Наименование: ЛАМИКТАЛ™, GlaxoSmithKline Export
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Ламотригин – это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).
Фармакокинетика. После приема внутрь препарат быстро иполностью абсорбируется вЖКТ. Cmax вплазме крови достигается где-то через 2,5ч. Ламотригин подвергается интенсивному метаболизму, основным метаболитом считается N-глюкуронид. Средний Т½ увзрослых составляет 29ч. Ламиктал имеет линейный фармакокинетический профиль. Выводится восновном ввиде метаболитов ичастично внеизмененном виде, в основном смочой. Т½ удетей меньше, чем увзрослых.
Специальные группы пациентов
Дети. Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с высшими показателями у детей в возрасте младше 5 лет. Т½ ламотригина у детей зачастую короче, чем у взрослых, со средним значением около 7 ч, при одновременном использовании с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до периода 45–50 ч при одновременном использовании исключительно с вальпроатом.
Пациенты приклонного возраста. Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавших как пациентов приклонного возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, которые принимали участие в одном исследовании, установлено, что клиренс ламотригина не изменился до клинически значимого показателя. После однократных доз явный клиренс уменьшился на 12% c 35 мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 нед лечения составило 10% от 41 до 37 мл/мин между группами молодого и приклонного возраста. К тому же фармакокинетика ламотригина была изучена у 12 здоровых пожилых пациентов, которым назначали однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов приклонного возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (0,31–0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов непожилого возраста после получения ими однократной дозировки 30–450 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью. 12 добровольцам с хронической почечной недостаточностью, а также 6 пациентам, находящимся на гемодиализе, назначали одинаковую дозу — 100 мг ламотригина. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Т½ из плазмы крови составлял 42,9 ч (ХПН), 57,4 ч (период между гемодиализом) и 13,0 ч (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 ч у здоровых добровольцев. В среднем около 20% (5,6–35,1) присутствующего в организме количества ламотригина уменьшалось в течение 4 сессий гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозировки Ламиктала должно базироваться на режиме приема пациентом противоэпилептических препаратов, снижение поддерживающей дозировки может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетическое обследование однократной дозировки проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью печеночной недостаточности и у 12 здоровых пациентов контрольной группы. Среднее значение явного клиренса ламотригина составляло 0,31; 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В, и С (по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточности соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов контрольной группы. Зачастую начальная, высокая и поддерживающая дозировки должны быть снижены где-то на 50% у пациентов с умеренной степенью (степень В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточности и на 75% у пациентов с тяжелой степенью (степень С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточности. Высокую и поддерживающую дозировки нужно корректировать в зависимости от реакции на лечение.
Состав и форма выпуска
табл. 25 мг, №30
№ UA/0452/02/01 от 25.05.2010 до 25.05.2015
табл. 50 мг, №30
№ UA/0452/02/02 от 25.05.2010 до 25.05.2015
табл. 100 мг, №30
№ UA/0452/02/03 от 25.05.2010 до 25.05.2015
табл. дисперг. 5 мг блистер, №28
№ UA/0452/01/01 от 30.12.2013 до 30.12.2018
табл. дисперг. 25 мг блистер, №28
№ UA/0452/01/02 от 30.12.2013 до 30.12.2018
табл. дисперг. 50 мг блистер, №28
№ UA/0452/01/03 от 30.12.2013 до 30.12.2018
табл. дисперг. 100 мг блистер, №28
№ UA/0452/01/04 от 30.12.2013 до 30.12.2018
Показания
эпилепсия
Взрослые идети ввозрасте старше 12лет: вкачестве монотерапии или дополнительной терапии при парциальных игенерализованных приступах, включая тонико-клонические судороги иприступы, ассоциированные ссиндромом Леннокса— Гасто.
Дети ввозрасте от2до12лет: вкачестве дополнительной терапии эпилепсии, вчастности при парциальных игенерализованных приступах, включая тонико-клонические судороги иприступы, ассоциированные ссиндромом Леннокса— Гасто.
После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов возможно прекратить и продолжить монотерапию Ламикталом.
Монотерапия типичных абсансов.
Биполярные расстройства у взрослых (в возрасте старше 18 лет). Для профилактики эпизодов эмоциональных нарушений, в основном для профилактики депрессивных эпизодов узаболевших сбиполярными расстройствами.
Применение
Ламиктал таблетки надлежит глотать, не разжевывая и не разламывая.
Ламиктал втаблетках, которые диспергируются, растворяют внебольшом количестве воды (достаточном для покрытия всей таблетки) или принимают целыми, запивая водой.
Если назначенная дозировка Ламиктала, в частности, для применения у детей (только эпилепсия) или пациентов с печеночной недостаточностью, не соответствует количеству действующего вещества в целой таблетке, нужно назначить минимальную эффективную дозу, соответствующую целой таблетке.
