Наименование: КРЕСТОР, AstraZeneca
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Розувастатин— селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзимА вмевалонат, предшественник ХС. Главная мишень действия розувастатина— печень, где происходит синтез ХСикатаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП наповерхности клеток, повышая захват икатаболизм ЛПНП, что приводит кугнетению синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП иЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенный уровень ХСЛПНП, общего ХСиТГ, несколько повышает уровень ХСЛПВП, уменьшает количество аполипопротеинаВ(АпоВ), ХСнеЛПВП, ХСЛПОНП, ТГЛПОНП инесколько повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), уменьшает соотношение ХСЛПНП/ХСЛПВП, общий ХС/ХСЛПВП иХСнеЛПНП/ХСЛПВП исоотношение АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект проявляется напротяжении 1нед после начала терапии Крестором, через 2нед лечения эффект составляет 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4нед ипосле этого сохраняется постоянно.
Клиническая эффективность. Крестор эффективен увзрослых пациентов сгиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией ибез нее, независимо отрасы, пола или возраста, втом числе улиц ссахарным диабетом исемейной гиперхолестеринемией.
У80% пациентов сгиперхолестеринемией IIа иIIв типа (средний базовый уровень ХСЛПНП составляет ≈4,8ммоль/л) нафоне приема препарата вдозе 10мгуровень ХСЛПНП достигает значений <3ммоль/л. Улиц сгетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор вдозе 20–80мг, отмечают положительную динамику липидного профиля (висследовании участвовали 435пациентов). После титрования суточной дозы 40мг (12нед терапии) отмечали снижение уровня ХСЛПНП на53%. У33% пациентов был достигнут уровень ХСЛПНП <3ммоль/л.
Упациентов сгомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор вдозе 20и40мг, всреднем снижение уровня ХСЛПНП составляло 22%.
Аддитивный эффект отмечали вкомбинации сфенофибратом поотношению ксодержанию ТГис никотиновой кислотой поотношению ксодержанию ХСЛПВП.
Профилактика сердечно-сосудистых событий. В клиническом исследовании (JUPITER) изучали влияние Крестора (розувастатин кальция) на частоту возникновения основных событий, связанных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у 17 802 мужчин (в возрасте ≥50 лет) и женщин (в возрасте ≥60 лет) без сердечно-сосудистого заболевания, уровни ХС ЛПНП составляли <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а уровни высокочувствительного СРБ — ≥2 мг/л. Рассчетный начальный риск развития ИБС висследуемой популяции составлял 11,3% на протяжении 10 лет по Фремингемским критериям риска; значительную часть популяции составляли пациенты сАГ(58%), низкими уровнями ХС ЛПВП (23%), курильщики (16%) или лица с наличием в семейном анамнезе преждевременной ИБС (12%). Участники исследования были рандомизированы в группы применения плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), и за их состоянием здоровья в дальнейшем наблюдали на протяжении в среднем 2 лет.
Первичная конечная точка была комбинированной и охватывала время до возникновения первого любого из следующих сердечно-сосудистых событий: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или процедура артериальной реваскуляризации.
Розувастатин значительно снижал риск возникновения сердечно-сосудистых событий (252 случая в группе плацебо и 142 — в группе розувастатина) и статистически значимо (р<0,001) снижал относительный риск на 44%. Выраженный эффект отмечали на протяжении первых 6 мес лечения. Снижение риска было сравнимым во многих заранее установленных подгруппах разного возраста, пола, расы, статуса курения, индекса массы тела (ИМТ), наличия в семейном анамнезе преждевременной ИБС, а также от уровня ХС ЛПНП, ХС ЛПВП или высокочувствительного СРБ на время исследования. Отмечали статистически значимое снижение на 48% частоты комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда (отношение риска (ОР) 0,52; 95%ДИ 0,40–0,68; р<0,001), снижение на 54% частоты фатального или нефатального инфаркта миокарда (ОР 0,46; 95% ДИ 0,30–0,70) и на 48% — частоты фатального или нефатального инсульта. Общая смертность в группе розувастатина снизилась на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,67–0,97; р=0,02). Уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина снизился на 45% (р<0,001) по сравнению с плацебо. Профиль безопасности розувастатина в дозе 20 мг был подобен плацебо. 1,6% участников группы приема розувастатина и 1,8% группы плацебо вышли из исследования ввиду развития побочных реакций, независимо от их связи с лечением. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 и 0,2% — в группе розувастатина и плацебо соответственно), боль в животе (0,03%— в группе розувастатина, 0,02%— в группе плацебо) и сыпь (0,03%— в группе розувастатина и 0,03%— в группе плацебо). Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов и с большей, чем в группе плацебо, или подобной частотой, были миалгия (7,6%— в группе розувастатина, 6,6% — плацебо), запор (3,3%— в группе розувастатина, 3,0% — плацебо) и тошнота (2,4%— в группе розувастатина, 2,3% — плацебо).
