Наименование: КСОЛАР, Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Омализумаб считается гуманизированным моноклональным антителом, полученным из рекомбинантной ДНК, которое селективно связывается с иммуноглобулином Е (IgЕ). Антителом считается каппа-IgG1, содержащий человеческую каркасную область с определяющим комплементарность участком мышиного исходного антитела, который связывается с IgE.
Омализумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с FCεRI-рецептором, имеющим высокое сродство к IgE, снижая таким образом количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад. Лечение омализумабом пациентов с атопическими заболеваниями приводило к значительному супрессивному действию на FCεRI-рецепторы базофилов.
Более того, in vitro высвобождение гистамина после стимуляции аллергеном базофилов, полученных от пациентов, которые применяли Ксолар, было меньшим где-то на 90% по сравнению со значением, полученным до лечения.
Во время клинических исследований отмечали дозозависимое снижение уровня свободного IgE в плазме крови в течение 1ч после введения первой дозировки, которое сохранялось в промежутках между введением последующих доз. Спустя 1 год после прекращения лечения Ксоларом уровни IgE возвращались к показателю до начала лечения, при этом не выявлено обратимой реакции относительно уровня IgE после выведения из организма лекарства.
Клинический опыт. Взрослые и дети в возрасте от 12 лет. Эффективность и безопасность Ксолара были продемонстрированы во время 28-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (обследование 1) с участием 419 пациентов в возрасте 12–79лет с тяжелой аллергической астмой, у которых была снижена функция легких (ОФВ1 40–80% от должного) и плохо контролировались симптомы астмы, несмотря на использование ингаляционных кортикостероидов в высоких дозах и агонистов β2-адренорецепторов длительного действия. В обследование включали заболевших с несколькими случаями обострениями астмы, лечение которых требовало системного применения кортикостероидов или госпитализации, или неотложной помощи в связи с обострением БА, несмотря на непрерывное лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и агонистов β2-адренорецепторов длительного действия. Ксолар или плацебо вводили п/к как дополнение к терапии беклометазона дипропионатом (или эквивалентом) в дозе >1000 мкг и агонистом β2-адренорецепторов длительного действия. Также в роли поддерживающей терапии были разрешены пероральные кортикостероиды, теофиллин и модификаторы лейкотриена (22, 27 и 35% пациентов соответственно). Частота обострений астмы, которые требовали лечения с применением системных кортикостероидов, была первичной конечной точкой. Омализумаб снижал частоту таких обострений на 19% (р=0,153). Дополнительные оценки, которые показали статистическую значимость (р <0,05) в пользу Ксолара, включали снижение частоты тяжелых обострений (из-за которых легочная функция пациента была снижена до уровня ниже 60% от лучшей личной и требовалось использование системных кортикостероидов) и связанных с астмой внеплановых визитов к врачу (состояли из госпитализаций, неотложной помощи и незапланированного посещения врача), а также улучшение общей оценки врачом эффективности лечения, связанного с астмой качества жизни (AQL), симптомов астмы и легочной функции.
При анализе подгруппы пациентов с общим уровнем IgE ≥76 МЕ/мл до лечения установлено более вероятную клинически значимую пользу от Ксолара. У этих заболевших при исследовании 1 Ксолар снижал частоту обострений на 40% (р=0,002). Кроме того, в программе изучения Ксолара при тяжелой астме отмечено большее число пациентов с клинически значимым ответом в группе с общим уровнем IgE ≥76 МЕ/мл. Таблица содержит результаты исследования 1.
Частота за период 28 нед,% снижения, р-значение для соотношения частоты
Частота за период 28 нед,% снижения, р-значение для соотношения частоты
Частота за период 28 нед,% снижения, р-значение для соотношения частоты
% пациентов, которые реагировали*, р-значение**
% пациентов ≥0,5 улучшение, р-значение
*Значительное улучшение или полный контроль; **р-значение для общего распределения оценки.
