Наименование: ЛАТРИГИЛ® , Стада-Нижфарм
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Ламотригин блокирует потенциалзависимые натриевые канальцы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации, а также избыточный выброс глютаминовой кислоты (аминокислоты, играющей важную роль в развитии эпилептических приступов).
В противоположность, механизм терапевтического эффекта ламотригина при лечении биполярных расстройств не изучен, хотя взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами может быть важным.
В исследованиях, проведенных с целью оценки действия ламотригина на ЦНС, результаты получены после применения ламотригина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от плацебо. В то время как применения 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама — существенно влияли на координацию движений глазных яблок, повышали амплитуду колебательных движений тела и вызвали ощутимый седативный результат.
Согласно данным других исследований разовая пероральная дозировка 600 мг карбамазепина существенно влияла на координацию движений глазных яблок, а также повышала амплитуду колебательных движений и ускоряла сердечный ритм. В то время как результаты, полученные после применения ламотригина в дозе 150 и 300 мг, не отличались от плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность применения лекарства у пациентов в возрасте 1–24 мес
Обследование 256 пациентов в возрасте 1–24 мес, у которых применяли ламотригин в дозе 1–15 мг/кг/сут в течении 72 нед: профиль безопасности ламотригина у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет подобен таковому у старшей возрастной группы. Но клиническое ухудшение приступов (≥50%) наблюдалось более часто у детей в возрасте до 2 лет (26%), чем у детей старшего возраста (14%).
Клиническая эффективность и безопасность применения лекарства у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто
Отсутствуют данные монотерапии приступов у заболевших с синдромом Леннокса — Гасто.
Клиническая эффективность и безопасность применения лекарства для предупреждения мании у пациентов с биполярными расстройствами
Время до возникновения первого эпизода депрессии и время возникновения первого приступа мании/гипомании у заболевших, которые принимали ламотригин, существенно дольше, чем у заболевших, принимавших плацебо. Но различие во времени не считается статистически достоверным.
Эффективность комбинированного лечения ламотригином для стабилизации маний недостаточно изучена.
Фармакокинетика
Абсорбция. Ламотригин быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема. Время достижения Cmax слегка увеличивается после приема пищи, но абсорбция остается неизменной.
Распределение. Степень связывания с белками плазмы крови — 55%.
Метаболизм. Ламотригин подвергается интенсивному метаболизму с помощью фермента глюкуронилтрансферазы, а также может в определенной степени усиливать собственный метаболизм в зависимости от дозировки. Но нет доказательств того, что ламотригин влияет на фармакокинетику других противосудорожных препаратов, которые подвергаются метаболизму с помощью системы цитохрома Р450.
Элиминация. У здоровых субъектов клиренс ламотригина представляет в среднем 30 мл/мин. Ламотригин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Меньше 10% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Лишь 2% выводится с калом. Клиренс и Т½ зависят от дозировки. Т½ у здоровых субъектов составляет в среднем 33 ч (14–103 ч). У заболевших с синдромом Гилберта клиренс ламотригина был на 32% ниже по сравнению с обычным.
Т½ ламотригина в значительной степени зависит от сопутствующего применения других лекарственных средств. Т½ уменьшается в среднем до 14 ч при одновременном использовании с индукторами глюкуронизации, в том числе карбамазепином, фенитоином; и увеличивается до 70 ч при сочетанном использовании вальпроата натрия.
Ламотригин имеет линейный фармакокинетический профиль при приеме в дозе ≤450 мг, то имеется наивысшей из испытанных разовых доз.
Клиренс ламотригина, рассчитанный по массе тела, выше у детей (наивысшие значения у детей в возрасте младше 5 лет), чем у взрослых. Т½ у детей зачастую меньший, чем у взрослых, в среднем — 7 ч при сочетанном использовании с индукторами глюкуронизации, в том числе карбамазепин, фенитоин и 45–50 ч при одновременном использовании вальпроата натрия.
Дети в возрасте 2–26 мес. При исследовании 143 пациентов педиатрической группы в возрасте 2–26 мес, массой тела от 3 до 16 кг, клиренс был снижен по сравнению со старшими детьми в возрасте от 2 лет с такой же массой тела и такими же дозами на 1 кг массы тела. Т½у детей в возрасте до 26 мес в среднем — 23 ч при одновременном использовании с индукторами глюкуронизации, 136 ч — при одновременном использовании вальпроата натрия, 38 ч — при лечении без применения индукторов/ингибиторов ферментов. Индивидуальная вариация клиренса при использовании лекарства перорально была высокой в педиатрической группе в возрасте 2–26 мес (47%). Допустимый уровень концентрации в плазме крови у детей в возрасте 2–26 мес не отличался от таких у старших детей, хотя высшие уровни этой концентрации наблюдались у некоторых детей с массой тела <10 кг.
