Наименование: КСЕЛОДА® , Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, обладающий возможностью активироваться непосредственно в ткани опухоли и оказывать на нее селективное цитотоксическое воздействие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, но он превращается в цитотоксическое соединение — флуороурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает в клетках опухоли его высокие концентрации. После перорального применения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была в 3,2 раза выше, чем в здоровых тканях. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме крови — 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме крови — 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у заболевших раком молочной железы, желудка, толстого кишечника, шейки матки и яичника содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5-дезокси-5-фторуридин (5-ДФУР) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь угнетает образование тимидилата из урацила. Тимидилат считается необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, очень важен для синтеза ДНК, поэтому недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут по ошибке включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата. Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизмененном виде, после чего происходит его биотрансформация с образованием метаболитов: 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость абсорбции капецитабина, но на AUC для 5-ДФУР и для следующего метаболита 5-ФУ прием пищи влияет незначительно. При использовании лекарства после еды в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения Cmax составляет 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, a значение AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг·ч/мл соответственно.
Капецитабин, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) соответственно на 54; 10; 62 и 10%.
Метаболизм. Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся как правило в печени и опухолевых тканях. Концентрация 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли существенно превышает уровень в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Значение AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения во 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Затем 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидрофлуороурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс протекает под действием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение. Т½ капецитабина, 5-ДФЦТ; 5-ДФУР; 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502–3514 мг/м2/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР в 1-й и 14-й день одинаковые. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35% и больше не повышается (после 22-го дня). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.
После перорального приема метаболиты капецитабина как правило выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче считается ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозировки. Около 3% принятой дозировки выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия. В исследованиях не было выявлено влияния лекарства на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику лекарства Кселода и 5-ДФУР (наиболее важного метаболита капецитабина).
Фармакокинетика в особенных клинических группах. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, альбумина в плазме крови, активность АлАТ и AсАT в крови у заболевших раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5-ДФУР; 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с метастатическими поражениями печени. У заболевших с легкой и умеренно выраженной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, клинически значимых изменений фармакокинетики капецитабина не отмечено. Данные по фармакокинетике у заболевших с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного лекарства и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, который не обладает антипролиферативной активностью; 5-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается у заболевших в возрасте ≥65 лет (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, возможно, обусловлено изменением функции почек.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 150 мг, №60
№ UA/5142/01/01 от 09.08.2011 до 09.08.2016
табл. п/плен. оболочкой 150 мг ин балк, №10
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.
№ UA/5143/01/01 от 09.08.2011 до 09.08.2016
табл. п/плен. оболочкой 500 мг, №120
№ UA/5142/01/02 от 09.08.2011 до 09.08.2016
табл. п/плен. оболочкой 500 мг ин балк, №10
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.
№ UA/5143/01/01 от 01.06.2012 до 09.08.2016
Показания
рак молочной железы:
- местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы (в комбинации с доцетакселом) при неэффективности химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;
- местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.
Рак ободочной кишки, колоректальный рак:
- рак ободочной кишки в адъювантной терапии;
- препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.
Рак пищевода и желудка:
- препарат первого ряда для лечения при распространенном раке пищевода и желудка.
Применение
препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 мин после еды, запивая водой.
Монотерапия
Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая суточная дозировка лекарства Кселода составляет 2500 мг/м2 в виде 3-недельных циклов: препарат принимают каждый день в течении 2 нед, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу лекарства Кселода распределяют на 2 приема (утром и вечером по 1250 мг/м2 поверхности тела).
Комбинированная терапия
Рак молочной железы: по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течении 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 нед). Премедикация перед введением доцетаксела проводится согласно инструкции по его применению.
Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода: в режиме комбинированного лечения начальную дозу лекарства Кселода нужно понизить до 800–1000 мг/м2 2 раза в сутки в течении 2 нед со следующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном использовании. Включение биологического лекарства в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу лекарства Кселода. Общая рекомендуемая длительность адъювантной терапии у заболевших раком ободочной кишки III стадии составляет 6 мес.
Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации прописывают пациентам, которые получают препарат Кселода в комбинации с цисплатином или оксалиплатином.
Дозу лекарства Кселода рассчитывают с учетом площади поверхности тела. В табл.1,2 приведены расчеты стандартной и сниженной начальной дозировки лекарства Кселода 1250 или 1000 мг/м2.
