Наименование: ЛОПИРЕЛ, Актавис Украина
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Клопидогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и дальнейшую активацию комплекса GpIIb/IIa под влиянием АДФ и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Биотрансформация клопидогреля необходима для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов. Клопидогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную иными агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Тромбоциты, которые вступили во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, которая соответствует скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения в многократных суточных дозах 75 мг отмечено существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это воздействие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под влиянием суточной дозировки 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к начальному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика. Абсорбция. После многократного перорального приема дозировки 75 мг/сут клопидогрель быстро абсорбируется. Но концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет около 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, которые выводятся с мочой.
Распределение. Клопидогрель и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание in vitro ненасыщаемое в довольно широком диапазоне концентраций.
Метаболизм. Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) неактивен и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после многократного перорального применения в дозе 75 мг) достигается приблизительно через 1 ч после приема. Клопидогрель считается предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогреля в оксоклопидогрель с дальнейшим гидролизом. Окислительная реакция регулируется в основном изоферментами цитохрома Р450 — 2В6 и ЗА4 и в меньше степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не определен.
Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в пределах доз 50–150 мг клопидогреля.
Выведение. В течение 120 ч после перорального приема человеком 14С-меченного клопидогреля около 50% принятой дозировки выделяется с мочой и 46% — с калом. T½ клопидогреля после перорального приема однократной дозировки 75 мг составлял приблизительно 6 ч. T½ основного циркулирующего (неактивного) метаболита после однократного и многократного приема доз составляет 8 ч.
Почечная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых лиц, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 75 мг, №30, №90
№UA/11636/01/01 от 10.08.2011 до 10.08.2016
Показания
профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
- у заболевших, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, однако не позднее, чем через 35 дней после появления), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, однако не позднее, чем через 6 мес после появления), или у заболевших, у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
- у заболевших с острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым установлен стент при проведении чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК (у заболевших, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Применение
взрослые, в том числе больные приклонного возраста. Лопирел прописывают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У заболевших с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с применения однократной суточной нагрузочной дозировки 300 мг, а затем используют таблетки лекарства Лопирел, которые содержат 75 мг клопидогреля. Лечение продолжают, применяя поддерживающую дозу 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75–325 мг/сут). Лопирел используют независимо от еды. Поскольку использование более высоких доз АСК увеличивет риск кровотечения, предлогается не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения до 12 мес, а максимальный результат отмечен через 3 мес лечения.
Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель прописывают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной суточной нагрузочной дозировки 300 мг в комбинации с АСК, с тромболитиками или без них. Лечение заболевших в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозировки клопидогреля. Комбинированную терапию надлежит начинать как возможно ранее после выявления симптомов и продолжать по крайней мере 4 нед. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более 4 нед при этом заболевании не изучалась.
Фармакогенетика
У лиц со сниженным метаболизмом CYP 2C19 отмечен менее выраженный результат от лечения клопидогрелем. Оптимальный режим дозирования у лиц со сниженным метаболизмом в настоящее время не установлен.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей и подростков не установлены.
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения лекарства у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения лекарства у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском появления геморрагического диатеза ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту лекарства. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (в частности пептическая язва желудка или внутричерепное кровоизлияние). Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Побочные эффекты
побочные эффекты, которые выявлены во время клинических исследований или при использовании средства в клинической практике, приведенные в таблице ниже. Побочные реакции распределены по классами систем органов, частота их появления определена таким образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000). Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.
Особые указания
ввиду риска развития кровотечения и гематологических побочных эффектов надлежит срочно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения лекарства наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель надлежит с осторожностью использовать у пациентов с повышенным риском развития кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае приема пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIa или НПВП, например ингибиторов ЦОГ-2. Нужно внимательно следить за проявлениями у заболевших симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное использование клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не предлогается, поскольку может повыситься интенсивность кровотечений (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем нужно прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет длительность кровотечения, поэтому его надлежит с осторожностью использовать у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Заболевших надлежит предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позднее, чем зачастую, и что они должны сообщать врачу о каждом случае непривычного (по месту или продолжительности) кровотечения.
Очень редко отмечены случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура сопровождается тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура считается потенциально летальным состоянием, которое требует немедленного лечения, например плазмафереза.
Ввиду недостаточности данных не предлогается назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Лопирел содержит лактозу. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.
Если больной не переносит арахис или сою, это лекарственное средство не надлежит принимать. Контейнер для таблеток содержит десикант, который не надлежит глотать.
Использование в период беременности и кормления грудью. Поскольку нет клинических данных о использовании клопидогреля в период беременности, нежелательно назначать клопидогрель беременным. Опыты на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, проникает ли клопидогрель в грудное молоко женщины. Исследования на животных выявили, что он экскретируется в грудное молоко. Поэтому во время лечения препаратом Лопирел кормление грудью надлежит прекратить.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей и подростков не установлены.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Клопидогрель не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами.
Взаимодействия
пероральные антикоагулянты. Одновременное использование Лопирела с пероральными антикоагулянтами не предлогается, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIa. Клопидогрель надлежит с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения по причине травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, при которых одновременно используют ингибиторы гликопротеина IIb/IIa (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
АСК. АСК не изменяет ингибирующее воздействие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает воздействие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Но одновременное использование 500 мг АСК 2 раза в сутки в течении 1 дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное использование этих препаратов требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Несмотря на это, клопидогрель и АСК принимали одновременно в течении периода до 1 года (см. Фармакологические свойства).
Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного при участии здоровых добровольцев, клопидогрель не изменял действия гепарина на коагуляцию и не было необходимости в коррекции дозировки гепарина. Одновременное использование гепарина не меняло ингибирующее воздействие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное использование этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина исследовали у заболевших с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной таковой при одновременном использовании фибринолитиков и гепарина с АСК (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
НПВП. В ходе клинического исследования, проведенного при участии здоровых добровольцев, одновременное использование клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Но из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия лекарства с иными НПВП до настоящего времени не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при использовании со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном использовании НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное использование других препаратов. Поскольку клопидогрель преобразуется в свой активный метаболит частично под влиянием CYP 2C19, то использование препаратов, которые понижают активность этого фермента, вероятнее всего приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови, а также снижению клинической эффективности. Надлежит избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP 2C19.
К препаратам, которые подавляют активность CYP 2C19, относятся: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонного насоса. Данные свидетельствуют о том, что степень угнетения активности CYP 2C19 под влиянием разных препаратов, которые принадлежат к классу ингибиторов протонного насоса, не считается одинаковой, но клинические исследования указывают на существование взаимодействия практически со всеми представителями этого класса. Поэтому надлежит избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев, когда это абсолютно нужно. Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, в частности, блокаторы Н2-рецепторов или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.
За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, приведенными выше, исследований относительно взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые зачастую прописывают больным с атеротромбозом, не проводили. Но пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, которые понижают уровень ХС, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GpIIb/IIa, без признаков клинически значимого побочного действия.
Передозировка
при передозировке клопидогреля может возникать удлинение времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае появления кровотечения предлогается симптоматическое лечение.
Антидот клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения воздействие клопидогреля возможно остановить переливанием тромбоцитарной массы.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