В ходе исследования 2 оценивали эффективность и безопасность Ксолара в популяции 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые совпадали по характеристикам с популяцией исследования 1. Лечение Ксоларом в ходе этого открытого исследования привело к уменьшению на 61% частоты клинически значимых обострений астмы по сравнению с текущей терапией астмы отдельно. 4 дополнительные большие плацебо-контролируемые вспомогательные исследования Ксолара продолжительностью 28–52 нед были посвящены оценке эффективности и безопасности Ксолара у 1722 взрослых и детей старше 12 лет (обследование 3, 4, 5, 6) с тяжелой персистирующей астмой. У большинства пациентов был недостаточный контроль астмы, однако они меньше получали сопутствующей терапии астмы, чем пациенты в исследованиях 1 или 2. В ходе исследований 3–5 как первичную конечную точку использовали обострения, тогда как в ходе исследования 6 в первую очередь оценивали уменьшение надобности в ингаляционных кортикостероидах.
Во время исследований 3, 4 и 5 пациенты, применявшие Ксолар, имели сокращение частоты обострений астмы на 37,5 (р=0,027), 40,3 (р <0,001) и 57,6% (р<0,001) по сравнению с плацебо соответственно.
В ходе исследования 6 существенно больше пациентов с тяжелой аллергической астмой при использовании Ксолара смогли уменьшить дозу флутиказона до ≤500 мкг/сут без ухудшения контроля астмы (60,3%) по сравнению с группой плацебо (45,8%, р <0,05).
Качество жизни, связанное с астмой, измерялась с помощью анкеты Джунипер (Juniper). Для всех 6 исследований отмечено достоверное улучшение по сравнению с начальным качеством жизни у пациентов, получавших Ксолар, по сравнению с больными из группы плацебо или контрольной группы.
Общая оценка врачом эффективности лечения
Общую оценку эффективности лечения проводил врач в 5 указанных выше исследованиях контроля астмы. Он имел способность учесть МСВ (максимальную скорость выдоха), симптомы в дневное и ночное время, использование препаратов первой помощи, данные спирометрии и обострения астмы. Во всех 5 исследованиях статистически значимо большая доля пациентов, получавших Ксолар, была признана достигшей значительного улучшения или полного контроля астмы по сравнению с пациентами группы плацебо.
Дети в возрасте 6–12 лет
Главное подтверждение безопасности и эффективности Ксолара в возрастной группе 6–12 лет получено в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (обследование 7).
Обследование 7 было плацебо-контролируемым, включало особую подгруппу (n=235) пациентов, как это определено в текущих показаниях, лечение которых проводилось высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (≥500 мкг/сут эквивалента флутиказона), а также β-агонистов длительного действия.
Клинически значимое обострение определялось как ухудшение симптомов астмы с клинической оценкой исследователя, которое требовало удвоения начальной дозировки ингаляционных кортикостероидов в течение по крайней мере 3 дней и/или лечения по жизненным показаниям системными кортикостероидами (перорально или в/в) в течение по крайней мере 3 дней.
В особой подгруппе пациентов, получавших высокие дозировки ингаляционных кортикостероидов, группа омализумаба имела статистически достоверно низкую частоту клинически значимых обострений астмы, чем группа плацебо. На 24-й неделе разница в частоте между группами лечения составила 34% (соотношение частоты 0,662, р=0,047), отмечено уменьшение количества обострений по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во второй двойной слепой 28-недельный период лечения разница в частоте между группами составляла 63% (соотношение частоты 0,37, р <0,001), выявлено снижение частоты обострений по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб.
При 52-недельном двойном слепом периоде лечения (включавшее 24-недельную фазу применения фиксированной дозировки стероидов и 28-недельную фазу коррекции дозировки стероидов) разница в частоте между группами лечения составила 50% (соотношение частоты 0,504, р <0,001), относительное уменьшение частоты обострений у пациентов, получавших омализумаб. Для группы пациентов, получавших омализумаб, показано большее снижение частоты применения β-агонистов по неотложным показаниям, чем для группы плацебо, в конце 52-недельного периода лечения, хотя разница между группами не была статистически значимой. Для глобальной оценки эффективности лечения в конце 52-недельного двойного слепого периода лечения в подгруппе тяжелых заболевших, которые применяли высокие дозировки ингаляционных кортикостероидов и β-агонисты длительного действия, доля пациентов с «отличной» оценкой эффективности лечения была выше, а количество заболевших с «удовлетворительной» или «плохой» оценкой было меньшим в группе омализумаба по сравнению с группой плацебо, разница между ними была статистически значимой (р <0,001), в то же время не было никаких различий между группами применения омализумаба и плацебо в отношении субъективных оценок качества жизни.
