Наименование: КОМБОГЛИЗА XR, AstraZeneca
Фармакологические свойства
фармакодинамика
Саксаглиптин
У пациентов с сахарным диабетом ІІтипа применение саксаглиптина подавляет активность фермента ДПП-4 на период в 24 ч. После приема нагрузки глюкозой или приема пищи подавление ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных ГПП-1 и GIP в 2–3 раза, снижению концентрации глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной экскурсией глюкозы после приема нагрузки глюкозой или приема пищи. Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме 1 раз в сутки вечером, во время еды, в течение 4 нед приводило к существенному снижению общей концентрации глюкозы в течение интервала между приемами дозы продолжительностью 24 ч при сравнении с плацебо плюс метформин замедленного высвобождения. Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 ч после еды и двухдневного среднего уровня глюкозы натощак.
Электрофизиология сердца
Саксаглиптин
Применение саксаглиптина не было связано с клинически значимым удлинением интервала Q–Tc или повышением ЧСС при дозе до 40 мг/сут (в 8 раз выше максимальной рекомендованной дозы у человека).
Фармакокинетика
Препарат Комбоглиза XR является биоэквивалентным одновременному применению соответствующих доз саксаглиптина и метформина гидрохлорида вформе отдельных таблеток.
Саксаглиптин
Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, была подобной у здоровых добровольцев и у лиц с сахарным диабетом ІІтипа. В случае повторного приема любой дозы 1 раз в сутки аккумуляции ни саксаглиптина, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптина и его активного метаболита не зависел от дозы и времени в течение 14 дней приема саксаглиптина 1раз в сутки в дозе от 2,5 до 400 мг.
Метформина гидрохлорид
Медиана периода достижения Cmax метформина замедленного высвобождения составляет 7ч. Степень всасывания метформина из таблетки метформина замедленного высвобождения повышается почти на 50% при приеме с пищей. После повторного приема метформина замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой, но не подвергается метаболизму в печени.
Всасывание
Саксаглиптин
Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема 5 мг 1 раз в сутки равнялась 2 ч для саксаглиптина и 4 ч — для его активного метаболита. Саксаглиптин можно применять как с пищей, так и без нее.
Метформина гидрохлорид
После однократного приема внутрь метформина замедленного высвобождения медиана достижения Cmax равна 7 ч и имеет диапазон от 4 до 8 ч.
Степень всасывания метформина (измеренная с помощью AUC) из метформина замедленного высвобождения в таблетках повышается почти на 50% при приеме с пищей, воздействия пищи на Cmax и Тmax метформина не наблюдалось. Пища как с высоким, так и с низким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на фармакокинетику метформина замедленного высвобождения.
Распределение
Саксаглиптин
Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками плазмы крови in vitro незначительно, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например при нарушении функции почек или печени) не должно влиять на распределение саксаглиптина.
Метформина гидрохлорид
Исследования распределения метформина замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой составляет >90%. Метформин проникает в эритроциты и, очень вероятно, что этот процесс усиливается со временем.
Метаболизм
Саксаглиптин
Метаболизм саксаглиптина опосредуется главным образом цитохромом Р450 3А4/5 (CYP3A4/5). Главным метаболитом саксаглиптина является также ингибитор ДПП-4, сила действия почти в 2 раза меньше таковой саксаглиптина. Итак, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP3A4/5 влияют на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита.
Метформина гидрохлорид
Исследования метаболизма метформина замедленного высвобождения в таблетках не проводились.
Выведение
Саксаглиптин
Саксаглиптин выделяется как почками, так и печенью. После однократного приема внутрь саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный Т½ из плазмы крови саксаглиптина и его активного метаболита составляет 2,5 и 3,1 ч соответственно.
Метформина гидрохлорид
Основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения 90% всосавшегося вещества выделяется почками в течение первых 24 ч, при этом Т½ из плазмы крови составляет около 6,2 ч. Т½ из крови составляет примерно 17,6 ч.
Отдельные группы
Нарушение функции почек. Препарат Комбоглиза XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.
Саксаглиптин. Коррекции дозы пациентам с легким нарушением функции почек не требуется.
Метформина гидрохлорид. У пациентов с нарушением функции почек (на основе измеренного клиренса креатинина) Т½ метформина из плазмы крови и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Нарушение функции печени
Саксаглиптин. Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
Метформина гидрохлорид. Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку нарушение функции печени связано с несколькими случаями лактацидоза, следует избегать назначения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Индекс массы тела
Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу на основе индекса массы тела.
Пол
Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу в зависимости от пола.
Метформина гидрохлорид. В исследованиях у пациентов с диабетом ІІтипа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у женщин и у мужчин.
Пациенты пожилого возраста
Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу на основе только возраста.