Эпилепсия
Монотерапия. Взрослые идети ввозрасте старше 12лет (табл. 1). Начальная дозировка Ламиктала составляет 25мг1раз всутки напротяжении 2нед, затем прописывают вдозе 50мг/сут напротяжении следующих 2нед, вдальнейшем дозу повышают на50–100мгкаждые 1–2нед додостижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая дозировка составляет 100–200мг/сут в1–2приема. Некоторым пациентам может понадобиться повышение дозировки до500мг/сут.
Дети ввозрасте от2 до12лет (табл. 2). Начальная дозировка Ламиктала для лечения типичных малых эпилептических припадков составляет 0,3мг/кгмассы тела всутки в1или 2 приема втечение 2нед, затем принимают 0,6мг/кгмассы тела всутки в1или 2приема втечение последующих 2нед. Вдальнейшем дозу повышают на0,6мг/кгкаждые 1–2нед додостижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая дозировка равна 1–10мг/кг/сут в1или 2приема. Для некоторых пациентовможет потребоваться использование более высокой дозировки. Всвязи сриском развития сыпи ненадлежит превышать начальную дозу иускорять темп ееповышения.
Комбинированная терапия
Взрослые идети ввозрасте старше 12лет (см. табл.1). Для пациентов, принимающих вальпроат (втом числе вкомбинации сиными противоэпилептическими лекарствами), начальная дозировка Ламиктала составляет 25мгчерез день напротяжении 2нед и25мгежедневно напротяжении следующих 2нед. После этого дозу повышают (максимально на25–50мг) каждые 1–2нед додостижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая дозировка составляет 100–200мг/сут в1–2приема.
Для заболевших, принимающих другие противоэпилептические препараты или препараты, являющиеся индукторами глюкуронизации ламотригина, всочетании сиными противоэпилептическими лекарствами или без них (заисключением вальпроата натрия), начальная дозировка Ламиктала составляет 50мг1раз всутки напротяжении 2нед, затем— по100мг/сут в2приема напротяжении 2нед. После этого дозу повышают (максимально на100мг) каждые 1–2нед додостижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая дозировка составляет 200–400мг/сут в2приема. Унекоторых пациентов может потребоваться повышение дозировки до700мг/сут.
Для пациентов, принимающих другие препараты, значительно неиндуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная дозировка Ламиктала составляет 25мг1раз всутки втечение 2нед, вдальнейшем— 50мг1раз всутки втечение последующих 2нед. После этого дозу нужно повышать (максимально на50–100мг/сут) каждые 1–2нед додостижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая дозировка— 100–200мг/сут в1или 2приема.
Таблица 1Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых идетей ввозрасте старше 12лет
•фенитоином,
•карбамазепином,
•фенобарбиталом,
•примидоном
или иными индукторами глюкуронизации ламотригина
Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотригином неизвестно, предлогается использовать такую схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотригин с вальпроатом.
В связи с риском появления сыпи начальную дозу и темпы дальнейшего ее повышения запрещено превышать.
Дети ввозрасте от2до12лет (см. табл. 2). Для детей, получающих вальпроат натрия всочетании сиными противоэпилептическими лекарствами или без них, начальная дозировка Ламиктала составляет 0,15мг/кгмассы тела всутки в1прием напротяжении 2нед, затем— 0,3мг/кг/сут за1прием напротяжении 2нед. Далее дозу повышают (неболее чем на0,3мг/кг массы телакаждые 1–2нед) додостижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая дозировка составляет 1–5мг/кгв1–2приема (наибольшая— 200мг/сут).
Для детей, получающих другие противоэпилептические препараты или препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотригина, всочетании сиными противоэпилептическими лекарствами или без них (заисключением вальпроата натрия), начальная дозировка Ламиктала составляет 0,6мг/кгмассы тела всутки в2приема напротяжении 2нед, затем— 1,2мг/кгмассы тела всутки напротяжении 2нед. Далее дозу повышают (максимально на1,2мг/кгмассы тела) каждые 1–2нед додостижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая дозировка составляет 5–15мг/кгмассы тела всутки в2приема (максимально 400мг/сут).
Для детей, принимающих другие препараты, значительно невлияющие наиндукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная дозировка Ламиктала составляет 0,3мг/кгмассы тела всутки в1или 2приема напротяжении 2нед, вдальнейшем— 0,6мг/кгмассы тела всутки в1или 2приема напротяжении следующих 2нед. После этого дозировка должна повышаться (максимально на0,6мг/кг) каждые 1–2нед додостижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая дозировка составляет 1–10мг/кг/сут в1или 2приема. Наибольшая дозировка— 200мг/сут.
Для правильного расчета поддерживающей дозировки нужно контролировать массу тела ребенка.
Таблица 2Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для детей ввозрасте от2до12лет (общая суточная дозировка вмг/кгмассы тела всутки)
•фенитоином;
•карбамазепином;
•фенобарбиталом;
•примидоном или иными индукторами печеночных ферментов
*При необходимости приема рассчитанной дозировки 2,5–5 мг допускается прием 5 мг Ламиктала через день в течение первых 2 нед. Если рассчитанная дозировка <2,5 мг, принимать Ламиктал не предлогается.