Фармакокинетика. Воздействие омализумаба изучали у взрослых пациентов и детей в возрасте старше 12 лет с аллергической астмой.
Абсорбция. После п/к введения омализумаб абсорбируется со средней абсолютной биодоступностью 62%. После п/к введения разовой дозировки взрослым и детям в возрасте старше 12 лет с астмой омализумаб медленно абсорбировался, достигая Сmax в плазме крови в среднем через 7–8 дней. Фармакокинетика омализумаба считается линейной при дозах выше 0,5 мг/кг. После многократного введения омализумаба AUC в равновесном состоянии с 0-го по 14-й день была до 6 раз выше, чем после введения первой дозировки. При использовании Ксолара в форме лиофилизата или р-ра отмечены аналогичные профили «плазменная концентрация— время» омализумаба.
Распределение. In vitro омализумаб образует комплексы с IgE, которые имеют ограниченный размер. Комплексы, которые преципитируют, и комплексы с молекулярной массой более 1 млн Да не выявлены ни in vitro, ни in vivo. Кажущийся объем распределения после п/к введения составляет 78±32 мл/кг.
Выведение. В клиренсе омализумаба задействованы процессы клиренса IgG так же, как и выведение путем специфического связывания и образования комплексов с его лигандом— мишенью IgE. Печеночная элиминация IgG включает расщепление в ретикулоэндотелиальной системе и в клетках эндотелия. Неизмененный IgG также выводится с желчью. У пациентов с астмой Т½ омализумаба из плазмы крови в среднем составлял 26 дней при клиренсе в среднем 2,4±1,1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела в 2 раза клиренс увеличивался где-то вдвое.
Характеристики в популяциях пациентов
Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, индекс массы тела. Фармакокинетика Ксолара в популяции анализировалась с целью оценить воздействие демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных свидетельствует, что коррекции дозировки в зависимости от возраста (6–76 лет), расовой/этнической принадлежности, пола или индекса массы тела не требуется.
Нарушение функции почек и печени. Данные по фармакокинетике или фармакодинамике у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.
Состав и форма выпуска
пор. д/п ин. р-ра 150 мг фл., с раств. в амп. 2 мл, №1
Прочие ингредиенты: l-Гистидина гидрохлорида моногидрат, l-гистидин, сахароза, полисорбат 20.
№ UA/9055/01/02 от 13.09.2013 до 13.09.2018
Показания
способность лечения Ксоларом надлежит рассматривать только для пациентов с установленной IgE-опосредованной астмой.
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет. Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых определен положительный кожный тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, с ослабленной функцией легких (ОФВ1 — объем форсированного выдоха— <80%), а также с частой дневной симптоматикой или пробуждениями в ночное время, имеющих многочисленные документированные подтверждения многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на использование ингаляционных кортикостероидов в высоких суточных дозах с добавлением ингаляционных β2-агонистов длительного действия.
Дети в возрасте 6–12 лет. Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых определен положительный кожный тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, а также с частой дневной симптоматикой или пробуждениями в ночное время, с многократными документально подтвержденными тяжелыми обострениями астмы, несмотря на использование ингаляционных кортикостероидов в высоких суточных дозах с добавлением ингаляционных β2-агонистов длительного действия.
Применение
Ксолар должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения тяжелой персистирующей астмы. Необходимая дозировка и частота введения Ксолара определяется концентрацией IgЕ (МЕ/мл), которая устанавливается до начала лечения, а также массой тела пациента (кг). До начала приема с целью подбора дозировки у пациента надлежит определить уровни IgE с помощью количественного анализа общего IgE с использованием любой промышленной плазмы. В зависимости от показателей рекомендуемая дозировка Ксолара составляет 75–600 мг. Ее возможно разделить на 1–4 введения. Меньшая вероятность положительного эффекта отмечалась у пациентов с уровнем IgE ниже 76 МЕ/мл. До начала терапии врачу надлежит убедиться, что у взрослых пациентов и подростков в возрасте от 12 лет с IgE <76 МЕ/мл и у детей (возраст 6–12 лет) с IgE <200 МЕ/мл выявлена не подлежащая сомнению in vitro реактивность (радиоаллергосорбентный тест [RAST]) к постоянно присутствующему аллергену.