Метформина гидрохлорид. Препарат Комбоглиза XR не назначают пациентам в возрасте старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина подтвердил отсутствие снижения функции почек.
Пациенты детского возраста
Саксаглиптин. Исследования фармакокинетики саксаглиптина у пациентов детского возраста не проводились.
Метформина гидрохлорид. После однократного приема внутрь метформина в дозе 500 мг (в форме таблеток) с пищей среднее геометрическое значение Cmax и AUC метформина отличалось на <5% у детей с диабетом ІІтипа (12–16 лет) и здоровых взрослых, подобранными по полу и массе тела (в возрасте 20–45лет). Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.
Расовая и этническая принадлежность
Саксаглиптин. Не требуется корригировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.
Метформина гидрохлорид. Исследования фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.
Состав и форма выпуска
№UA/12952/01/01 от 07.06.2013 до 07.06.2018По рецепту
№UA/12952/01/02 от 07.06.2013 до 07.06.2018По рецепту
№UA/12952/01/03 от 07.06.2013 до 07.06.2018По рецепту
Показания
как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом ІІтипа, если подходит лечение саксаглиптином и метформином.
Применение
при антигипергликемической терапии дозу Комбоглиза XR следует назначать в индивидуальном порядке в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости, при этом она не должна превышать максимальную рекомендованную дозу саксаглиптина 5 мг, метформина замедленного высвобождения 2000 мг. Как правило, препарат Комбоглиза XR следует применять 1 раз в сутки, вечером, во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформина. Если терапия комбинированным препаратом, который содержит саксаглиптин и метформин, считается уместной, рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 2,5 или 5 мг 1 раз в сутки. Рекомендованная начальная доза метформина гидрохлорида замедленного высвобождения составляет 500 мг 1 раз в сутки, которую можно титровать до 2000 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза Комбоглиза XR — саксаглиптина 5 мг/метформина замедленного высвобождения 2000 мг, которую применяют как 2 таблетки по 2,5 мг/1000 мг 1 раз в сутки. Не проводилось специальных исследований по изучению безопасности и эффективности препарата Комбоглиза XR у пациентов, ранее получавших терапию другими антигипергликемическими средствами, а затем были переведены на прием Комбоглиза XR. Любые изменения в терапии у больных сахарным диабетом ІІтипа требуется проводить осторожно и под постоянным наблюдением, поскольку могут иметь место изменения гликемического контроля.
Таблетки Комбоглиза XR следует глотать целыми, не раздавливая их, не ломая и не разжевывая. Иногда неактивные компоненты препарата КомбоглизаXR в кале могут иметь вид мягкой влажной массы, напоминающей оригинальную таблетку.
Сильные ингибиторы CYP3A4/5
При одновременном применении с сильными ингибиторами цитохрома Р450 3A4/5 CYP3A4/5 (например кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) доза саксаглиптина составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.
Противопоказания
препарат не следует применять для лечения больных сахарным диабетом Ітипа или с диабетическим кетоацидозом, поскольку препарат не будет эффективным при таких состояниях. Препарат не исследовался в комбинации с инсулином.
Заболевания почек или нарушение функции почек (например, о чем свидетельствует уровень креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл у мужчин, ≥1,4 мг/дл— у женщин или отклонения в показателях клиренса креатинина), которые также могут развиваться в результате таких заболеваний, как кардиоваскулярный коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия. Препарат не следует применять у пациентов с известной гиперчувствительностью к саксаглиптину или метформина гидрохлориду.
Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе диабетический кетоацидоз с комой или без. При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин.
Необходимо временно отменять препарат Комбоглиза XR пациентам, которым проводят радиологические обследования, предусматривающие внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ, поскольку применение подобных средств может привести к острому ухудшению функции почек.
Побочные эффекты
монотерапия и дополнительная комбинированная терапия
Саксаглиптин. Наиболее частыми побочными эффектами (о развитии которых сообщалось по меньшей мере у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, или поменьшей мере у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг), связанными с досрочной отменой терапии, были лимфопения (0,1 и 0,5% против 0% соответственно), сыпь (0,2 и 0,3% против 0,3%), повышенный уровень креатинина в крови (0,3 и 0% против 0%) и повышенный уровень КФК в крови (0,1 и 0,2% против 0%).
У пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственной побочной реакцией, сообщаемой с частотой ≥5% и гораздо чаще, чем у лиц, получавших плацебо.
Побочные реакции, о развитии которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг или саксаглиптин в дозе 5 мг, и на ≥1% чаще посравнению с плацебо, включали синусит (2,9 и 2,6% против 1,6% соответственно), боль в животе (2,4 и 1,7% против 0,5%), гастроэнтерит (1,9 и 2,3% против 0,9%) и рвоту (2,2 и 2,3% против 1,3%).