В исследовании JUPITER зарегистрировано статистически значимое повышение частоты возникновения сахарного диабета: 2,8% пациентов — в группе розувастатина и 2,3% — в группе плацебо (ОР 1,27; 95% ДИ 1,05–1,53; p=0,015). Разница между группами исследования (розувастатин и плацебо) по изменению HbA1c составила ≈0,1%. Ретроспективный анализ этого исследования свидетельствует, что риск развития сахарного диабета при лечении розувастатином ограничен кругом пациентов, которые уже имеют высокий риск развития сахарного диабета. Польза от снижения риска кардиоваскулярных событий и смерти при лечении розувастатином превышала опасность возникновения сахарного диабета у исследуемых пациентов как в целом, так и у лиц с повышенным риском развития сахарного диабета.
Фармакокинетика. Всасывание ираспределение. Сmax розувастатина вплазме крови достигается через ≈5чпосле приема внутрь. Биодоступность составляет ≈20%. Розувастатин накапливается впечени. Объем его распределения составляет ≈134л. Почти 90% розувастатина связывается сбелками плазмы крови, восновном— сальбуминами.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (≈10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим вметаболизме розувастатина, является CYP C9. Ферменты CYP 2C19, CYP 3A4иCYP 2D6вменьшей степени участвуют вметаболизме. Основные метаболиты розувастатина— N-дисметил илактоновые метаболиты. N-дисметил на≈50% менее активны, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится внеизмененном виде скалом (включая абсорбированный инеабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится смочой. Т½ изплазмы крови составляет ≈19чинеизменяется при повышении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50л/ч (коэффициент вариации— 21,7%). Как ивслучае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, впроцессе печеночного захвата розувастатина участвует переносчик ХС, выполняющий важную роль впеченочной элиминации препарата.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз препарата фармакокинетические параметры неменяются.
Особенности популяции больных. Возраст ипол клинически значимо невлияют нафармакокинетику розувастатина у взрослых.
Этнические группы. Результаты сравнительных исследований фармакокинетики розувастатина убольных монголоидной расы, живущих вАзии, показали увеличение AUC иповышение уровня Сmax приблизительно в 2 раза посравнению споказателями таковых европеоидной расы, живущих вЕвропе иАзии. Влияния генетических факторов ифакторов окружающей среды наполученные отличия вфармакокинетических параметрах невыявлено. Фармакокинетический анализ среди разных этнических групп невыявил клинически значимых отличий вфармакокинетике между пациентами европеоидной инегроидной расы.
Больные спочечной недостаточностью. Убольных слегкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина иN-дисметила вплазме крови существенно неменяется. Упациентов свыраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин) концентрация розувастатина вплазме крови в3раза, аконцентрация N-дисметила — в9раз выше, чем уздоровых добровольцев. Концентрация розувастатина вплазме крови пациентов, находящихся нагемодиализе, была на≈50% выше, чем уздоровых добровольцев.
Больные спеченочной недостаточностью. При разных степенях печеночной недостаточности невыявлено увеличения Т½ розувастатина упациентов, имеющих балл ≤7пошкале Чайлд — Пью. Однако удвух пациентов (баллы 8и9пошкале Чайлд — Пью) отмечали увеличение Т½ неменее чем в 2раза. Опыт применения розувастатина упациентов сбаллом≥9пошкале Чайлд — Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.