Схема пересчета дозировки приведена в табл. 1, а схемы определения дозировки для взрослых и детей (6 лет и старше) — в табл. 2 и 3.
Не надлежит назначать Ксолар пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышают уровни, указанные в таблице по дозированию. Наибольшая рекомендуемая дозировка составляет 600 мг омализумаба каждые 2 нед.
Таблица 1.Пересчет дозировки на количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции для каждого введения
a0,6 мл — максимальный объем забора из одного флакона (Ксолар 75 мг);
b1,2 мл — максимальный объем забора из одного флакона (Ксолар 150 мг);
cили использовать 0,6 мл из флакона 150 мг.
Таблица 2.Дозировки лекарства Ксолар (мг), вводимого путем п/к инъекции каждые 4 нед
Таблица 3.Дозировки лекарства Ксолар (мг), которые вводятся в виде п/к инъекций каждые 2 нед
Введение.Только для п/к введения. Не вводить в/в или в/м. Инъекция выполняется п/к в дельтовидную область плеча. При наличии определенных причин, препятствующих введению инъекции в дельтовидную область, препарат может быть введен в область бедра.
Опыт самостоятельного введения Ксолара ограничен. В связи с этим препарат должен вводить медработник.
Длительность лечения, контроль и коррекция дозировки. Ксолар предназначен для длительного применения. Клинические исследования подтвердили эффективность лечения Ксоларом, который используют в течение по крайней мере 12–16 нед. На 16-й неделе после начала терапии Ксоларом нужно оценить состояние пациента относительно эффективности лечения до введения следующих инъекций. Решение о продолжении терапии Ксоларом должно основываться на заключении о достижении значительного прогресса относительно общего контроля астмы.
Прекращение лечения Ксоларом в большинстве случаев приводит к обратному повышению уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Уровень общего IgE считается повышенным в течении лечения и остается таковым в течение 1 года после его прекращения. Таким образом, повторное определение уровня IgE при терапии Ксоларом не может быть проведено для установления необходимой дозировки лекарства. Определение дозировки после перерыва в лечении, которое длится менее 1года, должно производиться, исходя из уровня IgE, полученного при первоначальном установлении дозировки. Уровень общего IgE в плазме крови может определяться повторно с целью выбора дозировки, если лечение Ксоларом было прервано более года назад.
При значительных изменениях массы тела требуется коррекция дозировки.
Особые популяции
Пожилой возраст (от 65 лет). Доступны ограниченные данные по применению лекарства Ксолар у заболевших в возрасте старше 65лет, но нет оснований считать, что для пациентов приклонного возраста требуется иной подход к дозированию, чем для более молодых взрослых.
Пациенты с нарушением функции почек или печени. Исследования влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику лекарства Ксолар не проводились. Поскольку клиренс омализумаба в клинических дозах происходит в основном с участием ретикулярной эндотелиальной системы (РЭС), его изменение в связи с нарушением функции почек или печени маловероятно. Хотя нет специфических рекомендаций по коррекции дозировки, Ксолар у таких пациентов надлежит использовать с осторожностью.
Дети. Безопасность и эффективность Ксолара у детей в возрасте до 6 лет не установлены. Нет данных.
Особые указания относительно применения. Лиофилизированное лекарственное средство растворяется в течение 15–20 мин, хотя в отдельных случаях этот процесс может быть более длительным. Полностью растворенный препарат— прозрачный или немного опалесцирующий и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку р-р имеет вязкую консистенцию, нужно тщательно изъять весь приготовленный р-р в полном объеме, который составляет 0,6 мл для флакона Ксолар 75 мг или 1,2 мл для флакона Ксолар 150 мг соответственно, перед вытеснением воздуха или избытка раствора со шприца.
Правила приготовления и введения р-ра
1. Для флакона Ксолар 75 мг отобрать 0,9 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Для флакона Ксолар 150 мг отобрать 1,4 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Игла шприца должна быть с широким отверстием (№ 18).
2. Поставить флакон вертикально на гладкую поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций непосредственно во флакон с лиофилизированным порошком, придерживаясь стандартных асептических процедур, направляя воду для инъекций непосредственно в порошок.