Частота переломов составила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5; 5 и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, получавших саксаглиптин, со временем не повышалась. Причинная связь не была установлена, а доклинические исследования не продемонстрировали негативного влияния саксаглиптина на кости.
Такое явление, как тромбоцитопения, которое согласуется с диагнозом «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура», наблюдалось в ходе программы клинических исследований. Связь этого явления с саксаглиптином неизвестна.
Побочные реакции, связанные с саксаглиптином, применявшимся с метформином. у лиц с сахарным диабетом ІІтипа, ранее не получавших лечения
Саксаглиптин. У пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином и метформином как дополнительную или как начальную комбинированную терапию, диарея была единственным явлением со стороны ЖКТ, которое отмечали у≥5% пациентов в каждой группе лечения. Частота появления диареи равнялась 9,9; 5,8 и 11,2% в группе, получавшей саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг, и в группе плацебо соответственно в ходе исследования с добавлением саксаглиптина к метформину. Частота составляла 6,9 и 7,3% в группах, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг плюс метформин, и монотерапии метформином в исследовании начальной комбинированной терапии с применением метформина.
Гипогликемия
Саксаглиптин. Информация о побочной реакции «гипогликемия» базировалась на всех отчетах о гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы не было необходимым. Частота сообщений о гипогликемии составляла 3,4% у пациентов без опыта лечения, которым был назначен саксаглиптин в дозе 5 мг плюс метформин, и 4,0% — у пациентов, получавших монотерапию метформином.
Реакции повышенной чувствительности
Саксаглиптин. О таких побочных реакциях, как крапивница и отек лица, сообщалось у 1,5; 1,5 и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо соответственно. Ни одному из пациентов с такой реакцией госпитализация не потребовалась, и ни о какой не сообщалось как об угрожающей жизни.
Основные показатели состояния организма
Саксаглиптин. У пациентов, получавших монотерапию саксаглиптином или комбинированную терапию с метформином, клинически значимых изменений в показателях состояния организма не наблюдалось.
Монотерапия
Метформина гидрохлорид. Наиболее частыми побочными реакциями, имевшими место в исследованиях, о развитии которых сообщалось у ≥5% пациентов, получавших лечение метформина гидрохлоридом замедленного высвобождения, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были диарея и тошнота/рвота.
Лабораторные анализы. Абсолютное количество лимфоцитов
Саксаглиптин. В клинических исследованиях частота отклонений лабораторных показателей от нормы была подобной у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и тех, кто принимал плацебо. Отмечалось небольшое уменьшение абсолютного количества лимфоцитов. В анализе совокупных данных пяти плацебо-контролируемых клинических исследований отмечалось уменьшение абсолютного количества лимфоцитов примерно на 100 клеток/мкл от начального среднего значения в 2200 клеток/мкл по сравнению с группой плацебо. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным и не выходило за пределы нормы при ежедневном применении в течение до 102нед. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Клиническая значимость такого уменьшения количества лимфоцитов по сравнению с группой плацебо неизвестна.
Тромбоциты
Саксаглиптин. Саксаглиптин не продемонстрировал клинически значимого или устойчивого влияния на количество тромбоцитов.
Уровни витамина В12
Метформина гидрохлорид. Снижение уровней витамина В12 в плазме крови без клинических проявлений наблюдалось у ≈7% пациентов.
