Наименование: Кселода (Xeloda)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой светло-персикового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой «XELODA» на одной стороне и «150» — на другой стороне таблетки. 1 таб. капецитабин 150 мг. Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 мПа.с), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: Opadry Персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный.
Таблетки, покрытые оболочкой персикового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой «XELODA» на одной стороне и «500» — на другой стороне таблетки. 1 таб. капецитабин 500 мг. Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 мПа.с), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: Opadry Персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный. Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Антиметаболит.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт, антиметаболит. Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.
Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации продукта в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза.
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме — 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов.
Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема вещества вовнутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, в последствии этого происходит его трансформация в метаболиты — 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи сокращает скорость всасывания капецитабина, однако некординально оказывает влияние на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении продукта в последствии приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения Cmax составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч, а AUC — 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Распределение
Капецитабин, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином) соответственно на 54%, 10%, 62% и 10%.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который потом трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем в последствии в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2.
Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только в последствии превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
T1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер. Выводится с мочой — 95.5%, с калом — 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у заболевших раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит.
Данные по фармакокинетике у заболевших с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного продукта и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина(КК). КК оказывает влияние на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ. Возраст не оказывает влияние на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Фармакокинетика у заболевших негроидной расы не отличалась от таковой у заболевших европеоидной расы.
Показания
комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей продукт антрациклинового ряда;
монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или продуктами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
адъювантная терапия рака толстой кишки;
терапия первой линии метастатического колоректального рака;
терапия первой линии распространенного рака желудка.
Режим дозирования
Препарат принимают вовнутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 мин в последствии еды. Стандартный режим дозирования При проведении монотерапии продукт Кселода назначают в дозе 2500 мг/м2/сут (по 1250 мг/м2 2 раза/сут, утром и вечером) на протяжении 2 недель с в последствиидующим семидневным перерывом.
При комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду назначают по 1250 мг/м2 2 раза /сут на протяжении 2 недель с в последствиидующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
При комбинированной терапии с цисплатином Кселоду назначают по 1000 мг/м2 2 раза/сут на протяжении 2 недель с в последствиидующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия на протяжении 2 ч). Первая доза Кселоды назначается вечером в 1-й день цикла терапии, в последствиидняя — утром на 15-й день. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу продукта). При токсичности 1 степени корректировать дозу не надлежит. При токсичности 2 и 3 степени применение Кселоды надлежит прекратить.
После того, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 степени, прием Кселоды можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение надлежит прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, в последствии чего применение продукта возобновляют в дозе, составляющей 50% от прежней. Следует немедленно прекратить прием Кселоды при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее вв последствиидствии нельзя. Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом Коррекцию дозы Кселоды и/или доцетаксела надлежит проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы.
Если какие-или явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (например, алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей), лечение можно продолжать в такой же дозе без ее уменьшения или отмены продукта. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением или доцетаксела, или капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими продуктами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином. Гематологическая токсичность.
Терапию Кселодой можно продолжать при развитии нейтропении, включая 3 степень выраженности. Однако пациента надлежит тщательно наблюдать и терапию надлежит прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 степени выраженности (например, диарея, стоматит, лихорадка). Терапию надлежит прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 степени тяжести. Лечение можно возобновить только в последствии того, как число нейтрофилов превысит 1.5 х 109/л (0-1 степень тяжести). Дозу доцетаксела надлежит уменьшить с 75 до 55 мг/м2 у заболевших с нейтропенией < 5 х 109/л (4 степень тяжести) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38°С). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м2, то его надлежит отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 х 109/л или тромбоцитов <100 х 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом. Реакции гиперчувствительности.
При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 мм рт.ст., бронхоспазм, генерализованная сыпь, отеки) применение этих продуктов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение продуктов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Периферическая невропатия. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях надлежит придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина. Задержка жидкости. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 или 4 степени) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел надлежит отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы. Гепатотоксичность.
Как правило, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН). После того, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в в последствиидующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если в последствии снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Дегидратация. Дегидратацию надлежит предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у заболевших с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином надлежит немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу продукта надлежит модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% и 50% от исходной.
При монотерапии Кселодой или комбинированной терапии Кселодой и доцетакселом могут использоваться дозы 75% и 50% от стандартной изначальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела. Комбинации с цисплатином Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, например, алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине надлежит смотреть в инструкции по его применению. Коррекция дозы при гематологической токсичности Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) превышает 1 х 109/л и количество тромбоцитов больше 100 х 109/л.
