Наименование: ЛИВОСТОР, Киевский витаминный завод
Фармакологические свойства
Ливостор содержит активное вещество аторвастатин, который считается селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту — предшественник стеролов, включая ХС. Для компенсации синтеза ХС гепатоциты экспрессируют повышенное количество рецепторов ЛПНП, увеличивая таким образом поступление ХС ЛПНП из плазмы крови. В итоге наблюдается дозозависимое снижение концентрации ХС в плазме крови. После однократного перорального приема аторвастатина синтез стиролов ингибируется в течении 1–8 ч.
Аторвастатин понижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛПНП. Аторвастатин понижает уровень общего ХС (на 30–46%), ЛПНП (на 41–61%), аполипопротеина В (на 34–50%) и ТГ (на 14–33%) и вызывает вариабельное повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А.
Кроме влияния на липидный спектр плазмы крови, аторвастатин обладает также иными эффектами, усиливающими его антиатеросклеротическое воздействие. Он подавляет синтез изопреноидов — веществ, влияющих как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, понижает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он делает лучше гемодинамику и способствует улучшению реологических свойств крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов, подавляя их активацию, что понижает риск разрыва атеросклеротических бляшек.
Фармакокинетика. Всасывание. Приблизительно 80% аторвастатина быстро всасывается после приема внутрь, его концентрация в плазме крови достигает максимального уровня в течении 1–4 ч. Хотя прием еды понижает всасывание аторвастатина, это не влияет на его эффективность. Степень всасывания повышается пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина составляет 12%, системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первичном прохождении через печень. Более 98% аторвастатина связывается с белками плазмы крови. Аторвастатин не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация. Биотрансформация аторвастатина протекает с помощью цитохрома Р450 3А4 с образованием орто- и парагидроксильных производных и продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксильные метаболиты оказывают ингибирующее воздействие на ГМГ-КоА-редуктазу. Ингибирующий результат аторвастатина относительно ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.
Выведение. Аторвастатин выводится из организма с желчью и калом. Средний T½ составляет приблизительно 14 ч. Ингибирующая активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20–30 ч благодаря наличию активных метаболитов.
У здоровых лиц приклонного возраста концентрация аторвастатина в плазме крови на 42,5% выше, чем у молодых взрослых лиц. Гиполипидемический результат лекарства в этих возрастных группах подобен. У женщин Сmax аторвастатина в плазме крови на 20% выше, чем у мужчин, значение AUС — меньше на 10%. Гиполипидемический результат значительно не отличается.
Почечная недостаточность. Поражение почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови и его гиполипидемическое воздействие.
Печеночно-клеточная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов с алкогольным циррозом печени повышается (Сmax — приблизительно в 16 раз, значение AUС — в 11 раз).
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер, №30
Прочие ингредиенты: гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, смесь для пеночного покрытия (Opadry II White).
Препарат содержит аторвастатин в форме кальция тригидрата.
№ UA/6452/01/01 от 20.04.2012 до 20.04.2017
табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер, №30
Прочие ингредиенты: гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, смесь для пеночного покрытия (Opadry II White).
№ UA/6452/01/02 от 20.04.2012 до 20.04.2017
табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер, №30
Прочие ингредиенты: гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, смесь для пеночного покрытия (Opadry II White).
№ UA/6452/01/03 от 20.04.2012 до 20.04.2017
Показания
как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ с целью увеличения ЛПВП у заболевших с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIа и IIb), повышенным уровнем ТГ в плазме крови (тип IV) и больным с дисбеталипопротеинемией (типа III) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта. Для снижения уровня общего ХС и ЛПНП у заболевших с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, однако с несколькими факторами риска, такими как табакокурение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ЛПВП или наличие в семейном анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы в молодом возрасте, с целью:
- снижения риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
- снижения риска появления инсульта;
- снижения риска появления стенокардии и необходимости выполнения процедуры реваскуляризации миокарда.
У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин прописывают для:
- снижения риска развития нефатального инфаркта миокарда;
- снижения риска развития фатального и нефатального инсульта;
- снижения риска при проведении процедуры реваскуляризации;
- снижения риска госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности;
- снижения риска появления стенокардии.