Особые указания
лактацидоз
Лактацидоз — это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате накопления метформина во время лечения препаратом Комбоглиза XR; летальность при лактацидозе составляет 50%. Лактацидоз может также развиваться в связи с некоторыми патофизиологическими состояниями, включая сахарный диабет, и на фоне выраженной гипоперфузии тканей и гипоксемии. Лактацидоз характеризуется повышением уровней лактата вкрови (>5 ммоль/л), снижением рН, нарушением электролитного состава вместе с увеличением анионного интервала и повышением соотношения лактат/пируват. Если причиной развития лактацидоза является метформин, уровень метформина в плазме крови, как правило, составляет >5 мкг/мл. Сообщаемая частота развития лактацидоза у пациентов, получающих метформина гидрохлорид, очень низкая. В сообщенных случаях лактацидоз выявляли, главным образом, у пациентов с диабетом и выраженным нарушением функции почек, в том числе с врожденным заболеванием почек и с гипоперфузией почек, часто на фоне многих сопутствующих проблем медицинского/хирургического характера и применения нескольких сочетанных препаратов. Риск развития лактацидоза повышен у лиц с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозного лечения, в частности у пациентов с нестабильной или острой застойной сердечной недостаточностью с возможностью появления гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактацидоза увеличивается с повышением степени нарушения функции почек и с возрастом пациента. Следовательно, риск развития лактацидоза может быть существенно уменьшен путем регулярного мониторинга функции почек у пациентов, применяющих метформин, и путем применения метформина в минимальной эффективной дозе. В частности, при лечении пациентов пожилого возраста необходимо внимательно контролировать функцию почек. Не следует начинать терапию метформином у лиц в возрасте старше 80 лет, если только определение клиренса креатинина продемонстрировало отсутствие нарушения функции почек, поскольку такие пациенты более склонны к развитию лактацидоза. Кроме того, при наличии любого состояния, связанного с развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, метформин следует срочно отменить. Поскольку нарушение функции печени может существенно ограничить способность выводить лактат, следует избегать назначения метформина пациентам с заболеванием печени, что подтверждается клиническими или лабораторными данными. Пациентов следует предупредить об опасности чрезмерного употребления алкогольных напитков при применении метформина, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, метформин необходимо временно отменить перед обследованием с внутрисосудистым введением радиоконтрастных веществ и хирургическим вмешательством. Часто начало развития лактацидоза незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дистресс. При более выраженном ацидозе возможны гипотермия, артериальная гипотензия и стойкая брадиаритмия. Пациент и врач должны помнить о важности таких симптомов, а пациента следует предупредить о необходимости немедленного сообщения врачу в случае их развития. Метформин необходимо отменить до выяснения ситуации. Для этого можно определить уровень электролитов в плазме крови, уровень кетонов, глюкозы в крови и при наличии показаний— значение рН крови, уровни лактата и даже уровень метформина в крови. При стабилизации состояния пациента на фоне приема метформина в любой дозе связь симптомов со стороны ЖКТ с приемом препарата, которые часто развиваются в начале терапии, маловероятна. Позднее развитие желудочно-кишечных симптомов может быть связано с лактацидозом или другим серьезным заболеванием.
Уровни лактата натощак в плазме венозной крови выше верхней границы нормы, но <5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывают на угрозу развития лактацидоза и могут объясняться другими механизмами, такими как недостаточно контролируемый диабет или ожирение, чрезмерная физическая активность или технические проблемы при обработке образцов.
Лактацидоз следует подозревать у каждого пациента с диабетом при наличии метаболического ацидоза без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Лактацидоз — это неотложное состояние, при котором лечение проводят в условиях стационара. Пациенту с лактацидозом, который принимает метформин, препарат немедленно отменяют и назначают общие поддерживающие мероприятия. Метформина гидрохлорид подвергается диализу (с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических показателях), поэтому для лечения при ацидозе и выведения накопленного метформина рекомендовано немедленное проведение гемодиализа. Такие меры часто приводят к быстрой регрессии симптомов и выздоровлению.
Нарушение функции печени. Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактацидоза, следует избегать назначения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Оценка функции почек. Пациенты с уровнем креатинина в плазме крови, превышающим верхнюю границу нормы для их возраста, не должны получать препарат Комбоглиза XR. У лиц пожилого возраста препарат Комбоглиза XR следует внимательно титровать до установления минимальной дозы для достаточного гликемического эффекта, поскольку с возрастом функция почек ухудшается. У пациентов пожилого возраста, в частности старше 80 лет, функцию почек следует регулярно контролировать, и в целом препарат Комбоглиза XR необходимо титровать до максимальной дозы метформина, который входит в состав препарата.
До начала терапии препаратом Комбоглиза XR, а затем по меньшей мере 1 раз в год необходимо контролировать функцию почек и проводить в обычном порядке. Оценку функции почек у пациентов, у которых прогнозируется развитие почечной дисфункции, следует выполнять чаще, и отменить прием препарата Комбоглиза XR при наличии доказательств почечной недостаточности.
Уровень витамина В12. У ≈7% пациентов наблюдалось снижение уровня витамина В12 до субнормального уровня в плазме крови, который ранее отвечал норме, без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, по причине влияния на всасывание витамина В12 из комплекса внутреннего фактора-В12, очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин В12. Пациентам, применяющим препарат Комбоглиза XR, рекомендуется ежегодно проводить общий клинический анализ крови, а любые отклонения требуют соответствующим образом выяснения и лечения.
Некоторые люди (с недостаточным потреблением или всасыванием витамина В12 или кальция) склонны к снижению уровня витамина В12 ниже нормы. Этим пациентам необходимо проводить стандартный анализ уровня витамина В12 в плазме крови с интервалом 2–3 года.
Употребление алкоголя. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупредить об опасности чрезмерного употребления алкогольных напитков (как в редких случаях, так и постоянно) при применении препарата Комбоглиза XR.