Состав и форма выпуска
№ UA/3772/01/04 от 03.09.2015 до 03.09.2020По рецепту
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерол триацетат, титана диоксид, железа оксид красный (Е 172), вода очищенная.
№ UA/3772/01/01 от 03.09.2015 до 03.09.2020По рецепту
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальций фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерол триацетат, титана диоксид, железа оксид красный (Е 172), вода очищенная.
№ UA/3772/01/02 от 03.09.2015 до 03.09.2020По рецепту
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальций фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерол триацетат, титана диоксид, железа оксид красный (Е 172), вода очищенная.
№ UA/3772/01/03 от 03.09.2015 до 03.09.2020По рецепту
Показания
взрослые
Лечение при гиперхолестеринемии:
- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) как дополнение кдиете, когда диета иэффективность других немедикаментозных методов лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточна;
- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия как дополнение кдиете идругой липидоснижающей терапии (например ЛПНП-аферез) или вслучаях, когда такая терапия неподходит пациенту.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
Крестор показан для снижения риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствует наличие таких факторов риска, как возраст, АГ, низкий уровень ХС ЛПВП, повышенный уровень СРБ, курение или наличие в семейном анамнезе раннего развития ИБС.
Лечение атеросклероза
С целью замедления или отсрочки прогрессирования заболевания у пациентов, которым показана липидоснижающая терапия.
Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет: мальчики — стадия ≥II по шкале Тенера, девушки — по меньшей мере через 1год после первой менструации). Лечение первичной гиперхолестеринемии (тип IIa) или смешанной дислипидемии (тип IIb) вследствие гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете, когда эффективность диеты или других немедикаментозных методов (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточны.
Применение
перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которую необходимо соблюдать вовремя лечения. Дозу подбирают индивидуально взависимости отцели терапии иэффективностилечения, руководствуясь утвержденными рекомендациями. Крестор можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи. Таблетку нельзя дробить или разжевывать. Таблетку глотают целой, запивая водой.
Лечение при гиперхолестеринемии. Для пациентов, никогда ранее не принимавших статины, или вслучае замены приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы Крестором рекомендованная начальная доза должна составлять 5или 10мг 1 раз в сутки. Для выбора начальной дозы руководствуются индивидуальным уровнем ХСиучитывают риск развития осложнений состороны сердечно-сосудистой системы вбудущем, атакже потенциальный риск развития побочных явлений. При необходимости дозу можно повысить до следующей через 4нед. Всвязи сповышенным риском развития побочных явлений при приеме 40мгКрестора посравнению сболее низкими дозами, повышение дозы до40мгдопустимо через 4нед лечения только упациентов стяжелой гиперхолестеринемией ивысоким риском развития осложнений состороны сердечно-сосудистой системы (особенно упациентов ссемейной гиперхолестеринемией). Повышение дозы целесообразно втом случае, если небыл достигнут желаемый результат при применении дозы 20мгипри условии, что пациенты будут находиться под регулярным наблюдением. Наблюдение специалиста рекомендовано вначале приема 40мгпрепарата.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозированию для лечения при гиперхолестеринемии.
Применение у лиц пожилого возраста. Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте >70 лет составляет 5 мг. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Применение у детей. Обычная доза препарата для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5–20 мг 1 раз в сутки перорально. Для достижения терапевтического эффекта дозу необходимо надлежащим образом титровать. Безопасность и эффективность доз >20 мг в этой популяции не изучали.
Дозирование у пациентов с нарушением функции почек. Пациентам слегким и умеренным нарушением функции почек коррекции дозы нетребуется. Рекомендованная начальная доза у пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Крестора противопоказано в любых дозах.
Дозирование у пациентов с нарушением функции печени. Не отмечено повышения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечено у пациентов, состояние которых оценивали в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким больным следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Крестор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У лиц с тяжелым нарушением функции печени отмечали повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Крестор в дозе >10 мг следует состорожностью.