Таблица 1Расчет стандартной и сниженной начальной дозировки лекарства Кселода 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела
Таблица 2Расчет стандартной и сниженной начальной дозировки лекарства Кселода 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела
Коррекция дозировки в процессе лечения
Общие рекомендации. Проявления токсичности при лечении препаратом Кселода возможно устранить с помощью симптоматической терапии либо изменения дозировки лекарства (прервав лечение или снизив дозу лекарства). Если дозу пришлось понизить, в дальнейшем ее не повышают.
При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, использование лекарства возможно продолжать в той же дозе, не перерывая лечения и не снижая дозировки лекарства.
При токсических проявлениях I степени выраженности дозу лекарства корригировать не надлежит. При токсических проявлениях II–III степени использование лекарства Кселода надлежит временно прекратить. После того как выраженность побочных эффектов уменьшится до I степени, прием лекарства Кселода возможно возобновить в полной или сниженной дозе в соответствии с рекомендациями, приведенными ниже (табл. 3). При развитии токсических проявлений IV степени лечение надлежит прекратить до уменьшения выраженности симптоматики (до I степени), после чего использование лекарства возобновляют в дозе, которая составляет 50% начальной. Если в связи с токсическими проявлениями пропущено несколько приемов капецитабина, эти дозировки не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии.
Гематологическая токсичность. Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5·109/л и/или из тромбоцитов <100·109/л запрещено назначать терапию капецитабином. Терапию надлежит приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.
Ниже приведены рекомендации по изменению дозировки в случае развития токсических проявлений, наиболее часто отмечаемых в клинической практике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).
Таблица 3Схема снижения дозировки лекарства Кселода
Общая комбинированная терапия. Изменение дозировки при возникновении явлений токсичности при использовании лекарства Кселода в комбинации с иными лекарственными средствами нужно проводить согласно табл. 3 для капецитабина и инструкциям по медицинскому применению других лекарственных средств.
В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Кселода или другим лекарственным средством нужно отсрочить также назначение других препаратов до возможности назначения всех компонентов схемы.
При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом Кселода нужно продолжать и провести коррекцию дозировки других лекарственных средств — компонентов схемы согласно инструкциям для медицинского применения.
В случае необходимости отмены других лекарственных средств — компонентов схемы, использование лекарства Кселода возможно продолжить при достижении необходимых условий для ее повторного назначения.
Указанные рекомендации касаются всех показаний к применению и всех групп пациентов.
Коррекция дозировки в особых случаях
Больные с нарушением функции печени, обусловленным метастазами. У заболевших с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени, вызванным метастазами в печень, изменять начальную дозу не требуется. Но такие пациенты должны находиться под наблюдением. Данных о использовании лекарства у лиц с выраженной печеночной недостаточностью нет.
Больные с нарушениями функции почек. Больным с исходной умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) предлогается понизить начальную дозу до 75% от стандартной. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина — 51–80 мл/мин) коррекции дозировки не требуется. При возникновении проявлений токсичности II, III или IV степени предлогается отменить лечение, изменить дозу согласно табл. 3 и проводить детальный мониторинг. При снижении уровня креатинина <30 мл/мин лечение препаратом Кселода нужно прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозировки при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации относительно расчетов дозировки см. в табл. 1 и 2.
Больные приклонного возраста. Коррекции начальной дозировки при монотерапии капецитабином не требуется, несмотря на то у лиц в возрасте >80 лет проявления токсичности III и IV степени развивались чаще, чем у пациентов молодого возраста. Предлогается тщательный мониторинг состояния заболевших приклонного возраста.
При использовании лекарства Кселода в комбинации с иными лекарственными средствами у заболевших приклонного возраста (≥65 лет) отмечали большую частоту нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными более молодого возраста.
При лечении препаратом Кселода в комбинации с доцетакселом у заболевших в возрасте >60 лет отмечали повышение частоты побочных токсических эффектов IIIи IV степени. Пациентам этого возраста при комбинированном лечении препаратом Кселода и доцетакселом предлогается понизить начальную дозу лекарства Кселода до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки) (см. табл. 2).
При лечении препаратом Кселода в комбинации с иринотеканом у заболевших в возрасте >65 лет предлогается понизить начальную дозу лекарства Кселода до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.
Противопоказания
тяжелые реакции на лечение фторпиримидином. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту лекарства. Гиперчувствительность к 5-ФУ. Известный дефицит ДПД. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин). Одновременный прием бривудина и его структурных аналогов.