Пожилой возраст. Фармакокинетический анализ, проведенный у заболевших эпилепсией молодого и приклонного возраста, показал отсутствие клинически значимых отличий. После приема перорально разовой дозировки клиренс в среднем снизился на 12% с 35 мл/мин — в возрасте 20 лет и 31 мл/мин — в возрасте 70 лет. После 48 нед лечения отмечалось снижение клиренса на 10% от 41 до 37 мл/мин у заболевших молодого и приклонного возраста соответственно. Также проведено обследование фармакокинетики ламотригина у 12 здоровых лиц приклонного возраста, которые принимали разовую дозу 150 мг. У данной группы исследуемых клиренс (0,39 мл/мин) в среднем находился на границе средних показателей (0,31–0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях у пациентов молодого возраста, которые получали дозировки 30–450 мг.
Почечная недостаточность. Для этой группы пациентов начальные дозировки ламотригина нужно рассчитывать в зависимости от сочетанного применения других медикаментов, снижение поддерживающей дозировки должно быть достаточным для эффективного лечения заболевших со значительным нарушением почечной функции.
Печеночная недостаточность. Начальная, поддерживающая дозировка и повышения дозировки должны быть снижены у заболевших с умеренным и острым нарушением печеночной функции.
Состав и форма выпуска
табл. дисперг. 25 мг блистер, №10, №30
№ UA/3919/01/01 от 22.11.2010 до 22.11.2015
табл. дисперг. 50 мг блистер, №10, №30
№ UA/3919/01/02 от 22.11.2010 до 22.11.2015
табл. дисперг. 100 мг блистер, №10, №30
№ UA/3919/01/03 от 22.11.2010 до 22.11.2015
Показания
лечение эпилепсии у взрослых и подростков:
- при монотepaпии или дополнительной терапии парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая первичные приступы, а также вторичные тонико-клонические приступы;
- в составе комбинированной терапии парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая первичные приступы, вторичные тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто при неэффективности лечения иными противоэпилептическими комбинациями.
- Лечение эпилепсии у детей в возрасте от 2 лет: в составе комбинированной терапии парциальных эпилептических приступов, а также приступов, связанных с синдромом Леннокса — Гасто.
- Лечение биполярных аффективных расстройств в возрасте от 18 лет: для предупреждения депрессивных состояний у заболевших с биполярными аффективными расстройствами.
Применение
диспергированные таблетки Латригил принимают, разжевывая или глотая целыми, запивая достаточным количеством жидкости или растворяют их перед употреблением в небольшом количестве воды (достаточном для покрытия таблетки).
Для достижения поддерживающей дозировки нужно рассчитывать дозу лекарства в зависимости от массы тела пациента.
Если дозировка ламотригина (в частности у детей или пациентов с нарушением функции печени) не соответствует дозе целой таблетки, то нужно принимать меньшее количество целых таблеток.
После отмены других противоэпилептических средств для достижения монотepaпии ламотригином или при комбинированной терапии противосудорожными лекapcтвенными средствами нужно обращать внимание на способность взаимодействия ламотригина с иными противосудорожными веществами (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эпилепсия. Взрослые и подростки. Монотерапия (табл. 1). Начальная дозировка Латригила составляет 25 мг/сут в течении 2 нед, дальше — по 50 мг/сут в течении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу нужно постепенно повышать на 50–100 мг через каждые 1–2 нед. Зачастую поддерживающая дозировка составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта необходимая дозировка составляет 500 мг/сут.
Комбинированная терапия (см. табл. 1). На фоне терапии вальпроатом натрия одновременно с иными противосудорожными лекарствами или без них Латригил используют в дозе 25 мг через сутки в течении 2 нед, дальше — по 25 мг 1 раз в сутки в течении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу возможно повышать на 25–50 мг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая дозировка составляет 100–200 мг/сут на 1–2 приема. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта необходимая дозировка составляет 500 мг/сут.
На фоне терапии противосудорожными лекарствами, которые индуцируют печеночные ферменты (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с иными противосудорожными лекарствами или без них (за исключением вальпроата натрия) Латригил прописывают в течении 2 нед в дозе 50 мг 1 раз в сутки, дальше — по 100 мг/сут в 2 приема в течении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу возможно увеличить максимум на 100 мг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая дозировка составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может понадобиться дозировка 500–700 мг/сут.
Для заболевших, принимающих окскарбазепин без других противосудорожных средств, которые влияют на метаболизм ламотригина, начальная дозировка Латригила составляет 25 мг/сут в течении 2 нед, дальше — по 50 мг/сут в течении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу нужно постепенно повышать на 50–100 мг через каждые 1–2 нед. Зачастую поддерживающая дозировка составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.
Таблица 1Рекомендованная схема лечения эпилепсии у взрослых и детей в возрасте от 13 лет (общая суточная дозировка, мг/сут)
*В частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон.
Дети в возрасте 2 года – 12 лет. Комбинированная терапия (табл. 2). Для детей, принимающих вальпроат натрия одновременно с иными противосудорожными лекарствами или без них, начальная дозировка Латригила составляет 0,15 мг/кг/сут в течении 2 нед, в дальнейшем — по 0,3 мг/кг/сут в течении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу возможно повышать на 0,3 мг/кг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая дозировка составляет 1–5 мг/кг/сут в 1–2 приема. Наибольшая дозировка составляет 200 мг/сут.