Детям, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотригином неизвестно, предлогается использовать такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотригин с вальпроатом.
Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темпы дальнейшего ее повышения не надлежит превышать.
Надлежит иметь в виду, что в случае отсутствия таблеток Ламиктала в дозе 2 мг правильно начать лечение у детей с массой тела <17 кг невозможно.
Дети ввозрасте до2лет. Воздействие ламотригина в роли монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 мес не изучали. Эффективность и безопасность ламотригина в роли дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет не установлена. Поэтому препарат не предлогается использовать у этой возрастной категории.
Общие рекомендации при лечении эпилепсии. При отмене лечения сопутствующими противоэпилептическими лекарствами для достижения монотерапии Ламикталом или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов надлежит оценить возможное воздействие нафармакокинетику ламотригина.
Биполярные расстройства
Взрослые. Всвязи сриском появления сыпи ненадлежит превышать начальную дозу итемпы ее повышения.
Ламиктал предлогается принимать пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов.
Надлежит придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозировки ламотригина додостижения поддерживающей дозировки напротяжении 6нед (табл. 3), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены сучетом клинической целесообразности (табл.4).
Надлежит рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью профилактики маниакальных эпизодов, так как эффективность применения Ламиктала при маниакальном синдроме точно не установлена.
Таблица 3Рекомендуемая схема повышения дозировки ламотригина для достижения поддерживающей суточной дозировки при лечении взрослых (18лет истарше) сбиполярными нарушениями
(1раз всутки)
(1раз всутки или в2приема)
Эту схему лечения нужно использоватьc:
•фенитоином;
•карбамазепином;
•фенобарбиталом;
•примидоном
или иными индукторами глюкуронизации ламотригина
(1раз всутки)
(1раз всутки)
(1раз всутки или в2приема)
Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты снеизвестным влиянием нафармакокинетику ламотригина, надлежит использовать схему повышения дозировки, рекомендованную для одновременного применения свальпроатом.
*Поддерживающая дозировка может быть изменена взависимости отклинического ответа натерапию.
а) Дополнительная терапия лекарствами— ингибиторами глюкуронизации ламотригина, в частности вальпроатом. Начальная дозировка для пациентов, принимающих вкачестве сопутствующей терапии ингибитор глюкуронизации, в частности вальпроат, составляет 25мгчерез день втечение 2нед, затем— по50мг1раз всутки следующие 2нед. Дозу надлежит увеличить до50мг/сут (в1–2приема) на5-йнеделе. Зачастую для достижения оптимального ответа используют препарат вдозе 100мг/сут (в1–2приема). Взависимости отклинического состояния пациента при необходимости дозировка лекарства может быть повышена домаксимальной— 200мг/сут.
б) Дополнительная терапия лекарствами— индукторами глюкуронизации ламотригина упациентов, непринимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему надлежит использовать сфенитоином, карбамазепином,фенобарбиталом, примидоном или иными индукторами глюкуронизации ламотригина. Начальная дозировка для пациентов, принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотригина, инепринимающих вальпроат, составляет 50мг1раз всутки втечение 2нед, затем— по100мг/сут (в2приема) следующие 2нед. Дозу надлежит увеличить до200мг/сут (в2приема) на5-йнеделе. Дозировка может быть повышена до300мг/сут на6-йнеделе, но обычной дозой для достижения оптимального ответа считается 400мг/сут (в2приема), которая может быть назначена с7-йнедели.
в) Монотерапия ламотригином или дополнительная терапия упациентов, принимающих препараты, значительно невлияющие наиндукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Начальная дозировка составляет 25мг1раз всутки втечение 2нед, затем— по50мг/сут (в1или 2приема) следующие 2нед. Дозу надлежит увеличить до100мг/сут (в2приема) на5-йнеделе. Зачастую для достижения оптимального ответа используют препарат вдозе 200мг/сут (в1–2приема), но при проведении клинических испытаний препарат применяли вдозах 100–400мг.
После достижения необходимой поддерживающей дозировки другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии сприведенной ниже схемой (см.табл.4).
Таблица 4Поддерживающая дозировка при биполярных нарушениях сдальнейшим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств
Эту схему лечения нужно использоватьc:
•фенитоином;
•карбамазепином;
•фенобарбиталом;
•примидоном
или иными индукторами глюкуронизации ламотригина
*Дозировка может быть повышена до400мг/сут.
Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты снеизвестным влиянием нафармакокинетику ламотригина, нужно использовать режим терапии, при котором сохраняется дозировка Ламиктала, ее коррекция проводится на основе клинического состояния.
а) Сдальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотригина, в частности вальпроата. Необходимая поддерживающая дозировка ламотригина должна быть удвоена исохранена наэтом уровне после прекращения приема вальпроата.
б) Сдальнейшей отменой индукторов глюкуронизации ламотригина взависимости отдозировки. Эта схема лечения должна применяться сфенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или сиными индукторами глюкуронизации ламотригина. Дозировка ламотригина должна быть постепенно снижена напротяжении 3нед после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.