Побочные эффекты
общий профиль безопасности лекарства Кселода основывается на данных более 3000 пациентов, которые получали лечение препаратом Кселода в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии.
Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушений почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.
Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как вероятно, вероятно или отдаленно связанные с применением лекарства Кселода, были получены в клинических исследованиях монотерапии препаратом Кселода (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы) и в клинических исследованиях применения лекарства Кселода в комбинации с различными схемами химиотерапии для разных комбинаций.
Для описания частоты побочных реакций применяют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥5/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Монотерапия препаратом Кселода#. Профиль безопасности монотерапии препаратом Кселода сравним у заболевших, которые получали адъювантную терапию по поводу рака ободочной кишки, и у заболевших, получавших лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.
Инфекции и
инвазии
побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и/или разрывами слизистых оболочек, такие как местные и общие инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии).
Часто — герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — липома.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/увеличение протромбинового времени.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто — анорексия (III–IV степени: 1%), часто — дегидратация (III–IV степени: 3%), снижение аппетита (III–IV степени: <1%), уменьшение массы тела; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, гипертриглицеридемия.
Психические расстройства: часто — бессонница, депрессия; нечасто — спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.
Неврологические нарушения: часто — головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, нарушения вкусовосприятия; нечасто — афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушение восприятия, периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: часто — слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органа зрения; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.
Со стороны органа слуха: нечасто — головокружение, боль в ушах.
Кардиальные нарушения: нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Также регистрировали отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, внезапную смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Сосудистые расстройства: часто — тромбоз глубоких вен, АГ, петехий, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, тромбофлебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто — легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, БА, одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе; часто — желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто — желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — ладонно-подошвенный синдром; часто — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макуллярное высыпание, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто — образование язв на коже, крапивница, реакции фоточувствительности, симметричная невиформная акроэритема, отек лица, пурпура.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто — отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.
Нарушения репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вагинальные кровотечения.
Общие расстройства: очень часто — слабость, астения; часто — повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто — отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры тела.
Повреждение (травмы, раны), отравление: нечасто — пузыри, передозировка.
#В данном подразделе указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, которые угрожают жизни (III и IV степени), или медицински значимые побочные реакции.
Следующие побочные реакции являются известными токсическими явлениями терапии фторпиримидином, и о них было сообщено как о по меньшей мере отдаленно связанных с применением лекарства Кселода у менее чем 5% заболевших.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек мембран (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).
Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение балланса, нарушение координации.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, угнетение костного мозга/панцитопения.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивания ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, подобный лучевому дерматиту.
Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальная).
Со стороны органа зрения: раздражение слизистой оболочки глаза.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, артралгии, миалгии.
Психические расстройства: депрессия.
Комбинированная терапия. Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при использовании лекарства Кселода в комбинации с различными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или отмечаемые с более высокой частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схемах комбинированного лечения.
Некоторые побочные реакции часто отмечают при химиотерапии (в частности периферическая чувствительная нейропатия при использовании доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при использовании бевацизумаба). Но запрещено исключить увеличения выраженности указанных побочных явлений при использовании лекарства Кселода.
Инфекции и
инвазии
побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и/или разрывами слизистых оболочек, такие как местные и общие инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии).
Часто — герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — липома.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/увеличение протромбинового времени.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто — анорексия (III–IV степени: 1%), часто — дегидратация (III–IV степени: 3%), снижение аппетита (III–IV степени: <1%), уменьшение массы тела; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, гипертриглицеридемия.
Психические расстройства: часто — бессонница, депрессия; нечасто — спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.
Неврологические нарушения: часто — головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, нарушения вкусовосприятия; нечасто — афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушение восприятия, периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: часто — слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органа зрения; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.
Со стороны органа слуха: нечасто — головокружение, боль в ушах.
Кардиальные нарушения: нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Также регистрировали отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, внезапную смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Сосудистые расстройства: часто — тромбоз глубоких вен, АГ, петехий, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, тромбофлебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто — легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, БА, одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе; часто — желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто — желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — ладонно-подошвенный синдром; часто — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макуллярное высыпание, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто — образование язв на коже, крапивница, реакции фоточувствительности, симметричная невиформная акроэритема, отек лица, пурпура.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто — отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.
Нарушения репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вагинальные кровотечения.
Общие расстройства: очень часто — слабость, астения; часто — повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто — отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры тела.
Повреждение (травмы, раны), отравление: нечасто — пузыри, передозировка.