Раса. У лиц монголоидной расы отмечали повышенную системную экспозицию препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Пациенты со склонностью кразвитию миопатии. Улиц, склонных кразвитию миопатии, начальная доза составляет 5мг, максимальная суточная доза— 20мг, доза 40мг/сут противопоказана некоторым изэтих пациентов.
Генетический полиморфизм. Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендуемая доза Крестора составляет 20 мг/сут.
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении Крестора с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение Крестором. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств с Крестором избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Крестора.
Противопоказания
- гиперчувствительность крозувастатину или любому другому компоненту препарата;
- заболевания печени вактивной фазе, в том числе неизвестной этиологии, устойчивое повышение уровня трансаминаз иповышение уровня любой трансаминазы в≥3раза посравнению сверхней границей нормы (ВГН);
- тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30мл/мин);
- миопатия;
- одновременное применение циклоспорина;
- период беременности икормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, неприменяющим адекватных способов контрацепции.
Доза 40мгпротивопоказана пациентам с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза.
К таким факторам относят:
- нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
- принадлежность пациентов к монголоидной расе;
- одновременное применение фибратов.
Побочные эффекты
побочные реакции, возникавшие при применении Крестора, обычно слабые и преходящие. Менее 4% пациентов, принимавших Крестор в контролируемых клинических исследованиях, прекратили лечение из-за развития побочных реакций. Количество случаев прекращения терапии было сравнимо с таковым у пациентов, принимавших плацебо.
Побочные реакции приведены далее в соответствии с частотой возникновения: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Состороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет1,2.
Состороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.
Состороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боль вживоте; редко — панкреатит.
Состороны кожи иподкожной клетчатки: нечасто — зуд, высыпания, крапивница.
Состороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (в том числе миозит) ирабдомиолиз.
Общие нарушения: часто — астения.
Как ипри применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных явлений зависит отприменяемой дозы.
1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня ТГ, АГ в анамнезе).
2Согласно результатам исследования JUPITER (общая частота сообщений при применении розувастатина — 2,8%; плацебо — 2,3%), прежде всего, у пациентов, уже имеющих высокий риск развития сахарного диабета.
Влияние на почки. Упациентов, применяющих Крестор, может возникнуть протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения (определяется по тесту полоски). Изменение количества белка вмоче (ототсутствия доследов или до++ ибольше) отмечали через некоторое время у<1% пациентов, получающих 10–20мгпрепарата, иоколо 3%, принимающих 40мг. При приеме 20мгпрепарата отмечали незначительные изменения количества белка вмоче от отсутствия или следов до +. Вбольшинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. Пересмотр данных клинических исследований и постмаркетингового наблюдения в настоящее время не выявил причинной связи между протеинурией иострым или прогрессирующим заболеванием почек. По данным клинических исследований, частота гематурии была низкой у пациентов, применяющих Крестор.
Влияние на скелетные мышцы. Изменения со стороны клетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) иредко рабдомиолиз с ОПН или без, отмечали упациентов, применяющих препарат в любых дозах, иособенно утех, кто получал его в дозе >20мг/сут. О редких случаях рабдомиолиза, которые иногда были ассоциированы с почечной недостаточностью, сообщено при применении розувастатина, а также других статинов.
Дозозависимое повышение уровня КФК, отмечавшееся упациентов, получающих розувастатин, вбольшинстве случаев было незначительным, бессимптомным ивременным. При повышении уровня КФК (в≥5раз выше ВГН) терапию розувастатином необходимо прекратить.
Влияние на печень. Как ипри применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, унебольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было легким, асимптоматическим и временным.
Влияние на лабораторные показатели. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня печеночных трансаминаз и КФК. При применении розувастатина также отмечали повышение уровня HbAlc. У небольшого количества пациентов, применявших Крестор и другие ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, выявляли патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Выявленный белок был, как правило, канальцевого происхождения. В большинстве случаев протеинурия становится меньше выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.
Другие эффекты. В длительных контролируемых клинических исследованиях Крестор не продемонстрировал вредного влияния на глазные линзы.