3. Удерживая флакон в вертикальном положении, для равномерного увлажнения сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) в течение 1 мин.
4. Чтобы способствовать растворению, после завершения шага 3 немного вращают флакон течение 5–10 с где-то каждые 5 мин для растворения всех остающихся твердых частиц.
В некоторых случаях для полного растворения сухого вещества может потребоваться >20 мин. В этом случае повторить этап 4 до полного растворения всех желеобразных частиц в р-ре. Когда препарат полностью растворился, в р-ре не должно быть видимых желеобразных частиц, допустимо наличие незначительных пузырьков или пены по стенкам флакона. Восстановленный р-р должен быть прозрачным или немного опалесцирующим. При наличии в р-ре желеобразных частиц препарат к применению не пригоден.
5. Перевернуть флакон по крайней мере на 15 с, чтобы дать р-ру способность перетечь книзу в направлении пробки. Используя шприц емкостью 3 мл, оснащенный иглой №18 с широким просветом, вводят иглу в перевернутый флакон. Удерживая флакон в перевернутом положении (конец иглы должен находиться около крышки флакона в р-ре), набирают р-р в шприц. Перед тем как извлечь иглу из флакона оттягивают поршень обратно на всю длину полости шприца, чтобы удалить из перевернутого флакона весь р-р.
6. Заменяют иглу № 18 иглой № 25 для п/к инъекций.
7. Удаляют воздух, крупные пузырьки и любой избыток р-ра, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности р-ра в шприце может оставаться тонкий слой мелких пузырьков. Поскольку р-р немного вязкий, может потребоваться 5–10 с, чтобы ввести р-р п/к.
Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара.
8. Инъекцию вводят п/к в область дельтовидной мышцы плеча или в бедро.
Ксолар как порошок для приготовления р-ра для инъекций поставляется в одноразовых флаконах. С точки зрения микробиологической чистоты лекарственное средство надлежит использовать срочно после приготовления.
Любой неиспользованный препарат или отходы надлежит утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарства.
Побочные эффекты
более 4400 пациентов с аллергической астмой были рандомизированы в контролируемых исследованиях эффективности Ксолара.
Во время клинических исследований у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет наиболее частыми побочными реакциями были реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, отек, покраснение и зуд, а также головная боль. В ходе клинических исследований у детей в возрасте 6–12 лет наиболее частыми побочными реакциями, которые связаны с лекарственным средством, были головная боль, лихорадка и боль в верхней части живота. Большая часть реакций были легкой или средней степени тяжести. В табл. 4 указаны побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований в общей популяции исследования безопасности, по классам систем органов MedDRA и по частоте. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10 000 — <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Частота явлений, сообщения о которых получены в период постмаркетингового наблюдения, указана как неизвестная (не может быть определена по имеющимся данным).
Таблица 4Побочные реакции
*Очень часто у детей в возрасте 6–12 лет.
**У детей в возрасте 6–12 лет.
Нарушения со стороны иммунной системы. Для получения дополнительной информации см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Злокачественные новообразования. Во время программы клинических исследований лекарства Ксолар общая наблюдаемая частота случаев злокачественных новообразований у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше была сопоставима с частотой, которая характерна для популяции в целом. Случаев злокачественных новообразований в ходе клинических исследований с участием детей в возрасте 6–12 лет в группе омализумаба не выявлено; отмечен единичный случай злокачественного новообразования в контрольной группе.
Артериальная тромбоэмболия (АТЭ). В ходе контролируемых клинических и текущих обсервационных исследований отмечено количественное несоответствие АТЭ. АТЭ включала инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть по неизвестной причине). Частота АТЭ в контролируемых клинических исследованиях составила 6,29 для пациентов, получавших Ксолар (17/2703 пациенто-лет), и 3,42 для пациентов контрольной группы (6/1755 пациенто-лет). В модели пропорциональных рисков Кокса Ксолар не был связан с риском АТЭ (отношение рисков 1,86, 95% ДИ 0,73–4,72). В ходе обсервационного исследования частота АТЭ составляла 5,59 (79/14140 пациенто-лет) для пациентов, которые применяли Ксолар, и 3,71 (31/8366 пациенто-лет) для пациентов контрольной группы. В многофакторном анализе с учетом начальных факторов сердечно-сосудистого риска Ксолар не был связан с риском АТЭ (отношение рисков 1,11, 95% ДИ 0,70–1,76).