Хирургические вмешательства. Применение препарата Комбоглиза XR следует временно прекратить на период проведения хирургического вмешательства (кроме незначительных вмешательств, не связанных с ограничением приема пищи или жидкости) и не применять до тех пор, пока пациент не сможет принимать пищу перорально, а функция почек не будет определена как нормальная.
Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым диабетом ІІтипа. Пациент с диабетом ІІтипа, который ранее хорошо поддавался контролю при применении препарата Комбоглиза XR, у которого возникают отклонения показателей лабораторных анализов или клинические заболевания (особенно неопределенные или нечетко определенные заболевания), должен быть быстро оценен на наличие кетоацидоза или лактацидоза. Оценивание должно включать определение уровня в плазме крови электролитов и кетонов, глюкозы, и при наличии показаний— значение рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Комбоглиза XR немедленно прекращают и назначают соответствующие корригирующие меры.
Применение с препаратами, которые вызывают гипогликемию
Саксаглиптин. Стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, приводят к гипогликемии. Следовательно, при применении в комбинации с саксаглиптином для снижения риска развития гипогликемии может потребоваться снижение дозы стимулятора секреции инсулина.
Метформина гидрохлорид. Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но возможна при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сочетанного применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (таких как сульфонилмочевина и инсулин), или этилового спирта. Особенно чувствительны к гипогликемическому влиянию лица пожилого возраста и ослабленные пациенты, те, которые плохо питаются, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У лиц пожилого возраста и у пациентов, применяющих блокаторы бета-адренорецепторов, гипогликемию может быть сложно распознать.
Сопутствующие препараты, влияющие на функцию почек или фармакокинетику метформина
Сопутствующие препараты, которые могут негативно повлиять на функцию почек или привести к выраженным гемодинамическим изменениям, или же повлиять на фармакокинетику метформина, такие как катионные препараты, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции, следует применять с осторожностью.
Радиологические обследования, предусматривающие внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ
Исследования с внутрисосудистым введением йодосодержащих контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению функции почек и были связаны с лактацидозом у пациентов, получавших метформин. Таким образом, пациентам, которым запланировано проведение подобного обследования, препарат Комбоглиза XR следует временно отменить на период проведения процедуры или до нее, а также в течение 48 ч после процедуры. Прием препарата начинают снова только после повторной оценки функции почек и подтверждения того, что она соответствует норме.
Гипоксические состояния
С лактацидозом связаны кардиоваскулярный коллапс (шок) по какой-либо причине, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие заболевания, которые характеризуются развитием гипоксемии и могут также привести к преренальной азотемии. При появлении этих заболеваний упациентов, получающих Комбоглизу XR, препарат следует срочно отменить.
Потеря контроля уровня глюкозы в крови
Если пациент, состояние которого было стабилизировано на любом диабетическом режиме, испытывает такое состояние, как лихорадка, травма, инфекционное заболевание или хирургическое вмешательство, возможна временная потеря гликемического контроля. В таких случаях могут потребоваться отмена препарата Комбоглиза XR и временное введение инсулина. Прием препарата Комбоглиза XR можно начинать снова после регресса острого состояния.
Влияние на сосуды
Клинические исследования, которые предоставили убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых заболеваний при применении препарата Комбоглиза XR или любых других противодиабетических средств, не проводились.
Применение у лиц пожилого возраста
Поскольку саксаглиптин и метформин выделяются частично почками и очень часто у лиц пожилого возраста функция почек снижается, препарат Комбоглиза XR следует с осторожностью назначать пациентам старшего возраста.
Саксаглиптин. Клинических различий в реакции между старшими и молодыми пациентами не выявлено, но нельзя исключить большую чувствительность некоторых пациентов старшего возраста.
Метформина гидрохлорид. Комбоглиза XR следует применять только пациентам с нормальной функцией почек. Начальная и поддерживающая доза метформина должна быть стабильной у лиц пожилого возраста из-за возможности снижения функции почек в этой группе пациентов. Коррекцию дозы необходимо выполнять после тщательной оценки функции почек. Не проводилось специальных исследований по изучению безопасности и эффективности препарата Комбоглиза XR у пациентов, которые ранее получали терапию другими антигипергликемическими средствами, а затем были переведены на прием препарата Комбоглиза XR. Любые изменения в терапии при сахарном диабете ІІтипа требуется внедрять осторожно и под постоянным наблюдением, поскольку возможны изменения гликемического контроля.
Пациенты с панкреатитом
За время постмаркетинговых исследований получены сообщения об остром панкреатите. Следует информировать пациентов о характерных симптомах острого панкреатита: постоянная сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит применение Комбоглизы XR следует прекратить.
Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватных данных о применении препарата у беременных нет. Препарат не следует применять в период беременности.
В случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Комбоглиза XR у пациентов детского возраста не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе сдругими механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.