в) Сдальнейшим прекращением приема других препаратов, значительно недействующих наиндукцию или ингибирование глюкуронизации ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Должна сохраняться дозировка, достигнутая после ееповышения.
Изменение дозирования ламотригина для пациентов сбиполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов. Клинического опыта изменения дозировки ламотригина при назначении других препаратов нет, но, базируясь наданных относительно взаимодействия лекарственных средств, может быть рекомендована следующая схема (табл. 5).
Таблица 5Изменение дозировки ламотригина для пациентов сбиполярными расстройствами придополнительном назначении других препаратов
Эта схема лечения должна применятьсяс:
•фенитоином;
•карбамазепином;
•фенобарбиталом;
•примидоном
или сиными индукторами глюкуронизации ламотригина
Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты сневыясненным влиянием нафармакокинетику ламотригина, нужно использовать режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения вальпроата.
Прекращение приема ламотригина упациентов сбиполярными расстройствами. Неотмечали повышения частоты, степени тяжести побочных эффектов после внезапной отмены лекарства посравнению сплацебо. Поэтому прекращать прием лекарства возможно сразу без постепенного снижения дозировки.
Дети иподростки (до18лет). Ламиктал непоказан для применения удетей иподростков сбиполярными расстройствами ввозрасте младше 18лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Эффективность ибезопасность применения Ламиктала упациентов сбиполярными расстройствами этой возрастной группы неизучались, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования нет.
Общие рекомендации подозированию для особых групп пациентов
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
а) Начало лечения ламотригином упациентов, принимающих гормональные контрацептивы. Хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотригина, нет необходимости в коррекции дозировки ламотригина вслучае приема только гормональных контрацептивов. Дозу повышают по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотригин добавляется к вальпроату (ингибитор глюкуронизации ламотригина) или к индуктору глюкуронизации ламотригина, или ламотригин добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотригина (см. табл. 1и3).
б) Начало курса лечения гормональными контрацептивами упациентов, принимающих поддерживающие дозировки ламотригина инепринимающих индукторы его глюкуронизации. Поддерживающую дозу ламотригина вбольшинстве случаев нужно увеличить в2раза.
Предлогается, чтобы отначала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотригина повышали от50до100мг/сут каждую неделю согласно индивидуальному клиническому ответу налечение. Повышение дозировки недолжно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу налечение такое повышение дозировки небудет нужно.
в) Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами упациентов, принимающих поддерживающие дозировки ламотригина инепринимающих препараты— индукторы его глюкуронизации. Поддерживающую дозу ламотригина вбольшинстве случаев нужно понизить до50%.
Предлогается суточную дозу ламотригина снижать постепенно на50–100мг каждую неделю (неболее 25% общей дозировки занеделю) напротяжении 3нед, если согласно индивидуальному клиническому ответу налечение небудет указано иначе.
Использование вместе с атазанавиром/ритонавиром. Хотя использование атазанавира/ритонавира уменьшает концентрацию ламотригина в плазме крови, изменять рекомендованные схемы повышения дозировки Ламиктала не требуется, основываясь на использовании атазановира/ритонавира. Повышение дозировки должно базироваться на рекомендациях в зависимости от схем применения Ламиктала: или Ламиктал прилагается к препарату (ингибитору глюкуронизации ламотригина) или индуктору глюкуронизации ламотригина, или Ламиктал добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотригина.
У пациентов, которые уже используют поддерживающие дозировки Ламиктала и не используют индукторы глюкуронизации, дозу Ламиктала возможно повышать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, либо снижать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.
Пациенты приклонного возраста (старше 65лет). Визменении дозировки нет необходимости. Фармакокинетика ламотригина вэтой возрастной группе неотличается оттаковой упациентов среднего возраста.
Печеночная недостаточность. Начальная дозировка, повышение дозировки иподдерживающая дозировка должны быть снижены вцелом на50% упациентов сумеренной (степень В по шкале Чайлд-Пью) ина75%— стяжелой (степень С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Повышение дозировки иподдерживающую дозу корректируют согласно клиническому эффекту.
Почечная недостаточность. При назначении лекарства больным спочечной недостаточностью нужно соблюдать осторожность. При лечении заболевших стерминальной стадией почечной недостаточности начальная дозировка ламотригина базируется наиндивидуальной схеме противоэпилептического лечения; при лечении заболевших созначительной почечной недостаточностью надлежит снижать поддерживающую дозу ламотригина.
Повторное начало лечения. Если пациенту, прекратившему лечение, повторно начинают терапию, надлежит четко установить необходимость повышения поддерживающей дозировки, так как существует риск появления высыпаний всвязи свысокой начальной дозой ипревышением рекомендованной схемы повышения дозировки ламотригина. Чем больший интервал между временем приема предыдущей дозировки, тем сбольшим вниманием нужно проводить повышение дозировки додостижения поддерживающей дозировки. Если интервал после прекращения приема ламотригина превысил в5раз Т½, дозу ламотригина повышают доподдерживающей согласно существующей схеме.