У пациентов, лечившихся Крестором, не выявлено нарушений функций коры надпочечников.
Постмаркетинговый опыт применения. Кроме вышеуказанного, в постмаркетинговый период применения Крестора отмечали такие явления:
состороны нервной системы: очень редко — полинейропатия, потеря памяти.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, диспноэ.
Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — диарея.
Состороны гепатобилиарной системы: редко — повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона.
Состороны костно-мышечной системы: очень редко — артралгия; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны почек: очень редко — гематурия.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: частота неизвестна — отек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — гинекомастия.
Со стороны системы крови: частота неизвестна — тромбоцитопения.
При применении некоторых статинов сообщалось о таких нежелательных явлениях, как депрессия; нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары; нарушение половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае продолжительной терапии; заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.
Частота возникновения рабдомиолиза, тяжелых нарушений функции почек и печени (в основном повышение активности трансаминаз) была выше при приеме препарата в дозе 40 мг.
Дети и подростки в возрасте 10–17 лет. Профиль безопасности Крестора у детей, подростков и взрослых подобный, хотя в клинических исследованиях у детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК >10 ВГН и мышечные симптомы, которые впоследствии проходили без прерывания лечения. Однако и для детей, и для взрослых предосторожности при применении Крестора одинаковы.
Особые указания
влияние на почки. У пациентов, применявших Крестор в высоких дозах (особенно 40 мг), отмечали случаи протеинурии (определенной по тест-полоске), преимущественно канальцевого происхождения, и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении в дозе 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.
Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, выявляли у пациентов при применении препарата Крестор во всех дозах, особенно при дозе >20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, потому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рабдомиолиз, связанный с применением Крестора, в постмаркетинговый период возникал чаще при применении вдозе 40 мг. Есть сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющихся устойчивой пароксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня КФК вплазме крови, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.
Определение уровня КФК. Уровни КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни КФК значительно повышены (≥5 ВГН), на протяжении 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень ≥5 ВГН, начинать лечение не следует.
Перед началом лечения. Крестор, как идругие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует назначать состорожностью пациентам со склонностью кразвитию миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска могут быть нарушение функции почек; гипотиреоз; наличие наследственных заболеваний мышц виндивидуальном или семейном анамнезе; миотоксичность, вызванная приемом других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов ванамнезе; злоупотребление алкоголем; возраст >70лет; состояния, которые могут привести кповышению концентрации розувастатина вплазме крови; одновременное применение фибратов.
Втаких случаях необходимо учитывать соотношение риска ипользы отлечения; апациенты подлежат тщательному врачебному контролю. Если уровень КФК значительно повышен (в≥5раз) еще доначала терапии, назначать розувастатин неследует.
Вовремя лечения следует проинформировать пациента онеобходимости немедленного сообщения врачу ослучаях необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорог, особенно если они сочетаются снедомоганием или повышением температуры тела. Утаких пациентов необходимо определить уровень КФК. Лечение требуется прекратить, если уровень КФК значительно повышен (в≥5раз) или если мышечные симптомы резко выражены ивызывают ежедневный дискомфорт (при уровне КФК, недостигшем 5-кратного повышения). Если симптомы исчезают иуровень КФК нормализуется, следует рассматривать возможность повторного назначения Крестора или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы внизких дозах. Такой пациент нуждается втщательном наблюдении. Регулярный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Вовремя проведения клинических исследований небыло признаков усиления влияния наскелетные мышцы при приеме Крестора исопутствующей терапии. Однако сообщалось обувеличении количества случаев миозита имиопатии упациентов, применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно спроизводными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил,циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз имакролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при одновременном применении снекоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому нерекомендуется одновременно назначать Крестор игемфиброзил. Следует тщательно оценить соотношение риска ивозможной пользы при одновременном применении Крестора ифибратов или ниацина.
Одновременное применение Крестора вдозе 40мгсфибратами противопоказано.
Крестор неследует назначать пациентам сострыми тяжелыми состояниями, такими как сепсис, гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия, которые могут стать факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза.