В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды необходимо прервать, и в в последствиидующих лечебных циклах дозу Кселоды и цисплатина необходимо снизить.
Коррекция дозы
Кселоды при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды, и не относятся к проявлениям токсичности при использовании цисплатина или комбинации этих продуктов.
Например, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 или 4 степени прием Кселоды необходимо немедленно прервать или прекратить.
Пропущенные дозы Кселоды во время перерыва в приеме продукта восполнять не надлежит. Запланированная схема лечения обязана сохраняться. Если расчетный клиренс креатинина снижается во время лечения ниже 30 мл/мин, то прием Кселоды надлежит прекратить. Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды или их комбинации, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта. Если в последствии первого лечебного цикла КК < 60 мл/мин, то его необходимо рассчитать повторно в последствии 24 ч гидратации. При нарушении функции почек дозу цисплатина надлежит корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
Тошнота или рвота
В случае тошноты и рвоты 3/4 степени, несмотря на адекватную профилактику, в в последствиидующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 мг/м2.
Ототоксичность
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой. Коррекция дозы в особых случаях У заболевших с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако этих заболевших надлежит тщательно наблюдать.
У больных с тяжелой печеночной недостаточностью продукт не изучался. У заболевших с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной.
У заболевших с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция изначальной дозы не требуется. Если при в последствиидующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена продукта и тщательный мониторинг состояния пациента.
Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 мл/мин, терапию Кселодой надлежит прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Коррекции изначальной дозы у больных пожилого возраста не требуется. Однако у заболевших старше 80 лет нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния заболевших старческого возраста.
При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у заболевших старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. У больных старше 60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза/сут). Безопасность и эффективность капецитабина у малышей не изучалась.
Побочное действие
Наиболее частые побочные действия (≥10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, высокая утомляемость, слабость, заторможенность, высокая сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев — метеоризм, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечные кровотечения; в единичных случаях — печеночная недостаточность и холестатический гепатит; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.
Дерматологические реакции: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев — реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев — спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.
Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень не часто — стеноз слезно-носового канала.
Со стороны дыхательной системы: боли в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев — кардиалгии, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев — панцитопения.
Со стороны лабораторных показателей: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) — гипербилирубинемия, увеличение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, увеличение активности ЩФ, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Cо стороны организма в целом: высокая утомляемость, лихорадка, слабость, дегидратация, уменьшение массы тела, заторможенность, боли в спине; менее чем в 5% случаев — инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, сепсис.
Противопоказания
установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (например, бривудина);
почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
высокая восприимчивость к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам продукта.
С осторожностью надлежит назначать продукт при ИБС, почечной или печеночной недостаточности, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, также пациентам в возрасте старше 60 лет.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
У заболевших с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих заболевших надлежит тщательно наблюдать. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью продукт не изучался.
Применение при нарушениях функции почек
У заболевших с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной.
У заболевших с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция изначальной дозы не требуется. Если при в последствиидующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена продукта и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
Особые указания
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем.
Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены продукта, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене продукта. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для заболевших с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У заболевших с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше.
У заболевших с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшение изначальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции изначальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при в последствиидующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе «Режим дозирования», отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена продукта и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, примерно, 4-5 дней. Больных с тяжелой диареей надлежит тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в день или стул в ночное время, диарею 3 степени — как учащение стула до 7-9 раз в день или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4 степени — как учащение стула до 10 и более раз в день, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии.
При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию капецитабином надлежит прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные продукты (например, лоперамид). Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у больных с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции заболевших.
У больных 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще.
У больных старше 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у больных моложе 60 лет. Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, примерно, 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности заболевшего и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2).
Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется использовать для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, более чем в 3 раза превышающая ВГН, или увеличение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина надлежит прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением.
Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
У заболевших, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (производные кумарина), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, также угнетение функции костного мозга. Лечение: проводят симптоматическую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае — через месяц в последствии ее завершения.
Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%. Исследования по взаимодействию капецитабина и прочих веществ, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими продуктами. Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина.
У заболевших, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Кальция фолинат (лейковорин) не оказывает влияние на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина. При одновременном использовании капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
Условия и периоди хранения
Список Б. Препарат надлежит хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для малышей месте. Период годности — 2 года (флаконы), 3 года (блистеры). Препарат не надлежит использовать по истечении периода годности.
Внимание!Перед применением медикамента «Кселода (Xeloda)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Кселода (Xeloda)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