Тромбоциты. Во время клинических исследований у нескольких пациентов выявлено количество тромбоцитов ниже нижнего предела нормального диапазона лабораторных показателей. Ни в одном из случаев данное изменение не приводило к эпизодам кровотечений и снижению уровня гемоглобина. Случаев персистирующей тромбоцитопении, подобных наблюдаемым у низших приматов, у людей не отмечалось (пациенты в возрасте старше 6 лет), хотя во время постмаркетингового наблюдения были получены отдельные сообщения о случаях идиопатической тромбоцитопении.
Паразитарные инвазии. Плацебо-контролируемое обследование выявило незначительное повышение уровня заболеваемости у пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий на фоне приема омализумаба, что не было статистически значимым. Течение, тяжесть и ответ на лечение инвазий не были изменены.
Особые указания
общие. Ксолар не показан для лечения острых приступов астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Не проводились исследования применения лекарства Ксолар у пациентов с синдромом повышенного содержания IgE или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, а также с целью профилактики анафилактических реакций, включая провоцируемые пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Ксолар не показан для лечения таких состояний.
Не проводились исследования применения Ксолара у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованными иммунными комплексами, либо уже имеющимся нарушением функции почек или печени. Надлежит с осторожностью назначать Ксолар таким больным.
Не предлогается резкое прекращение приема системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижение дозировки кортикостероидов надлежит проводить под непосредственным наблюдением врача и, при необходимости, постепенно.
Со стороны иммунной системы
Аллергические реакции I типа. Во время приема омализумаба могут отмечать местные или системные аллергические реакции I типа, включая анафилаксию и анафилактический шок; их появление вероятно даже после длительного лечения. Большая часть этих реакций развивается в течение 2 ч после первой или последующих инъекций Ксолара, но иногда возникает и через 2 ч, в некоторых случаях даже позднее, чем через 24 ч после инъекции. Поэтому после введения Ксолара препараты для лечения анафилактических реакций должны всегда быть доступны для немедленного использования. Пациентов надлежит информировать, что такие реакции возможны, и в случае их развития нужно срочно обратиться за медицинской помощью.
Во время клинических исследований анафилактические реакции возникали редко.
Антитела к омализумабу были выявлены у незначительного количества пациентов во время клинических исследований. Клиническая значимость антител к Ксолару не очень нормально изучена.
Сывороточная болезнь. Сывороточная болезнь и реакции, подобные сывороточной болезни (замедленные аллергические реакции IIIтипа), изредка выявляют у пациентов, получающих гуманизированные моноклональные антитела, включая омализумаб. Вероятный патофизиологический механизм включает формирование и депонирование иммунных комплексов в связи с выработкой антител против омализумаба. Типичным моментом начала считается 1–5-й дни после введения первой или последующих инъекций, а также после длительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит/артралгии, высыпания (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Для профилактики или лечения этих расстройств могут быть показаны антигистаминные препараты и кортикостероиды, а пациентам надлежит советовать сообщать врачу о любых подозрительных симптомах.
Синдром Черджа— Стросс и синдром гиперэозинофилии. У пациентов с тяжелой астмой в отдельных случаях могут отмечать синдром системной гиперэозинофилии или аллергический гранулематозный васкулит (синдром Черджа— Стросс); оба состояния зачастую лечат с применением системных кортикостероидов.
В отдельных случаях у пациентов, получающих лечение противоастматическими средствами, включая омализумаб, могут проявляться либо развиваться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления зачастую связаны со снижением дозировки применяемых пероральных кортикостероидных препаратов. При лечении таких пациентов врачу надлежит помнить о развитии выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, увеличении выраженности легочных симптомов, патологии параназальных синусов, сердечных осложнений и/или нейропатии. Во всех тяжелых случаях вышеуказанных иммунных нарушений надлежит рассмотреть вопрос о прекращении приема омализумаба.
