Наименование: ЛЕТРОМАРА® , Фармак
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.
Летрозол угнетает ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузальный период одноразовая дозировка летрозола, которая составляет 0,1 или 0,5 мг, или 2,5 мг, уменьшает уровень эстрона и эстрадиола в плазме крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75–78 и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 ч.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное использование летрозола в дозе 0,1–5 мг уменьшает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от начального уровня.
Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в период постменопаузы, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед терапии летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола.
У здоровых женщин в постменопаузальный период после одноразового применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не определено. У пациенток, получавших летрозол, не было выявлено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови и изменений функций щитовидной железы, которые оценивались по уровню ТТГ Т4 и Т3.
Фармакокинетика
Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Прием пищи в незначительной мере уменьшает скорость абсорбции, поэтому летрозол возможно использовать независимо от еды.
Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет около 60% (в основном с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80% от уровня в плазме крови. Летрозол быстро и полностью распределяется в тканях, в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP 3А4 и CYP 2А6 цитохрома Р450. Образование незначительного количества других, пока что не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного лекарства с мочой и калом играют незначительную роль в общей элиминации летрозола. Предполагаемый конечный Т½ из плазмы крови составляет около 2 сут.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), выявлено, что после одноразового приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменялась. В подобном исследовании, проведенном на добровольцах с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых лиц, однако оставались в пределах того диапазона значений, которые отмечали у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозировки у заболевших циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (классС по шкале Чайлд-Пью) было определено увеличение AUC на 95% и Т½ на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозировки 5–10 мг, не установлено увеличения показателей токсичности, коррекция дозировки в сторону ее снижения не обоснована, хотя пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врачей. Кроме того, не было выявлено какого-либо влияния нарушения функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составили 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациентов с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг блистер, №30
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза 15, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, sepifilm 050 Blanc, железа оксид желтый (Е172).
№ UA/4698/01/01 от 01.06.2011 до 01.06.2016
Показания
терапия гормонзависимого распространенного рака молочной железы первой степени заболевания в постменопаузальный период. Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в период постменопаузы (естественной или вызванной искусственно), изначально получавших терапию антиэстрогенами. Адъювантная терапия гормонположительного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы.
Расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном. Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузальный период с локализованным гормонположительным раком молочной железы, с способностью дальнейшего хирургического лечения в случае, когда до проведения терапии препаратом Летромара хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.
Применение
взрослые и пациенты приклонного возраста. Рекомендованная дозировка составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. При адъювантной и расширенной терапии лечение должно длиться в течении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечение препаратом Летромара должно длиться 4 года или пока не наступит рецидив заболевания. У заболевших с метастазами терапию надлежит продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационной подготовки предлогается регулярное наблюдение заболевших. Для пациенток приклонного возраста коррекции дозировки лекарства не требуется.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозировки лекарства не требуется.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо компоненту лекарства. Эндокринный статус характерный для периода пременопаузы. Беременность или период кормления грудью. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Предоперационное использование лекарства, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.
Побочные эффекты
при оценке частоты появления различных побочных реакций использовали такие градации:
очень часто — ≥10%, часто — 1–10%, иногда — 0,1–1%, редко — 0,01–0,1%, очень редко — 0,01%, включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: иногда — инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования, включая кисты и полипы: иногда — боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неоадъювантная терапия).
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: иногда — лейкопения, тромбоцитопения.
Метаболические нарушения: часто — анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда — генерализованный отек, нарушение метаболизма липидов.
Нарушения со стороны психики: часто — депрессия; иногда — повышенное волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение; иногда — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипостезия), нарушение вкусового восприятия, острые цереброваскулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: иногда — катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслоение сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), АГ, случаи сердечной ишемии при адъювантной терапии; независимо от причинной связи, отмечали такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции, стенокардия, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. При расширенной адъювантной терапии определялись следующие побочные реакции: впервые диагностированная стенокардия или ухудшение ее течения, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, тромбоэмболические нарушения, ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения; редко — легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт.
Со стороны системы дыхания: иногда — одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — абдоминальная боль, стоматит, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — повышение уровня печеночных ферментов; очень редко — гепатит.
Со стороны кожи: часто — алопеция, повышенное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозная, макулопапулезная, псориазоподобная и везикулярная сыпь); иногда — зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангиоэдема, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда артрит.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах.
Общие нарушения: очень часто — приливы крови; часто — утомляемость (в том числе астения и тревожность, периферический отек, увеличение массы тела; иногда — повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, уменьшение массы тела.
Особые указания
нет данных относительно применения летрозола у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин, поэтому перед назначением лекарства надлежит оценить соотношение ожидаемого эффекта от лечения и потенциального риска.
Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломе костей при использовании лекарства. В связи с этим в течении терапии предлогается мониторинг состояния костной ткани.
Врачу надлежит обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, которые вступили в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.
Препарат содержит лактозу, поэтому у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции запрещено использовать препарат.
Использование в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.
Дети. Препарат не используют в педиатрической практике.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Во время лечения летрозолом возможны побочные эффекты со стороны ЦНС (головокружение, сонливость, помутнение зрения), которые влияют на скорость реакции, поэтому надлежит отказаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами.
Взаимодействия
клинического опыта относительно применения лекарства Летромара в комбинации с иными противоопухолевыми средствами нет.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол угнетает активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP 2А6 и CYP 2С19 (причем последнего — умеренно). Изофермент CYP 2А6 не играет большой роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, который используется в концентрациях, в 100 раз превышающих равнозначные значения в плазме крови, не способен значительно угнетать метаболизм диазепама (субстрат для CYP 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP 2С19 маловероятны. Но надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании летрозола и препаратов, которые метаболизируются в основном с участием вышеуказанных изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.
При одновременном использовании летрозола с циметидином или варфарином клинически значимого взаимодействия не установлено.
Не выявлено взаимодействия с бензодиазепином, барбитуратами, НПВП, фуросемидом, омепразолом.
Передозировка
в клинических исследованиях высшая разовая и многоразовая дозировки летрозола, проверенные на здоровых добровольцах, составили 30 и 5 мг соответственно, последняя была проверена также в период постменопаузы у заболевших раком молочной железы. Каждая из этих доз нормально переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозировки лекарства, которая бы приводила к опасным для жизни симптомам.
Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.
Условия хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