На фоне терапии противосудорожными лекарствами, которые индуцируют печеночные ферменты в сочетании с иными противосудорожными лекарствами или без них (за исключением вальпроата натрия), Латригил прописывают в дозе 0,6 мг/кг/сут в 2 приема в течении 2 нед, дальше — по 1,2 мг/кг/сут в 2 приема в течении 2 нед. Для достижения терапевтического эффекта дозировка может быть повышена на 1,2 мг/кг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая дозировка составляет 5–15 мг/кг/сут в 2 приема. Наибольшая дозировка составляет 400 мг/сут.
На фоне терапии окскарбазепином без других противосудорожных препаратов, которые влияют на метаболизм ламотригина, начальная дозировка Латригила составляет 0,6 мг/кг/сут в 1–2 приема в течении 2 нед. Для достижения терапевтического эффекта дозировка может быть повышена на 0,6 мг/кг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая дозировка составляет 1–10 мг/кг/сут в 2 приема. Наибольшая дозировка составляет 200 мг/сут.
Таблица 2Рекомендованная схема комбинированной терапии эпилепсии у детей в возрасте 2 года – 12 лет (общая суточная дозировка, мг/кг/сут)
*В частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон; **если суммарная суточная дозировка Латригила <2,5 мг, принимать препарат не предлогается.
Детям в возрасте от 2 до 6 лет необходима поддерживающая дозировка, которая соответствует верхней границе вышеуказанных рекомендованных доз.
Детям с массой тела <17 кг рекомендована комбинированная терапия с вальпроатом натрия, поскольку невозможно рассчитать точную начальную дозу Латригила.
Пациентам, принимающим противосудорожные препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, нужно использовать схему повышения дозировки, которая рекомендована для одновременного применения с вальпроатом.
Поддерживающая дозировка может быть изменена в зависимости от терапевтического эффекта.
Биполярные аффективные расстройства. Взрослые в возрасте старше 18 лет. В связи с риском появления сыпи начальная дозировка и темп повышения дозировки не должны быть выше рекомендованных (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нужно соблюдать нижеуказанный переходной режим применения для предотвращения развития депрессивных состояний. Данный режим включает повышение дозировки ламотригина до достижения поддерживающей дозировки в течении 6 нед (табл. 3), после чего прием других психотропных и/или противосудорожных препаратов может быть прекращен с учетом клинической целесообразности (см. табл. 4).
Нужно учитывать способность применения комбинированной терапии для предотвращения появления эпизодов мании, поскольку воздействие ламотригила на маниакальные эпизоды не считается доказанным.
Таблица 3Рекомендованная схема повышения дозировки ламотригина для достижения поддерживающей суточной дозировки при лечении взрослых (в возрасте старше 18 лет) с биполярными аффективными расстройствами
Больным, которые принимают противосудорожные препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, нужно использовать схему повышения дозировки, рекомендованную для одновременного приема с вальпроатом.
*См. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
**Поддерживающая дозировка может меняться в зависимости от клинической эффективности лечения.
а) комбинированная терапия ингибиторами метаболизма ламотригина, в частности вальпроатом. Начальная дозировка Латригила составляет 25 мг через день в течении 2 нед, в дальнейшем — по 25 мг/сут в течении 2 нед. На 5-й неделе дозу нужно увеличить до 50 мг/сут (в 1–2 приема). Дозировка лекарства для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг (в 1–2 приема). В зависимости от клинической эффективности лечения дозу лекарства повышают максимально до 200 мг/сут.
б) комбинированная терапия индукторами метаболизма ламотригина, в частности фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном у заболевших, которые не воспринимают вальпроат. Начальная дозировка Латригила составляет 50 мг/сут в течении 2 нед, дальше — по 100 мг/сут в 2 приема в течении 2 нед. На 5-й неделе дозу нужно увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе дозировка может быть повышена до 300 мг/сут (в 1–2 приема). Дозировка лекарства для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг в 2 приема и может быть назначена лишь с 7-й недели.
в) комбинированная терапия лекарствами, которые значительно не влияют на фармакокинетику ламотригина, в частности литием, или монотерапия ламотригином. Начальная дозировка Латригила составляет 25 мг/сут в течении 2 нед, дальше — по 50 мг в 1–2 приема в течении 2 нед. На 5-й неделе дозу надлежит увеличить до 100 мг/сут. Дозировка лекарства для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг в 1–2 приема. При проведении клинических исследований препарат применяли в дозах 100–400 мг. После достижения необходимой поддерживающей дозировки другие психотропные препараты могут быть отменены, согласно нижеприведенной таблице (табл. 4).