Взаимодействия
индукторы ферментов CYP3A4/5
Саксаглиптин. Рифампицин значительно ослаблял экспозицию саксаглиптина, что не сопровождалось изменением площади под кривой «концентрация/время» (AUC) его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина. Рифампицин не влиял на подавление активности дипептидилпептидазы-4 в плазме крови втечение интервала продолжительностью 24 ч. Следовательно, корригировать дозу саксаглиптина не рекомендуется.
Ингибиторы ферментов CYP3A4/5
Умеренные ингибиторы CYP3A4/5. Саксаглиптин. Дилтиазем усиливал экспозицию саксаглиптина. Аналогичные повышения концентрации саксаглиптина вплазме крови ожидаются в присутствии других умеренных ингибиторов цитохрома Р450 3A4/5 (CYP3A4/5) (например ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила). Однако корригировать дозу саксаглиптина не рекомендуется.
Сильные ингибиторы CYP3A4/5
Саксаглиптин. Кетоконазол существенно усиливал экспозицию саксаглиптина. Аналогичное значительное повышение концентрации саксаглиптина вплазме крови ожидается в присутствии других сильнодействующих ингибиторов CYP3A4/5 (например атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина). При сочетанном приеме с сильным ингибитором CYP3A4/5 дозу саксаглиптина следует ограничить до 2,5 мг.
Катионные препараты
Метформина гидрохлорид. Теоретически катионные препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за совместную тубулярную транспортную систему. Подобные виды взаимодействия между метформином и циметидином для перорального применения наблюдались уздоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия метформина и циметидина как при приеме однократной дозы, так и при многократных дозах, причем наблюдалось повышение Cmax метформина в плазме крови и в цельной крови на 60% и повышение значения AUC метформина 40% в плазме крови и в цельной крови на 40%. В исследовании с применением однократной дозы Т½ не менялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Хотя подобные взаимодействия остаются теоретическими (кроме взаимодействия с циметидином), рекомендуется часто проверять состояние пациентов и корригировать дозу препарата Комбоглиза XR и/или интерферирующих препаратов, если эти пациенты принимают катионные препараты, которые выводятся через проксимальную почечную канальцевую систему выделения.
Глибурид
Метформина гидрохлорид. В исследовании взаимодействия с применением однократной дозы у пациентов с сахарным диабетом ІІтипа сочетанное применение метформина и глибенкламида не меняло ни фармакокинетику, ни фармакодинамику метформина. Наблюдалось снижение значения AUC и Cmax глибенкламида, но эти явления были очень изменчивыми. Поскольку в этом исследовании применяли однократную дозу, а корреляция между уровнями глибурида в крови и воздействием на фармакодинамику отсутствовала, клиническая значимость этого взаимодействия остается неопределенной.
Фуросемид
Метформина гидрохлорид. Исследование взаимодействия между метформином и фуросемидом с применением однократной дозы при участии здоровых добровольцев показало влияние сочетанного приема на фармакокинетические показатели обоих препаратов. Фуросемид повышал Cmax метформина в плазме крови и крови на 22% и AUC в крови на 15%, причем почечный клиренс метформина существенных изменений не претерпел. При приеме с метформином Cmax и AUC фуросемида были меньше на 31 и 12% соответственно, чем при монотерапии, а конечный Т½ был снижен на 32%, причем почечный клиренс фуросемида существенных изменений не претерпел. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.
Нифедипин
Метформина гидрохлорид. Исследование взаимодействия метформина и нифедипина с применением однократной дозы при участии здоровых добровольцев показало, что сочетанный прием с нифедипином повышал значение Cmax и AUC метформина в плазме крови на 20 и 9% соответственно и увеличивал количество препарата, которое выводилось с мочой. Значение Tmax и Т½ изменений не претерпели. Нифедипин усиливал всасывание метформина. Влияние метформина на нифедипин было минимальным.
Применение с другими препаратами
Метформина гидрохлорид. Некоторые препараты способны приводить к гипергликемии и могут способствовать потере контроля над уровнем глюкозы в крови. Такие препараты включают тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазиды, препараты тиреоидных гормонов, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновую кислоту, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении таких средств пациенту, который получает препарат Комбоглиза XR, необходимо пристальное наблюдение относительно признаков потери контроля уровня глюкозы крови у пациента. При отмене таких препаратов у больного, получающего препарат Комбоглиза XR, необходимо пристальное наблюдение относительно симптомов гипогликемии у пациента.
У здоровых добровольцев при сочетанном приеме в рамках исследований взаимодействия с однократным приемом дозы фармакокинетика метформина ипропранолола, а также метформина и ибупрофена изменений не претерпела.
Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, следовательно его взаимодействие с препаратами, которые в значительной степени связываются с белками (такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид), маловероятно по сравнению с сульфонилмочевиной, которая экстенсивно связывается с белками плазмы крови.