Злокачественные новообразования. Во время клинических исследований с участием взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше наблюдался численный дисбаланс в отношении развития рака в группе лечения Ксоларом (0,5%; 25 случаев рака у 5015 пациентов) по сравнению с контрольной группой (0,18%; 5 случаев рака у 2854 пациентов). Случаи злокачественных новообразований были нечастыми (<1/100) в обеих группах— активного лечения и контроля. Разнообразие выявляемых типов злокачественных опухолей, относительно короткая длительность экспозиции и клинические особенности отдельных случаев указывают на то, что причинная взаимосвязь маловероятна. Общая частота случаев злокачественных новообразований в клинических исследованиях Ксолара была сопоставима с частотой, о которой сообщается для общей популяции.
Паразитарные (гельминтные) инвазии. IgE может вовлекаться в иммунный ответ, вызванный некоторыми гельминтными инвазиями. Плацебо-контролируемое обследование с участием пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий показало незначительный рост частоты инвазии на фоне приема омализумаба, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение оставались неизменными. Уровень заболеваемости гельминтными инвазиями при общей клинической программе, которая не разрабатывалась специально для выявления таких инвазий, был меньше чем 1 случай на 1000 пациентов. Но пациентам с высоким риском гельминтной инфекции нужно соблюдать осторожность, особенно во время путешествий в местностях, где гельминтные инфекции являются эндемичными. Если больной не отвечает на назначенное антигельминтное лечение, надлежит рассмотреть вопрос об отмене Ксолара.
Использование в период беременности и кормления грудью. Соответствующие данные о использовании омализумаба у беременных отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родов и постнатального развития. Омализумаб проникает через плацентарный барьер, а его потенциальный вред для плода неизвестен. Омализумаб был связан с возрастным снижением количества тромбоцитов у низших приматов, с более высокой относительной чувствительностью у неполовозрелых животных. При отсутствии крайней необходимости Ксолар не надлежит использовать в период беременности.
Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком. Омализумаб выделяется с грудным молоком низших приматов, поэтому риск для младенца не может быть исключен. Женщинам не надлежит кормить грудью во время лечения Ксоларом.
Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность человека. В специально разработанных доклинических исследованиях фертильности, в том числе исследованиях спаривания, ухудшения мужской или женской фертильности не отмечено после повторного применения омализумаба в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, не выявлены генотоксические эффекты в отдельных доклинических исследованиях генотоксичности.
Дети. Ксолар не рекомендуют для применения у детей в возрасте до 6 лет в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Ксолар не имеет или имеет незначительное воздействие на возможность к управлению транспортными средствами или работе с иными механизмами.
Взаимодействия
ферменты цитохрома Р450, эффлюксный насос и механизм связывания с белками в клиренсе омализумаба не задействованы, таким образом, способность для взаимодействия с иными лекарствами считается незначительной. Исследования взаимодействия Ксолара с лекарственными средствами или вакцинами не проводились. Отсутствуют фармакологически обоснованные причины предполагать, что лекарственные средства, которые зачастую применяются для лечения астмы, взаимодействуют с омализумабом.
Во время клинических исследований Ксолар зачастую применяли в сочетании с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными агонистами β-адренорецепторов короткого и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными лекарствами. Не выявлено признаков изменения безопасности применения Ксолара под действием этих широко используемых препаратов для лечения астмы. Доступны ограниченные данные о использовании Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия). В клинических исследованиях, в которых Ксолар применяли сочетанно с иммунотерапией, его безопасность и эффективность не отличались от таковых при использовании Ксолара в роли монотерапии.
Препарат может опосредованно снижать эффективность лекарственных средств, применяемых для лечения гельминтных или других паразитарных инвазий.
Несовместимость. Ксолар возможно растворять только в воде для инъекций.
Передозировка
наибольшая переносимая дозировка Ксолара не определена. В/в введение пациентам разовой дозировки до 4000 мг не вызывало проявлений дозолимитирующей токсичности. Наивысшая кумулятивная дозировка, введенная пациенту, составляла 44 000 мг в течение 20-недельного периода и не вызвала при этом никакого тяжелого побочного эффекта.
При подозрении передозировки надлежит проводить мониторинг состояния пациента на предмет любых необычных признаков или симптомов. Нужно провести надлежащее лечение.
Условия хранения
при температуре 2–8 °С. Не замораживать. После приготовления р-р стабилен в течение 8 ч при температуре 2–8 °С или 4 ч при температуре 30 °С. С микробиологической точки зрения лекарственное средство надлежит применять сразу же после растворения.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