Таблица 4Поддерживающая дозировка при лечении биполярных расстройств у взрослых (в возрасте от 18 лет) с последующим прекращением приема сопутствующих психотропных или противосудорожных препаратов
Больным, которые принимают противосудорожные препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, нужно использовать схему лечения, рекомендованную для одновременного применения с вальпроатом.
*См. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ; **при необходимости дозировка может быть повышена до 400 мг/сут.
а) с последующим прекращением приема ингибиторов метаболизма ламотригина, в частности вальпроата. Необходимую поддерживающую дозу ламотригина надлежит удвоить или оставить на том же уровне после прекращения приема вальпроата.
б) с последующим прекращением приема индукторов метаболизма ламотригина, в частности фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, в зависимости от начальной дозировки. Дозу ламотригина нужно постепенно снижать в течении 3 нед после прекращения приема индукторов метаболизма.
в) с последующим прекращением приема комбинированной терапии лекарствами, которые значительно не влияют на фармакокинетику ламотригина, в частности литием. Нужно сохранять дозу, достигнутую после ее повышения.
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов. На основе данных относительно взаимодействия лечебных средств рекомендована следующая схема (табл. 5):
Таблица 5Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами в возрасте старше 18 лет при дополнительном назначении других препаратов
см. табл. 3.
Больным, которые принимают противосудорожные препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, нужно использовать дозировки ламотригина, в зависимости от клинической эффективности лечения.
*См. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Прекращение приема ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами. По данным клинических исследований не отмечалось повышения частоты или степени тяжести побочных эффектов после внезапной отмены лекарства в сравнении с плацебо.
Дети и подростки (в возрасте до 18 лет). Ламотригин не предлогается использовать у детей и подростков в возрасте до 18 лет с биполярными расстройствами. Эффективность и безопасность применения ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендации относительно режима дозирования отсутствуют.
Общие рекомендации относительно дозирования Латригила при лечении эпилепсии и биполярных аффективных расстройств
Специальные группы заболевших. Лечение эпилепсии у детей в возрасте до 2 лет. Клинические данные относительно безопасности и эффективности применения у детей до 2 лет отсутствуют.
Больные приклонного возраста (старше 65 лет). Нет необходимости в изменении дозировки. Фармакокинетика ламотригина у заболевших этой возрастной группы не отличается от пациентов в возрасте младше 65 лет.
Печеночная недостаточность. Начальные дозировки, повышение дозировки и поддерживающие дозировки нужно снижать в среднем на 50% у заболевших с умеренной (шкала Чайлд-Пью, класс В) и на 75% — с тяжелой (шкала Чайлд–Пью, класс С) печеночной недостаточностью. Повышение дозировки и поддерживающие дозировки корригируются в зависимости от клинического эффекта.
Почечная недостаточность. В случае назначения ламотригина больным с почечной недостаточностью нужно соблюдать осторожность. При лечении заболевших с терминальной стадией почечной недостаточности начальная дозировка ламотригина базируется на индивидуальной схеме противосудорожной терапии; при лечении заболевших со значительной почечной недостаточностью нужно снижать поддерживающую дозу ламотригина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Женщины, которые перорально принимают гормональные контрацептивы:
а) начало лечения ламотригином у заболевших, принимающих гормональные контрацептивы: хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотригина, нет необходимости в коррекции дозировки ламотригина в случае применения лишь гормональных контрацептивов. Дозу повышают согласно рекомендованной схеме (см.табл. 1);
б) начало курса лечения гормональными контрацептивами у заболевших, принимающих ламотригин в поддерживающей дозе и не принимающих индукторы/ингибиторы глюкуронизации ламотригина: поддерживающую дозу ламотригина, в большинстве случаев, нужно увеличить в 2 раза в зависимости от клинического эффекта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА);
в) прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у заболевших, принимающих ламотригин в поддерживающей дозе и не принимающих индукторы/ингибиторы глюкуронизации ламотригина: поддерживающую дозу ламотригина в большинстве случаев надлежит понизить на 50%, в зависимости от клинического эффекта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Повторное начало лечения. В случае назначения больному, прекратившему лечение, повторного курса терапии, нужно четко установить целесообразность повышения поддерживающей дозировки, поскольку существует риск появления высыпаний вследствие применения высокой начальной дозировки и превышения рекомендованной схемы повышения дозировки ламотригина. Чем больший интервал между приемом предыдущей дозировки, тем с большей осторожностью нужно повышать дозировки до достижения необходимой поддерживающей дозировки. Если интервал после прекращения приема ламотригина в 5 раз больше Т½, дозу ламотригина повышают до уровня поддерживающей согласно существующей схеме.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ламотригину или другим компонентам лекарства.
Побочные эффекты
побочные реакции распределяются на 2 группы — специфические для эпилепсии и для биполярных расстройств, но для оценки общего профиля безопасности при использовании лекарства нужно принимать во внимание обе группы.
Эпилепсия
Нарушения со стороны лимфатической системы и системы крови: очень редко — гематологические нарушения (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз).
Гематологические нарушения могут быть связаны/не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. Нарушение со стороны иммунной системы).