Взаимодействия с лекарственными средствами
Саксаглиптин и метформина гидрохлорид. Сочетанный прием разовых доз саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг) не менял фармакокинетику саксаглиптина или метформина у здоровых добровольцев.
Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с применением препарата Комбоглиза XR не проводилось, хотя подобные исследования выполняли с применением отдельно саксаглиптина и отдельно метформина.
Саксаглиптин
In vitro анализ взаимодействия между лекарственными средствами.
Метаболизм саксаглиптина опосредован главным образом CYP3A4/5. В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит подавляли CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4 но не индуцировали CYP1A2, 2В6, 2С9 или 3А4. Следовательно, не ожидается, что саксаглиптин будет менять метаболический клиренс препаратов, которые принимаются одновременно и метаболизируются этими ферментами. Саксаглиптин относится к субстратам Р-гликопротеина (P-gp), но не является значительным ингибитором или индуктором Р-гликопротеина. Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками in vitro в плазме крови человека незначительное. Итак, связывание с белками не будет оказывать существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина или других препаратов.
In vivo анализ взаимодействия с лекарственными средствами
Влияние саксаглиптина на другие препараты
В исследованиях саксаглиптин не менял существенно фармакокинетику метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема и кетоконазола.
Метформин. Одновременное применение разовой дозы саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг), субстрата hOCT-1 и hOCT-2, не изменяло фармакокинетику метформина у здоровых лиц. Итак, саксаглиптин не является ингибитором hOCT-1 и hOCT-2-опосредованного транспорта.
Глибурид. В результате сочетанного приема однократной дозы саксаглиптина (10 мг) и глибенкламида (5 мг), субстрата CYP2C9, значение Cmax глибенкламида в плазме крови повышалось на 16%. Однако значение AUC глибенкламида не менялось. Итак, саксаглиптин почти не ингибирует метаболизм, опосредованный CYP2C9.
Пиоглитазон. В результате сочетанного приема (1 раз в сутки) многократных доз саксаглиптина (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), субстрата CYP2C8, значение Cmax пиоглитазона в плазме крови повышалось на 14%. Однако значение AUC пиоглитазона не менялось. Таким образом, саксаглиптин несущественно замедлял или усиливал метаболизм CYP2C8.
Дигоксин. В результате сочетанного приема (1 раз в сутки) многократных доз саксаглиптина (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), субстрата P-gp, фармакокинетика дигоксина не изменялась. Итак, саксаглиптин не является ни ингибитором, ни индуктором переноса, опосредованного P-gp.
Симвастатин. В результате сочетанного приема (1 раз в сутки) многократных доз саксаглиптина (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата CYP3A4/5, фармакокинетика симвастатина не менялась. Итак, саксаглиптин не является ни ингибитором, ни индуктором метаболизма, опосредованного CYP3A4/5.
Дилтиазем. В результате сочетанного приема (1 раз в сутки) многократных доз саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг, лекарственная форма пролонгированного действия при равновесном состоянии), умеренного ингибитора CYP3A4/5, значение Cmax дилтиазема в плазме крови повышалось на 16%. Однако значение AUC дилтиазема не менялось.
Кетоконазол. В результате сочетанного приема однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и многократных доз кетоконазола (200 мг каждые 12 ч в равновесном состоянии), сильнодействующего ингибитора CYP3A4/5 и P-gp, значение Cmax и AUC кетоконазола в плазме крови снижалось на 16 и 13% соответственно. Таким образом, ожидается, что саксаглиптин вызывает значительные изменения фармакокинетики ингибиторов CYP3A4/5 и P-gp.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение 1 раз в сутки саксаглиптина (5 мг) и 0,035 мг этинилэстрадиола/0,250 мг норгестимата, комбинированного перорального контрацептива, в течение 21 дня не изменяло фармакокинетику стационарного состояния преимущественно активного эстрогенового компонента (этинилэстрадиола) или преимущественно активного прогестинового компонента (норэлгестромина). При сочетанном применении саксаглиптина иперорального контрацептива AUC норгестрела вплазме крови, активного метаболита норэлгестромина, повысилась на 13%, а Cmax норгестрела в плазме крови увеличивалась на 17%. Такие небольшие изменения AUC и Cmax норгестрела не считаются клинически значимыми. На основании этих данных не ожидается, что саксаглиптин существенно будет менять фармакокинетику эстроген-/прогестероновых комбинированных пероральных контрацептивов.