Дети (10–17 лет)
Ливостор используют как дополнение к диете для снижения уровня общего ХС, ЛПНП, аполипопротеина B у мальчиков и у девочек в постменархеальный период с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если
- уровень ЛПВП остается ≥190 мг/дл или
- уровень ЛПНП остается ≥160 мг/дл
и в семейном анамнезе отмечают возникновение сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте;
отмечают наличие у заболевших детей 2 или более других факторов риска появления сердечно-сосудистых заболеваний.
Применение
перед началом терапии Ливостором надлежит определить уровень ХС в крови на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и мероприятия для уменьшения массы тела у пациентов с ожирением, а также провести лечение других заболеваний. Во время лечения препаратом пациентам надлежит придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты. Препарат прописывают в дозе 10–80 мг 1 раз в сутки, ежедневно, в любое время дня, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозировки могут быть индивидуализированы в соответствии с исходным уровнем ЛПНП, задач и эффективности терапии. Через 2–4 нед от начала лечения и/или коррекции дозировки Ливостора нужно определить уровень липопротеидов и, соответственно, провести коррекцию дозировки.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно использовать препарат в дозе 10 мг 1 раз в сутки, ежедневно. Результат лечения появляется через 2 нед, достигает максимума через 4 нед и сохраняется при длительном лечении.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Препарат прописывают в дозе 10–80 мг 1 раз в сутки, ежедневно, в любое время, независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозировки устанавливают индивидуально. В большинстве случаев результат достигается применением дозировки 80 мг 1 раз в сутки.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Предлогается назначать препарат в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Наибольшая дозировка составляет 20 мг 1 раз в сутки (использование лекарства в дозе более 20 мг у пациентов данной возрастной группы не изучалось). Дозу устанавливают индивидуально с учетом задач терапии. Корригировать дозу возможно с интервалом 4 нед и более.
Использование у заболевших с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и его гиполипидемическое воздействие, поэтому изменять дозировку не нужно.
Использование у пациентов приклонного возраста. При приеме лекарства в рекомендуемых дозах эффективность и безопасность его у людей приклонного возраста не отличаются от общей группы пациентов.
Противопоказания
гиперчувствительность к компонентам лекарства, активные заболевания печени или неопределенное персистирующее повышение активности трансаминаз, втрое превышающее норму.
Побочные эффекты
чаще всего могут возникать следующие побочные реакции (≥1%):
инфекции и инвазии: назофарингит;
со стороны нервной системы: головная боль;
со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм;
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия, отек суставов;
со стороны системы дыхания: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение;
общие реакции: астения, повышение уровня трансаминаз в плазме крови, повышение уровня КФК.
Кроме упомянутых, иногда отмечали такие побочные эффекты лекарства:
со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипергликемия, анорексия;
психические расстройства: бессонница, ночные кошмары, депрессия;
со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезия;
со стороны органа зрения: нарушение зрения, нечеткость зрения;
со стороны пищеварительной системы: панкреатит, рвота, отрыжка;
со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, сыпь;
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миопатия, миозит, мышечные судороги, боль в шее, тендопатия;
со стороны репродуктивной системы: гинекомастия, сексуальная дисфункция;
общие реакции: лейкоцитурия.
Сообщалось об единичных случаях интерстициального заболевания легких (особенно при длительной терапии).
Не все из приведенных проявлений имеют тесную причинную связь с применением аторвастатина.
Дети (10–17 лет). У пациентов, которые применяли аторвастатин, отмечали побочные проявления, подобные проявлениям у пациентов группы плацебо. Общим побочным проявлением, которое отмечалось в обеих группах, не принимая во внимание причинную связь, были инфекции.
Во время постмаркетинговых исследований иногда возникали такие побочные эффекты:
со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения;
со стороны иммунной системы: аллергические реакции (включая анафилаксию);
травмы: разрывы сухожилий;
метаболизм: увеличение массы тела;
со стороны нервной системы: гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия;
со стороны органа слуха: звон в ушах;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезная сыпь, крапивница;
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз, артралгия, боль в спине;
общие реакции: боль в груди, периферические отеки, недомогание, утомляемость.
Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых, однако существует ограниченный опыт долгосрочного применения лекарства у этой категории заболевших.