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — синдром гиперчувствительности, включая такие проявления, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменение формулы крови, нарушение функции печени, ДВС-синдром, развитие полиорганной недостаточности.
Также известны случаи появления высыпаний как проявления синдрома гиперчувствительности, который сопровождался вышеуказанными системными симптомами различной степени тяжести. Надлежит заметить, что ранние признаки гиперчувствительности (в частности лихорадка, лимфаденопатия) могут развиваться также при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов нужно срочно осмотреть больного и (при отсутствии других причин) прекратить использование Латригила.
Психические расстройства: часто — агрессивность, раздражительность; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, тик.
Нарушения со стороны нервной системы: в период монотерапии по данным клинических исследований: очень часто — головная боль; часто — сонливость, головокружение, тремор, бессонница; нечасто — атаксия; редко — нистагм; неизвестная частота — асептический менингит.
По другим клиническим данным: очень часто — сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, бессонница; очень редко — тревожное возбуждение, нарушение координации движений, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные нарушения, хореоатетоз, повышение частоты судорожных приступов.
Известно, что использование ламотригина может усиливать выраженность симптомов паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона. Также известны единичные случаи развития экстрапирамидных нарушений и хореоатетоза у пациентов с данным заболеванием.
Нарушения со стороны органа зрения: в период монотерапии по данным клинических исследований: нечасто — диплопия, ощущение «сетки» перед глазами.
По другим клиническим данным: очень часто — диплопия, ощущение «сетки» перед глазами; редко — конъюнктивит.
Нарушения со стороны ЖКТ: в период монотерапии по данным клинических исследований: часто — тошнота, рвота, диарея.
По другим клиническим данным: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — печеночная недостаточность, нарушение функции печени, повышение показателей функциональных печеночных проб.
Нарушения функции печени зачастую появляются в связи с реакциями гиперчувствительности, но описаны единичные случаи без признаков гиперчувствительности.
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь; редко — синдром Стивена — Джонсона, ангионевротический отек; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
По данным клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых) у взрослых, кожные высыпания наблюдались у 10% заболевших, принимавших Латригил и у 5% заболевших, принимавших плацебо. Появление кожных высыпаний, обусловленное отменой Латригила, наблюдали у 2% заболевших.
Высыпания, которые зачастую имеют макулопапулезный вид, отмечаются в течении первых 8 нед от начала лечения Латригилом и исчезают после отмены лекарства (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Известны случаи, когда появление высыпаний сопровождалось развитием тяжелых состояний — синдром Стивена — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). В большинстве случаев после отмены Латригила развитие тяжелых побочных эффектов со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки прекращалось, хотя у некоторых заболевших оставались рубцы, а также известны единичные случаи с летальным исходом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Повышение риска появления кожных высыпаний связано с:
- применением ламотригина в высоких начальных дозах и нарушением рекомендованной схемы повышения доз при лечении Латригилом;
- одновременным применением с вальпроатом натрия.
Кожная сыпь считается частью синдрома гиперчувствительности, который выражается различными системными нарушениями.
Нарушение со стороны костно-мышечной и соединительнотканной систем: очень редко — реакции, подобные красной волчанке.
Общие расстройства: часто — повышенная утомляемость.
Биполярные расстройства. Нижеприведенные побочные реакции нужно принимать во внимание вместе с такими для эпилепсии для оценки общего профиля безопасности применения лекарства.
Нарушение со стороны ЦНС. По данным клинических исследований биполярных расстройств: очень часто — головная боль; часто — тревожное возбуждение, головокружение, сонливость.
Нарушение со стороны ЖКТ. По данным клинических исследований биполярных расстройств: часто — сухость во рту.
Нарушение со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. По данным клинических исследований биполярных расстройств: очень часто — сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона.
По данным клинических исследований биполярных расстройств (контролируемых и неконтролируемых) сыпь наблюдали у 12% заболевших, принимавших Латригил. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с биполярными расстройствами сыпь кожных покровов наблюдалась у 8% заболевших, принимавших Латригил и у 6% заболевших, принимавших плацебо.
Нарушение со стороны костно-мышечной и соединительнотканной систем. По данным клинических исследований биполярных расстройств: часто — артралгия.
Общие расстройства. По данным клинических исследований биполярных расстройств: часто — боль в спине.
Особые указания
кожные высыпания. В течении первых 8 нед от начала лечения ламотригином вероятно возникновение побочных реакций со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь слабовыраженная и исчезает самостоятельно. Но известны случаи появления тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены Латригила. К ним относят случаи, потенциально угрожающие жизни — синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
У взрослых, принимавших участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозированию Латригила, частота появления тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 500 случаев заболевших с эпилепсией; приблизительно у половины из них диагностирован синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000 случаев). Частота тяжелой кожной сыпи у заболевших с биполярными расстройствами по данным клинических исследований составляет 1:1000.