Влияние других препаратов на саксаглиптин. В нижеописанных исследованиях у здоровых добровольцев фармакокинетика саксаглиптина, его основного метаболита или экспозиция совокупности активных компонентов саксаглиптина (исходного соединения + метаболита) не претерпевали существенных изменений в результате применения метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, кетоконазола, рифампина, омепразола, комбинации гидроксида алюминия+ гидроксида магния + симетикона, или фамотидина.
Глибурид. В результате сочетанного приема однократной дозы саксаглиптина (10 мг) и глибенкламида (5 мг), субстрата CYP2C9, значение Cmax саксаглиптина в плазме крови повышалось на 8%. Однако значение AUC саксаглиптина не менялось. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптина с другими субстратами CYP2C9 не ожидается.
Пиоглитазон. В результате сочетанного приема (1 раз в сутки) многократных доз саксаглиптина (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), субстрата CYP2C8 (основного) и CYP3A4 (второстепенного), фармакокинетика саксаглиптина не менялась. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптина с другими субстратами CYP2C8 не ожидается.
Дигоксин. В результате сочетанного приема (1 раз в сутки) многократных доз саксаглиптина (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), субстрата P-gp, фармакокинетика саксаглиптина не менялась. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптина с другими субстратами Р-гликопротеина не ожидается.
Симвастатин. В результате сочетанного приема (1 раз в сутки) многократных доз саксаглиптина (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата CYP3A4/5, значение Cmax саксаглиптина повышалось на 21%. Однако значение AUC саксаглиптина не менялось. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптина с другими субстратами CYP3A4/5 не ожидается.
Дилтиазем. В результате сочетанного приема разовой дозы саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг лекарственная форма пролонгированного действия при равновесном состоянии), умеренного ингибитора CYP3A4/5, значение Cmax саксаглиптина повышалось на 63%, а значение AUC всех активных составляющих саксаглиптина — на 21%. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4/5 не ожидается.
Кетоконазол. В результате сочетанного приема разовой дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 ч в равновесном состоянии), сильнодействующего ингибитора CYP3A4/5 и P-gp, значение Cmax саксаглиптина увеличивалась на 62%, а значения всех активных компонентов саксаглиптина — на 13%. Поэтому существенного взаимодействия саксаглиптина с другими мощными ингибиторами CYP3A4/5 и Р-гликопротеина не ожидается.
Рифампин (рифампицин). В результате сочетанного приема однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампина (600 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии), мощного индуктора CYP3A4/5 и Р-гликопротеина, снижалась Cmax саксаглиптина на 53% и AUC всех активных компонентов саксаглиптина на 26%. Подавление активности плазменной ДПП-4 саксаглиптином в течение интервала между его приемами (24 ч) не приводило к существенным изменениям при одновременном применении рифампина.
Омепразол. В результате сочетанного приема (1 раз в сутки) многократных доз саксаглиптина (10 мг) и омепразола (40 мг), субстрата CYP2C19 (основного) и субстрата CYP3A4, ингибитора CYP2C19 и индуктора MRP-3 (multidrug resistance associated protein; белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью), фармакокинетика саксаглиптина не менялась. Поэтому значительного взаимодействия саксаглиптина с другими ингибиторы CYP2C19 или индукторами MRP-3 не ожидается.
Гидроксид алюминия + гидроксид магния + симетикон. В результате сочетанного приема однократной дозы саксаглиптина (10 мг) и жидкости, содержащей гидроксид алюминия (2400 мг), гидроксид магния (2400 мг) и симетикон (240 мг), значение Cmax саксаглиптина уменьшалось на 26%, однако значение AUC саксаглиптина не изменилось. Поэтому значительного взаимодействия саксаглиптина с антацидами и ветрогонными средствами подобного типа не ожидается.
Фамотидин. В результате однократного приема саксаглиптина (10 мг) через 3 ч после однократного приема фамотидина (40 мг), ингибитора hOCT-1, hOCT-2 и hOCT-3, значение Cmax саксаглиптина повысилось на 14%. Однако значение AUC саксаглиптина не изменилось. Поэтому значительного взаимодействия саксаглиптина с другими ингибиторами hOCT-1, hOCT-2, и hOCT-3 не ожидается.
Передозировка
саксаглиптин
В контролируемых клинических исследованиях с пероральным приемом саксаглиптина здоровыми добровольцами 1 раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2нед (в 80 раз выше максимальной рекомендованной дозы у человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал Q–Tc или ЧСС.
В случае передозировки следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин иего активные метаболиты выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы в течение 4 ч).
Метформина гидрохлорид
Имела место передозировка метформина гидрохлорида, включая прием доз >50 г. Примерно в 10% случаев сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с метформина гидрохлоридом неустановлено. Примерно в 32% случаев передозировки метформина сообщалось о лактацидозе. Подвергается диализу с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических показателях. Итак, гемодиализ может быть полезным для удаления накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