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Крестор следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе. Функцию печени рекомендовано проконтролировать перед началом применения препарата и через 3 мес лечения. Если уровень трансаминаз в плазме крови в >3 раза превышает ВГН, применение Крестора следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщали чаще при применении в дозе 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала необходимо провести лечение, направленное на основное заболевание, а затем начинать применение Крестора.
Раса. В исследованиях фармакокинетики отмечали рост системной экспозиции у лиц монголоидной расы по сравнению с европеоидной.
Ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендовано.
Непереносимость лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Интерстициальное заболевание легких. Отдельные случаи интерстициального заболевания легких зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при продолжительной терапии. Проявляется диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания легких применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина отмечали повышение HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. Сообщалось о повышении частоты заболеваемости сахарным диабетом при применении розувастатина у пациентов с факторами риска развития диабета.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Крестора в период беременности и кормления грудью не изучали. Крестор противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщинам репродуктивного возраста во время приема Крестора требуется применение соответствующих средств контрацепции.
Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС очень важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если беременность наступает в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Дети. Не рекомендовано применение Крестора у детей в возрасте до 10 лет.
Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–17 лет оценивали лишь на протяжении 1 года. После 52 нед применения исследуемого препарата любого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое развитие невыявлено.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования по определению влияния Крестора на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами не проводили. Однако с учетом фармакодинамических свойств маловероятно, что Крестор будет влиять на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения в период лечения.
Взаимодействия
данные in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не имеет клинически значимого взаимодействия (как субстрат, ингибитор или индуктор) с цитохромом Р450. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и эфлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Крестора с лекарственными средствами— ингибиторами этих транспортных белков— может вызвать повышение концентрации розувастина в плазме крови и повышение риска миопатии (таблица).
ТаблицаВоздействие на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания) лекарственных средств, вводимых одновременно, по данным опубликованных клинических исследований
При необходимости применения Крестора вместе с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозы Крестора следует корригировать. Требуется начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) примерно в ≥2 раза. Максимальная суточная доза Крестора должна быть скорригирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала концентрацию, отмечаемую, когда прием дозы 40 мг/сут Крестора происходит при отсутствии взаимодействия лекарственных средств. Например, доза 5 мг Крестора при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Крестора при одновременном применении с комбинацией ритонавир/атаназавир (увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг Крестора при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).
Антациды. Одновременное введение Крестора с суспензией антацида, содержащего алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови на ≈50%. Выраженность этого эффекта уменьшалась, когда антацид принимали через 2 ч после Крестора. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Фенофибраты, производные фиброевой кислоты. Хотя не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, может иметь место фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие фиброевые кислоты, включая никотиновую кислоту, могут повышать риск возникновения миопатии при одновременном введении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Циклоспорин. Одновременное применение Крестора и циклоспорина не влияет на концентрацию циклоспорина вплазме крови.
Антагонисты витамина K. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения Крестором или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другие непрямые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены Крестора или снижения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО. У пациентов, применяющих антагонисты витамина К, рекомендуется контролировать МНО как в начале лечения Крестором, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты. С учетом данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Доза Крестора 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов.
Лечение Крестором в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение Крестора и эзетимиба не влияло на значение AUC или Cmax любого из препаратов. Однако нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между Крестором и эзетимибом, что может привести к побочным эффектам.
Эритромицин. Одновременное применение Крестора и эритромицина снижало AUC(0–t) розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение Крестора и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Повышение уровня вплазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно принимающих Крестор и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства. С учетом данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.
В клинических исследованиях Крестор применяли одновременно с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и ГЗТ. В этих исследованиях невыявили никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании сочетанное применение Крестора и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно дву- и пятикратным повышением показателей равновесной AUC(0–24) и Cmax для розувастатина соответственно. Взаимодействие между Крестором и другими ингибиторами протеазы не изучалось.
Передозировка
специфического лечения нет, лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия, необходим контроль функции печени иуровня КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Условия хранения
при температуре невыше 30°С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