У детей риск появления тяжелых кожных реакций выше, чем у взрослых. По данным клинических исследований частота случаев высыпаний, требующих госпитализации, у детей составляет от 1:300 до 1:100 наблюдений.
У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть по ошибке восприняты как инфекция, поэтому нужно исключить возможность развития побочных реакций у детей, у которых сыпь и лихорадка появились в течении первых 8 нед лечения.
Общий риск появления кожных высыпаний связан с применением ламотригина в высоких начальных дозах и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотригином, а также сопутствующим применением вальпроата.
С осторожностью нужно использовать ламотригин для лечения заболевших с аллергией или сыпью при одновременном использовании других противосудорожных препаратов, поскольку частота появления умеренной сыпи после лечения ламотригином у этой группы заболевших была в 3 раза выше.
При появлении кожных высыпаний больного нужно срочно обследовать. В случае отсутствия любых других причин появления сыпи Латригил надлежит отменить. Не предлогается повторно назначать лечение ламотригином в случае его отмены вследствие появления кожных высыпаний. В этом случае, решая вопрос относительно повторного применения лекарства, нужно оценить достоверную пользу и возможный риск.
Известно, что сыпь может быть проявлением синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными проявлениями (лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменение формулы крови и нарушение функции печени). Синдром гиперчувствительности может проявляться симптомами разной степени тяжести в том числе развитием ДВС-синдрома и полиорганной недостаточностью. Надлежит заметить, что ранние признаки гиперчувствительности (в частности лихорадка, лимфаденопатия) могут развиваться также при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов нужно срочно осмотреть больного и (при отсутствии других причин) прекратить использование Латригила.
Клиническое ухудшение и суицидальный риск. При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противосудорожными лекарствами, сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и поведения. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противосудорожных препаратов, включая ламотригин, продемонстрировано незначительное повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм повышения этого риска неизвестен, но существуют данные, которые не исключают возможности повышения этого риска вследствие приема ламотригина. Поэтому нужно постоянное наблюдение за состоянием пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и поведения.
Некоторые пациенты, у которых анамнестически вероятно появление суицидального поведения или мыслей, пациенты молодого возраста, которые проявляли в значительной степени суицидальные действия до начала лечения, имеют увеличенный риск появления суицидальных мыслей или суицидальних попыток и нуждаются в постоянном наблюдении во время лечения.
Нужно учитывать возможность изменения терапевтического режима, который включает возможность прекращения лечения у пациентов с клиническим ухудшением (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, появляются внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.
Гормональные контрацептивы. Воздействие гормональных контрацептивов на эффективность ламотригина
По данным исследований комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг увеличивет выведение ламотригина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотригина. В связи с этим нужно увеличить (путем проведения титрования) поддерживающую дозу ламотригина (в 2 раза) для получения максимального терапевтического эффекта.
У женщин, не принимающих препараты — индукторы глюкуронизации ламотригина, и принимающих гормональные контрацептивы (с недельными перерывами между курсами), вероятно одновременное повышение уровня ламотригина во время недельного перерыва. Это повышение будет более значимым, если дозу ламотригина увеличить за день до или в течении недельного перерыва. Поэтому женщины, которые начинают или заканчивают прием пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача.
Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучены, но могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина.
Воздействие ламотригина на эффективность гормональных контрацептивов. При изучении взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев выявлено незначительное повышение выведения левоноргестрела и изменение уровня ФСГ и ЛГ в плазме крови в случаях, когда ламотригин применяли одновременно с гормональными контрацептивами (комбинация этиниэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Воздействие этих изменений на процесс овуляции неизвестно. Не исключено, что у некоторых заболевших такая комбинация препаратов приводит к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, в частности о появлении внезапного кровотечения.
Дигидрофолатредуктаза. Ламотригин считается слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при его продолжительном использовании вероятно нарушение метаболизма фолатов. Но при использовании Латригила в течение года не выявлено любых существенных изменений содержания гемоглобина, количества эритроцитов и концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах; не отмечается также снижения концентрации фолатов в эритроцитах через 5 лет применения лекарства.
Почечная недостаточность. При разовом приеме лекарства пациентами с почечной недостаточностью в терминальной стадии концентрация ламотригина в плазме крови значительно не изменялась, но в связи с способностью кумуляции глюкуроидного метаболита при приеме лекарства пациентами с поражением печени, нужно соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие другие препараты, в состав которых входит ламотригин. Латригил не надлежит использовать пациентам, которые уже принимают любой другой препарат, содержащий ламотригин.
Воздействие на развитие детей. Отсутствуют данные относительно влияния ламотригина на рост, половое созревание, эмоциональное развитие и поведение детей.
Эпилепсия. Внезапная отмена Латригила, как и других противосудорожных препаратов, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует немедленной отмены лекарства (в частности при появлении кожных высыпаний), дозу Латригила нужно снижать постепенно, в течении не менее 2 нед.
В литературе имеется сообщения относительно тяжелых судорожных приступов, включая эпилептический статус, которые могут вызвать острый рабдомиолиз, ДВС-синдром и полиорганные поражения, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения Латригилом.