Непредлогается повторно начинать лечение ламотригином, если оно было прекращено всвязи споявлением высыпаний вследствие предыдущего применения лекарства. Втаком случае при необходимости повторного назначения ламотригина надлежит оценить ожидаемую пользу ивозможный риск.
Противопоказания
повышенная чувствительность кламотригину или какому-либо компоненту лекарства.
Побочные эффекты
побочные эффекты возможно подразделить на2группы— специфические для эпилепсии ибиполярных расстройств. Но для оценки общего профиля безопасности применения лекарства надлежит принимать вовнимание обе. Вспецифические для эпилепсии побочные эффекты включена информация относительно постлицензионного наблюдения. Для оценки частоты развития побочных эффектов используют следующую классификацию: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Эпилепсия
Состороны кожи иподкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
При проведении двойных слепых клинических исследований у взрослых комбинированного лечения Ламикталом кожные высыпания отмечали у 10% заболевших, принимавших ламотригин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. Высыпания были причиной отмены лекарства у 2% заболевших. Кожные высыпания имели макулопапулезный характер, чаще возникали в течение 8 нед после начала лечения и исчезали после прекращения приема ламотригина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Изредка сообщалось о возникновении тяжелых угрожающих жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоравливают после прекращения приема лекарства, у некоторых из них остаются необратимые рубцы, в единичных случаях эти симптомы приводили к летальному исходу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Общий риск появления кожной сыпи, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотригина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотригином (см. Использование), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. Использование).
Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см.Иммунная система).
Кровь и лимфатическая система: очень редко — гематологические отклонения (в том числе нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия и агранулоцитоз), лимфаденопатия.
Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. Иммунная система).
Иммунная система: очень редко — синдром гиперчувствительности, включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения показателей крови и нарушение функции печени, ДВС-синдром и полиорганная недостаточность.
Также сообщалось о высыпаниях как части синдрома гиперчувствительности, сопровождавшегося различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь различные степени тяжести и редко может приводить к ДВС-синдрому и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (в частности лихорадка, лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента надлежит срочно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить использование Ламиктала.
Психические нарушения: часто — агрессивность, раздражительность; очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания.
Нервная система: при монотерапии (по данным клинических исследований) очень часто — головная боль; часто — сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто — атаксия; редко — нистагм.
По другим клиническим данным
очень часто — сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, бессонница; очень редко — асептический менингит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), тревожное возбуждение, нарушения равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоза, учащение приступов.
Описано, что ламотригин может увеличивать выраженность симптомов паркинсонизма у пациентов с этой болезнью. Имеется отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у заболевших этой патологией.
Орган зрения: по данным клинических исследований (монотерапия ламотригином) нечасто — диплопия, пелена перед глазами.
По другим клиническим данным: очень часто — диплопия, пелена перед глазами; редко — конъюнктивит.
Жкт
при монотерапии (по данным клинических испытаний): часто — тошнота, рвота и диарея.
По другим клиническим данным: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.
Гепатобилиарная система: очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушение функции печени зачастую возникает в связи с реакциями гиперчувствительности, однако существуют отдельные случаи без видимых признаков гиперчувствительности.
Костно-мышечная система и соединительная ткань: очень редко — волчаночноподобные реакции.
Общие нарушения: часто — утомляемость.
Биполярное расстройство
Кожа и подкожные ткани: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона.
По данным всех клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых), у заболевших биполярным расстройством кожные высыпания отмечались у 12% пациентов, принимавших ламотригин. Тогда как в контролируемых исследованиях сыпь выявляли у 8% заболевших, лечившихся ламотригином, по сравнению с 6% заболевших, принимавших плацебо.
Нервная система: очень часто — головная боль; часто — тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: часто — артралгия.
Общие нарушения: часто — боль, боль в спине.
Особые указания
специальные предостережения
Кожная сыпь. Втечение первых 8нед отначала лечения ламотригином может возникать побочное воздействие состороны кожи ввиде кожной сыпи. Вбольшинстве случаев оно слабо выражено иисчезает самопроизвольно, но сообщалось овозникновении тяжелых кожных реакций, требовавших госпитализации иотмены Ламиктала. Кним относятся случаи, потенциально угрожающие жизни,— синдром Стивенса— Джонсона итоксический эпидермальный некролиз. Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз после применения ламотригина, назначать его повторно запрещено.
Увзрослых, принимавших участие висследованиях сприменением современных рекомендаций подозированию Ламиктала, частота появления тяжелой кожной сыпи составляет около 1на500случаев пациентов сэпилепсией, приблизительно вполовине этих случаев диагностировали синдром Стивенса— Джонсона (1на1000случаев).
Частота тяжелой кожной сыпи упациентов сбиполярными расстройствами, поданным клинических исследований, составляет 1:1000.