#В данном подразделе указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, которые угрожают жизни (III и IV степени), или медицински значимые побочные реакции.
Следующие побочные реакции являются известными токсическими явлениями терапии фторпиримидином, и о них было сообщено как о по меньшей мере отдаленно связанных с применением лекарства Кселода у менее чем 5% заболевших.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек мембран (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).
Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение балланса, нарушение координации.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, угнетение костного мозга/панцитопения.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивания ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, подобный лучевому дерматиту.
Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальная).
Со стороны органа зрения: раздражение слизистой оболочки глаза.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, артралгии, миалгии.
Психические расстройства: депрессия.
Комбинированная терапия. Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при использовании лекарства Кселода в комбинации с различными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или отмечаемые с более высокой частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схемах комбинированного лечения.
Некоторые побочные реакции часто отмечают при химиотерапии (в частности периферическая чувствительная нейропатия при использовании доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при использовании бевацизумаба). Но запрещено исключить увеличения выраженности указанных побочных явлений при использовании лекарства Кселода.
Инфекции и
Особые указания
терапию капецитабином проводят под контролем врача. Запрещено проводить лечение препаратом Кселода в комбинации с другим лекарственным средством, если оно противопоказано.
Токсическое воздействие, которое зависит от дозировки: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром. Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены лекарства, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозировки или временном прекращении приема лекарства.
Диарея: лечение капецитабином может вызывать развитие диареи, иногда тяжелой. Заболевших с тяжелой диареей надлежит тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показаниям как возможно ранее предлогается назначать стандартные антидиарейные препараты (в частности лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение количества дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 раз в сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу лекарства надлежит понизить (см. Использование).
Дегидратация: нужно предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию в случае ее появления. Дегидратация может быстро развиться у заболевших с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Кселода нужно срочно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения вероятно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. Использование). Коррекция дозировки при возникновении преципитирующих побочных явлений проводится в случае необходимости.
Ладонно-подошвенный синдром: проявлением кожной токсичности считается развитие ладонно-подошвенного синдрома I–III степени токсичности. Время появления синдрома при монотерапии составляет 11–360 дней, в среднем — 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и выражается онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром II степени выражается болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв, вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром IIIстепени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острой боли в ладонях и/или подошвах и/или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам передвигаться.
При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина надлежит прекратить до исчезновения симптомов или уменьшения их выраженности до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно понизить (см. Использование). Больным, которые одновременно получают препарат Кселода и цисплатин, использование витамина B6 с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не предлогается, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.
Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ИБС. При использовании лекарства Кселода сообщается о случаях сердечных аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатий. При назначении лекарства Кселода пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией нужно проявлять осторожность.
Гипо- или гиперкальциемия: во время лечения препаратом Кселода сообщалось о гипо- и гиперкальциемии.
Заболевание центральной или периферической нервной системы: при назначении лекарства Кселода пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, в частности метастазами в головном мозгу или нейропатией, нужно проявлять осторожность.
Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов: при назначении лекарства Кселода пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов нужно проявлять осторожность, поскольку использование капецитабина может приводить к ухудшению их течения.
Антикоагулянты — производные кумарина: в исследовании взаимодействия отмечали существенное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У заболевших, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, нужно проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Нарушение функции печени: в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности лекарства Кселода у заболевших с нарушением функции печени нужно тщательно наблюдать пациентов с нарушением функции печени легкой и средней тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином отмечена гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АлАT и АсАТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, использование капецитабина нужно прекратить. Лечение капецитабином возможно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.
Нарушение функции почек. Частота появления побочных реакций III и IV степени у заболевших с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с общей группой пациентов.
Поскольку препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не надлежит использовать препарат Кселода.
Использование у лиц приклонного возраста. У заболевших с метастазирующим колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, которые получали препарат Кселода в режиме монотерапии, частота появления желудочно-кишечной токсичности была подобна таковой в группе пациентов в целом. У заболевших в возрасте >80 лет явления желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота и рвота) III и IV степени развивались чаще, чем у молодых. При использовании лекарства Кселода в комбинации с иными лекарственными средствами у заболевших приклонного возраста (≥65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов IIIи IV степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными более молодого возраста. При лечении препаратом Кселода в комбинации с доцетакселом у заболевших в возрасте >60 лет отмечали увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степени токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены терапии в связи с побочными явлениями по сравнению с больными в возрасте до 60 лет.