Вероятно также повышение частоты судорожных приступов. При развитии >1 судорожного приступа нужно пересмотреть пользу для контроля одного приступа по отношению к риску ухудшения следующего приступа.
Также вероятно учащение миоклонических приступов при использовании Латригила.
По данным исследований имеется предположения, что ответ на использование комбинированного лечения с ферментными индукторами метаболизма ламотригина считается более слабым, чем при использовании комбинированного лечения с неферментными индукторами метаболизма противосудорожных препаратов. Причина данной зависимости неизвестна.
У детей, применяющих ламотригин для лечения абсанса, эффективность лечения может наблюдаться не у всех заболевших.
Биполярные нарушения
Дети в возрасте до 18 лет. Терапия антидепрессантами связана с повышенным риском изменения поведения и суицидальных попыток у детей и подростков с депрессивными и иными психическими расстройствами.
Дети. Используют у детей в возрасте от 2 лет.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и иными механизмами. По данным двух исследований с участием добровольцев установлено, что воздействие ламотригина на координацию движений, зрение и проявления субъективного седативного эффекта не отличались от таких при использовании плацебо. В клинических исследованиях с применением ламотригина сообщалось о случаях развития головокружения и диплопии, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами, нужно оценить индивидуальную реакцию пациента на лечение препаратом.
Период беременности и кормления грудью
Период беременности. На основании полученных данных постмаркетинговых исследований, в которых участвовали 2000 женщин, применявших ламотригин в период беременности, невозможно сделать выводы относительно весомого повышения риска появления врожденных пороков развития. Но согласно данным ограниченного количества реестров существует увеличенный риск появления такого врожденного дефекта, как расщелина верхнего неба. Другие исследования не подтвердили эти результаты. Исследования на животных показали постепенное развитие токсичности.
Назначая Латригил в период беременности, нужно использовать наиболее низкие терапевтические дозировки лекарства.
Ламотригин — слабый ингибитор дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода, если женщина принимает ингибиторы фолатов в течении периода беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотригина и/или его терапевтический результат. Известны случаи снижения уровня лекарства в период беременности с возможным риском неконтролируемых эпилептических приступов. После родов уровень ламотригина может быстро повышаться с риском появления дозозависимых побочных реакций. Поэтому в период беременности, а также после родов пациентки должны находиться под медицинским наблюдением. При необходимости дозировка корригируется для поддержания уровня ламотригила на том же уровне, что и до беременности, или в зависимости от терапевтического эффекта. Кроме этого, нужно следить за возможными дозозависимыми побочными реакциями после родов.
Период кормления грудью. По предварительным данным ламотригин проникает в грудное молоко. У незначительного количества детей, которые находились на грудном вскармливании, концентрация ламотригина в плазме крови достигала уровня, при котором вероятно возникновение побочных реакций.
В связи с этим нужно взвесить пользу/риск применения лекарства в период кормления грудью.
Репродуктивность. Использование Латригила в исследованиях на животных не влияло на их репродуктивную возможность.
Взаимодействия
глюкуронилтрансфераза — фермент, отвечающий за метаболизм ламотригина. Не существует доказательств того, что использование ламотригина может предопределять возникновение клинически значимой индукции или ингибирование микросомальных ферментов печени, которые принимают участие в метаболизме лекарства, а также малодостоверно взаимодействие между ламотригином и лекарствами, которые метаболизируются цитохромом P450 (табл. 6). Ламотригин может индуцировать собственный метаболизм, но этот результат слабовыражен и не имеет клинического значения.
Таблица 6Воздействие других препаратов на глюкуронизацию ламотригина
Карбамазепин
Фенобарбитал
Примидон
Рифампицин
Лопинавир/ритонавир
Комбинация* этинилэстрадиол/левоноргестрел
Прегабалин
Топирамат
Зонизамид
Литий
Бупропион
Оланзапин
*Другие пероральные контрацептивы и гормонзависимые препараты не изучали, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Использование).
Взаимодействие с противоэпилептическими лекарствами. Вальпроат, ингибирующий глюкуронизацию ламотригина, уменьшает метаболизм ламотригина и увеличивает средний Т½ приблизительно в 2 раза. Пациентам, принимающим вальпроат одновременно с противосудорожными средствами, нужно назначать соответствующую схему лечения (см. Использование).
Некоторые противосудорожные препараты, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон, индуцируют печеночные ферменты, ингибируют глюкуронизацию ламотригина и ускоряют его метаболизм.
Существуют сообщения относительно появления побочных реакций со стороны ЦНС, включая головокружение, атаксию, диплопию, нарушение зрения и тошноту у пациентов, принимающих карбамазепин одновременно с ламотригином. Указанные явления зачастую устраняются после снижения дозировки карбамазепина. Подобный результат определен при исследовании одновременного применения ламотригина и окскарбазепина у здоровых добровольцев, но снижения дозировки не изучали.