Удетей риск появления тяжелых кожных реакций выше, чем увзрослых. Поданным клинических исследований, частота случаев сыпи, требовавшей госпитализации, удетей составляет от1:300до1:100наблюдений. Удетей первые признаки кожной сыпи могут быть поошибке расценены как инфекция, поэтому надлежит исключить возможность развития побочного эффекта лекарства удетей, укоторых сыпь илихорадка возникли втечение первых 8нед терапии.
Общий риск появления кожной сыпи, видимо, связан сприменением ламотригина ввысоких начальных дозах ипревышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотригином, атакже сопутствующим применением вальпроата (см. Использование).
Состорожностью надлежит использовать ламотригин для лечения заболевших саллергией или сыпью при применении других противоэпилептических препаратов ванамнезе, поскольку частота появления умеренной сыпи после лечения ламотригином уэтой группы пациентов в3раза выше, чем вгруппе без такого анамнеза.
При появлении кожной сыпи больной должен быть срочно обследован (как взрослый, так иребенок) иесли неустановлены какие-либо иные причины появления сыпи, несвязанные сприемом Ламиктала, препарат надлежит отменить. Непредлогается повторно начинать лечение ламотригином, если оно было прекращено всвязи споявлением сыпи вследствие предшествующего лечения препаратом. Втаком случае, решая вопрос оповторном назначении лекарства, нужно оценить ожидаемую пользу ивозможный риск.
Сообщалось, что появление кожной сыпи может быть составной частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными проявлениями, такими как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения картины крови,нарушение функции печени и асептический менингит (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Синдром может иметь различные степени тяжести ивединичных случаях сопровождаться развитием ДВС-синдрома сполиорганной недостаточностью. Надлежит отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (в частности лихорадка илимфаденопатия) могут развиваться ипри отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов надлежит срочно обследовать пациента и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламиктала.
В большинстве случаев после отмены лекарства асептический менингит имеет обратимое развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотригина. Повторное назначение ламотригина вызывает быстрое возвращение симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотригин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать препарат повторно запрещено.
Суицидальный риск. Узаболевших эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярных расстройств исуществуют свидетельства, что узаболевших эпилепсией ибиполярными расстройствами повышен суицидальный риск.
У25–50% пациентов сбиполярными расстройствами отмечают поменьшей мере одну суицидальную попытку иувеличение выраженности симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений иповедения (суицидальность), независимо оттого, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, вчастности Ламиктал, или нет.
При лечении пациентов сразличными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими лекарствами сообщалось осуицидальных намерениях иповедении. Поданным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований сприменением противоэпилептических препаратов, включая ламотригин, продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений иповедения. Механизм повышения этого риска неизвестен, ноимеющиеся данные неисключают возможность повышения данного риска из-заприменения ламотригина. Поэтому пациентов надлежит наблюдать сцелью выявления уних признаков суицидальных намерений иповедения. При появлении таких признаков надлежит обратиться замедицинской помощью.
Клиническое ухудшение при биполярных расстройствах. Пациентов, которые лечатся Ламикталом поповоду биполярного расстройства, нужно внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (что включает появление новых симптомов) ипри суицидальности, особенно вначале курса лечения или вовремя изменения дозировки. Унекоторых пациентов с суицидальным поведением или мыслями ванамнезе, узаболевших молодого возраста ипациентов, демонстрировавших взначительной степени суицидальные намерения доначала лечения, может быть повышен риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, требующий внимательного наблюдения вовремя лечения.
Пациентов (а также лиц, ухаживающих запациентами) надлежит предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению для того, чтобы срочно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.
При этом надлежит оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включающий возможное прекращение лечения у пациентов с клиническим ухудшением (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, появляются внезапно и не являются частью уже существующей клинической картины.
Гормональные контрацептивы
Воздействие гормональных контрацептивов наэффективность ламотригина. Поданным исследований, комбинация этинилэстрадиол 30мкг/левоноргестрел 150мкг увеличивет выведение ламотригина приблизительно в2раза, что, всвою очередь, уменьшает уровень ламотригина. Нужно повышение (путем проведения титрования) поддерживающей дозировки ламотригина (в2раза) для получения максимального терапевтического эффекта. Уженщин, непринимающих препараты— индукторы глюкуронизации ламотригина, ипринимающих гормональные контрацептивы (снедельными перерывами между курсами), могут отмечать временное повышение уровня ламотригина вовремя недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотригина увеличить задень доили втечение недельного перерыва (см. Использование). Поэтому женщины, начинающие или заканчивающие прием пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им необходима коррекция дозировки ламотригина.
Другие пероральные контрацептивы и препараты гормонозаместительной терапии не изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина.
Воздействие ламотригина наэффективность гормональных контрацептивов. По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия сучастием 16здоровых добровольцев, выявлено незначительное повышение выведения левоноргестрела иизменение уровня ФГиЛГвплазме крови вслучае, когда ламотригин применяли сочетанно сгормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30мкг/левоноргестрел 150мкг). Воздействие этих изменений напроцесс овуляции неизвестно. Неисключено, что унекоторых пациентов данное сочетание препаратов приводит кснижению эффективности гормональных контрацептивов. Поэтому они должны своевременно сообщать обизменениях вменструальном цикле, в частности опоявлении внезапного кровотечения.