Больные приклонного возраста с нарушениями функции почек. Больные с нарушением функции почек, которым назначен препарат Кселода, требуют тщательного наблюдения. Частота побочных явлений III и IV степени, связанных с применением 5-ФУ, была выше у заболевших с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин).
Больные приклонного возраста с нарушениями функции печени. Больные с нарушением функции печени, которым назначается препарат Кселода, требуют тщательного наблюдения. Воздействие нарушения функции печени, не обусловленного метастазами в печень или тяжелым нарушением функции почек, на распределение лекарства Кселода неизвестно.
Дети: безопасность и эффективность лекарства у детей не изучали.
Период беременности и кормления грудью. Капецитабин надлежит считать потенциальным тератогеном для человека. Использование лекарства Кселода у беременных не изучали, но, основываясь на фармакологических и токсикологических свойствах лекарства Кселода, возможно предположить, что использование лекарства Кселода может оказывать негативное воздействие на плод. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности использовать препарат Кселода не надлежит. Если препарат Кселода прописывают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее надлежит предупредить о вероятной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста нужно рекомендовать избегать беременности во время лечения препаратом Кселода.
Неизвестно, проникает ли препарат Кселода в грудное молоко. В грудном молоке млекопитающих животных были выявлены значительные количества метаболитов капецитабина. Поэтому при лечении препаратом Кселода не предлогается кормить детей грудью.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Препарат оказывает незначительное или умеренное воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Кселода может вызвать головокружение, слабость и тошноту.
Особые меры безопасности. Утилизация неиспользованного лекарства и лекарства с просроченным сроком годности: попадание лекарства во внешнюю среду нужно свести к минимуму. Препарат не надлежит выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации нужно использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Взаимодействия
антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может привести к нарушению свертывания крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях — в течении одного месяца после окончания лечения препаратом Кселода. В клиническом исследовании после одноразового введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение препаратом Кселода приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и МНО — на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У заболевших, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, нужно проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования относительно взаимодействия капецитабина и других препаратов, которые метаболизируются изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводили. Нужно с осторожностью назначать капецитабин одновременно с этими лекарствами.
Фенитоин. При одновременном использовании лекарства Кселода и фенитоина сообщали об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, которые сопровождались возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У заболевших, которые принимают капецитабин одновременно с фенитоином, предлогается регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Исследования относительно взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводили, но разрешается, что в его основе лежит угнетение изофермента CYP 2C9 под действием капецитабина.
Кальция фолинат (фолиновая кислота). Кальция фолинат значительно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Но кальция фолинат влияет на фармакодинамику лекарства Кселода, что может привести к повышению токсичности капецитабина: наибольшая переносимая дозировка лекарства Кселода в режиме монотерапии при прерывающейся схеме дозирования составляет 3000 мг/м2/сут, а при комбинированном использовании с кальция фолинатом (30 мг перорально 2 раза в сутки) — лишь 2000 мг/м2/сут.
Соривудин и его
аналоги
в литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения ДПД соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому препарат Кселода запрещено одновременно использовать с соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудина (см.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Период между началом лечения препарат Кселода и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять по меньшей мере 4 нед.
Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного из его метаболитов (5-ДФЦТ) в плазме крови; на фармакокинетику трех основных метаболитов капецитабина (5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияют.
Аллопуринол: отмечено взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим надлежит избегать одновременного применения лекарства Кселода и аллопуринола.
Интерферон альфа: наибольшая переносимая дозировка лекарства Кселода составляет 2000 мг/м2/сут при комбинированном использовании с интерфероном альфа-2а (3 млнМЕ/м2/сут) по сравнению с 3000 мг/м2/сут при использовании лекарства Кселода в режиме монотерапии.
Лучевая терапия: наибольшая переносимая дозировка лекарства Кселода в режиме монотерапии при прерывающейся схеме дозирования составляет 3000 мг/м2/сут, при комбинированном использовании с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м2/сут при беспрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.
Оксалиплатин. При комбинированном использовании капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимого различия в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.
Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.
Взаимодействие лекарственное средство/пища. В клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме лекарства Кселода в течении 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные относительно безопасности и эффективности основываются на использовании лекарства Кселода с пищей, предлогается принимать препарат Кселода во время еды. Прием лекарства Кселода с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.
Передозировка
симптомы — тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, а также угнетение костного мозга. Лечение симптоматическое.
Условия хранения
при температуре до 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