Особые указания
до начала и во время лечения нужно контролировать уровень активности трансаминаз плазмы крови. Функциональные показатели печени надлежит контролировать также у пациентов, у которых развиваются нарушения функции печени. Пациентам, у которых повышается активность трансаминаз, нужно обеспечить медицинское наблюдение до нормализации показателей. При повышении активности трансаминаз втрое по сравнению с нормальными показателями предлогается понизить дозу или отменить лечение Ливостором.
До начала лечения. Измерять уровень КФК перед началом лечения статинами нужно в таких случаях: при почечной недостаточности; при гипотиреозе; при наличии наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе; если раньше при лечении статинами или фибратами отмечалась мышечная токсичность; если больной раньше перенес заболевание печени и/или если он употребляет алкоголь; у пациентов приклонного возраста (от 70 лет) необходимость проведения этого измерения определяется с учетом наличия других факторов, приводящих к возникновению рабдомиолиза. В подобных ситуациях нужно тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения.
Предлогается проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении исходного уровня КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы — ВГН) лечение данным препаратом не начинают.
Измерение уровня КФК. Измерение уровня КФК не надлежит проводить после интенсивных физических нагрузок или в случае наличия любых других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может приводить к ошибочным результатам. При значительном превышении исходного уровня КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) надлежит снова измерить этот показатель через 5–7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.
Во время лечения. В случае значительного повышения КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) и наличия симптомов (мышечная боль, судороги, слабость, лихорадка) препарат надлежит отменить; в случае, если мышечные симптомы существенно выражены и вызывают ощутимый дискомфорт, даже если уровень КФК ниже чем в 5 раз по сравнению с ВГН, лечение надлежит прекратить; если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, возможно снова назначить аторвастатин или другой препарат из группы статинов, снизив его дозу и осуществляя тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Во время лечения Ливостором может возникать миалгия. Пациентов надлежит предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и мышечной слабости, которая иногда сопровождается лихорадкой. В случаях повышения активности КФК в 10 и более раз по сравнению с нормальными показателями, уточненного или вероятного диагноза миопатии и рабдомиолиза лечение препаратом надлежит прекратить. Риск появления миопатии во время лечения Ливостором возрастает при одновременном использовании циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, эзетимиба, телитромицина, кларитромицина, кетоконазола, стирипентола, ингибиторов протеазы ВИЧ (включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и другие), никотиновой кислоты или азоловых противогрибковых средств. Большинство этих средств угнетает активность цитохрома Р450 3А4 и/или распределение лекарства в организме. Ливостор биотрансформируется с участием CYP 3А4. При назначении Ливостора в комбинации с производными фиброевой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами, азоловыми противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в гиполипопротеинемических дозах надлежит изначально взвесить возможный терапевтический результат и негативные последствия, а также наблюдать за состоянием пациента для выявления таких побочных реакций, как миалгия и слабость мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозировки одного из этих препаратов. Предлогается периодическое измерение уровня КФК, однако надлежит помнить, что этого для своевременной диагностики тяжелой миопатии недостаточно.
Во время применения аторвастатина сообщалось о единичных случаях развития рабдомиолиза и вторичной почечной недостаточности, вызванной миоглобулинурией. Терапию препаратом надлежит прекратить в случае наличия факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (в частности тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые эндокринные, метаболические или электролитные нарушения, неконтролируемые судороги).
Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, у которых за 6 мес и менее до начала лечения случился инсульт или транзиторная ишемическая атака, приводит к повышению частоты появления геморрагического инсульта. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного геморрагического инсульта повышается. Аторвастатин в дозе 80 мг способствует уменьшению общего количества инсультов и сердечно-сосудистых заболеваний.
Интерстициальные заболевания легких. Если имеется подозрение на интерстициальное заболевание легких или у больного имеется такое заболевание, что сопровождается такими симптомами, как одышка, непродуктивный кашель, потеря массы тела, лихорадка, утомляемость, терапию статинами нужно прекратить.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не надлежит принимать пациентам, которые имеют редкую наследственную непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.
Использование в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью, а также в случае возможного зачатия, вследствие недостаточных мер контрацепции. Препарат может быть назначен женщинам репродуктивного возраста в случае, когда они достаточно проинформированы о возможном риске для плода. При необходимости лечения препаратом надлежит прекратить кормление грудью.