Воздействие ламотригина на субстраты органических катионных транспортеров2 (ОКТ-2). Ламотригин считается ингибитором почечной канальцевой секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызвать повышение плазменного уровня некоторых препаратов, экскретирующихся главным образом вышеприведенным путем. Поэтому использование Ламиктала с субстратами ОКТ-2, имеющими узкий терапевтический индекс, в частности с дофетилидом, не предлогается.
Дигидрофолатредуктаза. Ламиктал считается слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном его применении вероятно нарушение метаболизма фолатов. Но при длительном применении Ламиктала не отмечено каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.
Почечная недостаточность. При однократном приеме лекарства пациентами спочечной недостаточностью втерминальной стадии концентрация ламотригина вплазме крови значительно неизменялась, но всвязи сспособностью кумуляции глюкуронидного метаболита при назначении лекарства пациентам споражениями печени нужно соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотригин. Ламиктал запрещено назначать пациентам, которые уже получают какой-либо другой препарат, содержащий ламотригин.
Эпилепсия. Внезапная отмена Ламиктала, как идругих противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. Заисключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены применения лекарства (в частности при появлении сыпи), дозу Ламиктала надлежит снижать постепенно, напротяжении неменее 2нед.
Влитературе имеется сообщения отом, что тяжелые судорожные приступы могут быть причиной острого рабдомиолиза, ДВС-синдрома иполиорганного поражения, иногда слетальным исходом. Аналогичные случаи возможны нафоне лечения Ламикталом.
Биполярные нарушения
Дети иподростки. Лечение антидепрессантами связано сповышенным риском изменения поведения исуицидальных попыток удетей иподростков созначительными депрессивными ииными психическими расстройствами.
Фертильность. Использование Ламиктала врепродуктивных исследованиях наживотных ненарушало фертильности. Данных овлиянии лекарства нарепродуктивную функцию человека нет.
Тератогенность. Ламиктал— слабый ингибитор дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода, если женщине впериод беременности проводят лечение ингибиторами фолатов. Но репродуктивные токсикологические исследования Ламиктала наживотных вдозах, превышающих терапевтические для человека, тератогенного эффекта невыявили.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны использовать препарат.
Период беременности икормления грудью
Беременность. Получены постмаркетинговые данные исследований, вкоторых принимали участие >2000женщин, получавших монотерапию ламотригином вIтриместр беременности. Вообще, поэтим данным неприведены свидетельства значимого повышения риска появления большинства врожденных пороков развития, но, поданным ограниченного количества реестров, сообщалось оповышении риска появления такого врожденного порока, как изолированное расщепление верхнего неба. Поданным контрольного исследования случаев заболевания, незафиксировано повышения риска развития изолированного расщепления верхнего неба посравнению сдругим пороками после применения ламотригина.
Данных обприменении ламотригина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать выводы оналичии влияния лекарства нариск появления пороков развития, ассоциированных сиными лекарственными средствами.
Ламиктал назначается впериод беременности только вслучае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Физиологические изменения впериод беременности могут влиять науровень ламотригина и/или его терапевтический результат. Отмечали случаи снижения уровня лекарства впериод беременности. Поэтому беременные, принимающие Ламиктал, должны быть постоянно под медицинским наблюдением.
Период кормления грудью. Попредварительным данным, ламотригин проникает вгрудное молоко вконцентрации, составляющей 50%концентрации лекарства вплазме крови матери. Унезначительного количества детей грудного возраста, матери которых получали Ламиктал, уровень ламотригина вплазме крови достигал такового, при котором вероятно проявление фармакологических эффектов. Всвязи сэтим надлежит оценить степень риска для ребенка при применении лекарства матерью впериод кормления грудью.
Дети. Отсутствует достаточная информация о применении Ламиктала для лечения детей с эпилепсией в возрасте младше 2 лет, поэтому назначать препарат у этой возрастной категории не предлогается.
Ламотригин не показан для применения у детей и подростков с биполярными расстройствами в возрасте моложе 18 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Эффективность и безопасность применения ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами в этой возрастной группе не изучались, поэтому рекомендации по режиму дозирования невозможно предоставить.
Воздействие навозможность управлять транспортными средствами иработать сиными механизмами. Поданным двух исследований сучастием добровольцев установлено, что воздействие ламотригина накоординацию движений, зрение исубъективный седативный результат неотличались оттаковых при применении плацебо. При приеме ламотригина сообщалось о случаях головокружения и диплопии, поэтому пациентам надлежит сначала оценить собственную реакцию на лечение препаратом перед тем, как управлять автомобилем или иными механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на антиэпилептические лекарственные средства, пациенту надлежит проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.