Обследование с участием здоровых взрослых добровольцев, принимавших ламотригин 200 мг и окскарбазепин 1200 мг, показало, что окскарбазепин не изменяет метаболизм ламотригина, в то время как ламотригин, в свою очередь, не изменяет метаболизм окскарбазепина. Поэтому пациентам, применяющим комбинированное лечение с окскарбазепином, нужно назначать соответствующую схему поддерживающей терапии ламотригином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотригина (см. Использование).
Обследование на здоровых добровольцах, показало, что одновременное использование фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотригина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течении 10 дней не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
Согласно данным ретроспективного анализа уровня концентрации в плазме крови у пациентов, применявших ламотригин с/без габапентина, габапентин не изменяет уровень клиренса ламотригина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотригином изучалось путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в плазме крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.
Равновесная концентрация ламотригина в плазме крови не изменяется при одновременном использовании с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотригином и прегабалином нет.
Топирамат не влияет на концентрацию ламотригина в плазме крови. Использование ламотригина на 15% увеличивет концентрацию топирамата в плазме крови.
По данным исследований у заболевших эпилепсией использование зонисамида (200–400 мг/сут) одновременно с ламотригином (150–500 мг/сут) в течении 35 дней не имеет существенного влияния на фармакокинетику ламотригина.
Несмотря на существующие описанные случаи изменения концентрации других противосудорожных препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противосудорожных препаратов. По данным исследований in vitro ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противосудорожных средств, применяемых одновременно, и не вытесняют их из связей с белками.
Взаимодействие с иными психотропными средствами. При одновременном использовании 100 мг/сут ламотригина и 2 г глюконата лития 2 раза в сутки в течении 6 дней 20 пациентами фармакокинетика лития не изменялась.
Использование многоразовых пероральных доз бупропиона не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотригина при исследовании 12 пациентов, и лишь приводит к слабому повышению уровня глюкуронида и ламотригина.
В исследованиях с участием взрослых здоровых добровольцах использование 15 мг оланзапина уменьшало АUС и снижало Cmax ламотригина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный результат в клинической практике отмечается редко. Дозировка в 200 мг ламотригина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Многоразовое использование ламотригина перорально по 400 мг/сут не вызвало клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозировки 2 мг при проведении исследований с участием 14 взрослых здоровых добровольцев. При сочетанном использовании 2 мг рисперидона и ламотригина у 12 из 14 добровольцев отмечали сонливость в сравнении с 1 из 20 добровольцев при использовании лишь рисперидона. Не определен ни один случай сонливости при использовании лишь ламотригина.
Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотригина N-глюкуронида минимально влияют амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека выявлено, что ламотригин не уменьшает клиренс препаратов, которые метаболизируются в основном CYP 2D6. Результаты экспериментов in vitro дают способность утверждать, что клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин и тразодон не влияют на клиренс ламотригина.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами
Воздействие гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотригина. В исследованиях с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших ламотригин в комбинации с этинилэстрадиолом 30 мкг/левоноргестрелом 150 мкг, отмечено повышение выведения ламотригина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение АUС и снижение Cmax ламотригина в среднем на 52 и 39% соответственно. Концентрация ламотригина в плазме крови постепенно возрастала в течении недельного перерыва, повышалась в 2 раза в конце этого перерыва, сравнительно с сочетанным применением препаратов.
Воздействие ламотригина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований с участием 16 женщин-добровольцев, постоянная дозировка ламотригина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, что считается частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Отмечали постоянное незначительное повышение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, предопределяло уменьшение АUС и снижение Cmax левоноргестрела в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерение уровня ФГ, ЛГ и эстрадиола в плазме крови в течении исследования показало в некоторых случаях угнетение гормональной активности яичников, хотя результаты измерения уровня прогестерона в плазме крови показали отсутствие любых гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин. Воздействие изменения уровня ФГ и ЛГ в плазме крови и незначительное повышение выведения левоноргестрела на активность овуляции неизвестно. Исследования влияния ламотригина в суточной дозе 300 мг и других гормональных контрацептивов не проводились.
Взаимодействие с иными лекарственными средствами. В исследованиях с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших ламотригин одновременно с рифампицином, повышался уровень выведения и уменьшался Т½ ламотригина вследствие индуцирования печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, принимающих комбинированную терапию рифампицином, нужно использовать схему лечения, рекомендованную для терапии ламотригином и соответствующими индукторами глюкуронизации.
По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза уменьшает концентрацию ламотригина в плазме крови путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, нужно придерживаться схемы лечения, рекомендованной при использовании ламотригина и индукторов глюкуронизации.
Передозировка
симптомы: при однократном приеме ламотригина в дозе, в 10–20 раз превышающей максимальную терапевтическую, отмечали нистагм, атаксию, нарушение сознания и кому.
Лечение: при необходимости — госпитализация, промывание желудка и использование активированного угля, проведение соответствующей симптоматической терапии. Гемодиализ не применяется при передозировке.
Условия хранения
в сухом месте при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