Дети. Препарат используют у детей в возрасте старше 10 лет.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Неизвестна.
Взаимодействия
риск появления миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном использовании циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты или ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (в частности эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов).
Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4. Одновременное использование лекарства с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 может вызывать повышение концентрации аторвастатина. Сила взаимодействия и потенцирование эффекта зависят от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.
Ингибиторы переноса. Аторвастатин и метаболиты являются субстратами ОАТР1В1-транспортера. Ингибиторы ОАТР1В1 (в частности циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Одновременное использование аторвастатина 10 мг и циклоспорина (5,2 мг/кг/сут) приводит к повышению экспозиции аторвастатина в 7,7 раза.
Эритромицин/кларитромицин. Одновременное использование аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 3А4, сопровождалось повышением уровня аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы. Одновременное использование лекарства и ингибиторов протеазы, которые подавляют воздействие цитохрома Р450 3А4, сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазема гидрохлорид. Одновременное использование аторвастатина (40 мг) с дилтиаземом (240 мг) вызывает повышение плазменных концентраций первого.
Циметидин. Не выявлены существенные эффекты взаимодействия между этим препаратом и аторвастатином.
Итраконазол. Одновременное использование аторвастатина (20–40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось повышением AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок. Содержит вещества, которые являются ингибиторами цитохрома Р450 3А4, что может приводить к повышению концентрации аторвастатина, особенно при употреблении более 1,2 л сока в сутки.
Стимуляторы цитохрома Р450 3А. Одновременное использование аторвастатина и стимуляторов Р450 3А4 (рифампицин, эфавиренз) может вызывать снижение концентрации аторвастатина в плазме крови. Рифампицин, в связи с двойным механизмом действия (индуктор цитохрома Р450 3А4 и ингибитор фермента — переносчика ОАТР1В1 в печени), предлогается использовать одновременно с аторвастатином, поскольку отложенное использование аторвастанина после терапии рифампицином сопровождается значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Антациды. Одновременное использование лекарства и суспензии пероральных антацидов, которая содержит гидроксиды алюминия и магния, приводит к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%, но это не влияет на снижение уровня ХС ЛПНП.
Антипирин. Поскольку препарат не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между иными лекарствами, которые метаболизируются с помощью этого цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.
Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови снижается на 25% при одновременном использовании колестипола. Но гиполипидемический результат был более выражен при одновременном использовании аторвастатина и колестипола, чем при использовании одного из этих препаратов.
Дигоксин. При продолжительном использовании дигоксина и одновременном использовании 10 мг аторвастатина уровень дигоксина в плазме крови не изменялся. Несмотря на то концентрация дигоксина повышалась приблизительно на 20% при одновременном использовании 80 мг аторвастатина в сутки. Надлежит должным образом контролировать состояние пациентов, которые используют дигоксин.
Азитромицин. Одновременное использование аторвастатина (10 мг/сут) и азитромицина (500 мг/сут) не приводило к изменению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Фибраты, эзетимиб, фузидиевая кислота: при одновременном использовании с аторвастатином существует риск развития острого некроза скелетных мышц.
Пероральные контрацептивы. Одновременное использование с пероральными контрацептивами, которые содержат норэтиндрон и этинилэстрадиол, приводит к увеличению AUC этих двух препаратов приблизительно на 30 и 20%. Этот результат надлежит учитывать при подборе контрацептива для женщин, применяющих Ливостор.
Варфарин. Не выявлены существенные эффекты взаимодействия между этими лекарствами и аторвастатином.
Амлодипин. Одновременное использование 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина у здоровых лиц сопровождалось повышением концентрации аторвастатина приблизительно на 18% и не имело клинического значения.
Другие лекарственные средства. Во время исследований аторвастатин применяли одновременно с антигипертензивными средствами и эстрогензамещающими лекарствами без существенных эффектов взаимодействия. Взаимодействие с иными лекарствами не изучалось.
Передозировка
специфического антидота нет. В случае передозировки нужно проводить симптоматическую терапию. Учитывая связывание лекарства с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.
Условия хранения
в защищенном от света месте при температуре до 25 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