Взаимодействия
установлено, что глюкуронилтрансфераза— фермент, отвечающий заметаболизм ламотригина. Нет доказательств того, что использование ламотригина может обусловить возникновение клинически значимой индукции или угнетения микросомальных ферментов печени, принимающих участие вметаболизме лекарства, также маловероятно взаимодействие между ламотригином илекарствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450. Ламотригин может индуцировать собственный метаболизм, однакорезультат этот слабо выражен инеимеет клинического значения (табл. 6).
Таблица 6Воздействие других препаратов напеченочные ферменты
Фенитоин
Примидон
Фенобарбитал
Рифампицин
Лопинавир/ритонавир
Атазанавир/ритонавир*
Комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел**
Бупропион
Оланзапин
Окскарбазепин
Фелбамат
Габапентин
Леветирацетам
Прегабалин
Топирамат
Зонизамид
Арипипразол
*См. Использование.
**Другие пероральные контрацептивы и препараты гормонозаместительной терапии не изучались, однако они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина (см.Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Взаимодействие спротивоэпилептическими лекарствами. Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотригина, уменьшает его метаболизм иувеличивает средний Т½ где-то в2раза.
Некоторые противоэпилептические препараты, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал ипримидон, индуцирующие печеночные ферменты, угнетают метаболизм глюкуронизации ламотригина иускоряют его метаболизм.
Имеются сообщения овозникновении побочных явлений состороны ЦНС, которые включали головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения итошноту упациентов, принимающих карбамазепин одновременно сламотригином. Указанные явления зачастую проходят после снижения дозировки карбамазепина. Подобный результат определен при исследовании ламотригина иокскарбазепина уздоровых добровольцев, однакоснижение дозировки неизучали. Висследовании наздоровых взрослых добровольцах, принимавших дозировки 200мгламотригина и1200мгокскарбазепина, выявлено, что окскарбазепин неизменял метаболизм ламотригина, аламотригин, всвою очередь, неменял метаболизм окскарбазепина.
Висследовании наздоровых добровольцах установлено, что сочетанное использование фелбамата вдозе 1200мг2раза всутки иламотригина вдозе 100мг2раза всутки напротяжении 10дней неоказывало клинически значимого влияния нафармакокинетику последнего.
Соответственно данным ретроспективного анализа плазменных уровней упациентов, применявших ламотригин сили без габапентина, выявлено, что габапентин неизменяет уровень клиренса ламотригина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином иламотригином изучали путем оценки уровня концентраций обоих препаратов вплазме крови вовремя плацебо-контролируемых клинических исследований. Поэтим данным, вещества неизменяют фармакокинетику друг друга.
Равновесная концентрация ламотригина вплазме крови неизменяется при сочетанном использовании спрегабалином (200мг3раза всутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотригином ипрегабалином нет.
Топирамат невлияет наплазменную концентрацию ламотригина. Использование ламотригина на15% увеличивет концентрацию топирамата.
Поданным исследования, использование зонисамида (200–400мг/сут) одновременно сламотригином (150–500мг/сут) напротяжении 35дней для лечения эпилепсии неоказывало существенного влияния нафармакокинетику ламотригина.
Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотригин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связи с белками.
Взаимодействие сиными психотропными средствами. При одновременном использовании 100мг/сут ламотригина и2гглюконата лития 2раза всутки втечение 6дней 20пациентами фармакокинетика лития неизменялась.
Использование многоразовых пероральных доз бупропиона неоказывало статистически значимого влияния нафармакокинетику ламотригина при исследовании с участием 12пациентов, только привело кслабому повышению уровня глюкуронида ламотригина.
Поданным исследований на здоровых взрослых добровольцах, 15мг оланзапина уменьшали АUС иснижали Cmax ламотригина всреднем на24и20% соответственно. Такой выраженный результат вклинической практике отмечают редко. Дозировка 200мгламотригина невлияет нафармакокинетику оланзапина.
Многоразовое использование внутрь ламотригина вдозе 400мг/сут неоказывало клинически значимого влияния нафармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозировки 2мгвисследованиях при участии 14здоровых взрослых добровольцев. При сочетанном использовании 2мгрисперидона одновременно сламотригином у12из14добровольцев отмечали возникновение сонливости посравнению с1на20добровольцев при использовании только рисперидона. Невыявлено ниодного случая сонливости при использовании только ламотригина.
В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотригин (≥100 мг/сут), дозировки арипипразола были повышены с 10 до 30 мг/сут в течение 7 дней и назначались еще в течение 7 дней. Всего выявлено где-то 10% уменьшение Cmax и AUC ламотригина. Не ожидается, что результат таких изменений будет иметь клинические последствия.
Результаты экспериментов invitro показали, что наформирование первичного метаболита ламотригина N-глюкуронида вминимальной степени влияют амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. Поданным изучения метаболизма буфуралола вмикросомах печени человека, возможно определить, что ламотригин неуменьшает клиренса препаратов, метаболизирующихся главным образом спомощью CYP 2D6. Результаты invitro эксперим
