраженное снижение АД, включая ортостатическую гипотензию (по сравнению 1,8, 0,4 и 0,2% на фоне комбинированной терапии валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 320 мг + 25 мг, амлодипин + валсартан в дозе 10 мг + 320 мг и амлодипин + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг + 25 мг, соответственно). В случае развития артериальной гипотензии пациента надлежит уложить с приподнятыми ногами, при необходимости провести в/в инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Ко-Эксфорж может быть продолжено.
Гипонатриемия и/или снижение ОЦК. У заболевших с активированной РААС (в частности при дефиците ОЦК и/или гипонатриемии, а также у пациентов, получающих высокие дозировки диуретиков), при приеме антагонистов ангиотензиновых рецепторов, вероятно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом Ко-Эксфорж надлежит провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением. При использовании лекарства Ко-Эксфорж нужно проводить регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.
Изменение концентрации калия в плазме крови. В контролируемых исследованиях при использовании комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в максимальной суточной дозе 10 мг + 320 мг + 25 мг у пациентов с умеренной и тяжелой степенью артериальной гипертензии частота развития гипокалиемии (содержание калия в плазме крови менее 3,5 ммоль/л) составляла 9,9% по сравнению с 24,5, 6,6 и 2,7% на фоне комбинированной терапии амлодипин + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг + 25 мг, валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 320 мг + 25 мг и амлодипин + валсартан в дозе 10 мг + 320 мг соответственно. Частота отмены терапии вследствие развития гипокалиемии составляла 0,2% (1 больной) в группах лекарства Ко-Эксфорж и амлодипин + гидрохлоротиазид. У пациентов, получавших лечение препаратом Ко-Эксфорж, гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови более 5,7 ммоль /л) отмечалась в 0,4% случаев (по сравнению с 0,20,7% на фоне применения двойных комбинаций). При использовании лекарства Ко-Эксфорж в контролируемом исследовании взаимопротивоположные эффекты валсартана в дозе 320 мг в сутки и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг в сутки на содержание калия в сыворотке крови практически уравновешивали друг друга у многих пациентов. В остальных случаях у пациентов отмечалась либо гипо-, либо гиперкалиемия. При использовании лекарства Ко-Эксфорж нужно проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
Системная красная волчанка. При использовании тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, сообщалось об усугублении течения или развитии системной красной волчанки.
Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут нарушать толерантность к глюкозе и повышать плазменные концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты.
При использовании тиазидных диуретиков вероятно снижение выведения кальция, приводящее к развитию умеренной гиперкальциемии. Выраженная гиперкальциемия на фоне терапии препаратом Ко-Эксфорж может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе.
Воздействие на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Некоторые побочные эффекты лекарства, в т.ч. головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на возможность управлять автотранспортом и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+160 мг+12,5 мг; 10 мг+160 мг+12,5 мг. По 7 или 14 таблеток в блистере. По 1, 4, 18 блистеров по 7 табл. или по 1, 2, 4 ,7 блистеров по 14 табл. помещают в картонную пачку.
Производитель
Новартис Фарма АГ.
Произведено
Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария.
Лихтштрассе 35,4056 Базель, Швейцария.
Novartis Pharma AG.
Manufactured by Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.
Lichtstrasse, 35,4056 Basel, Swtzerland.
Дополнительную информацию о препарате возможно получить по адресу
115035, Москва, Садовническая ул., 82/2.
Тел. (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Ко-Эксфорж
В сухом месте, при температуре не выше 25°C. В закрытой упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Ко-Эксфорж
18 мес.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
