Наименование: МЕРТЕНИЛ, Gedeon Richter
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Розувастатин считается селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, который считается предшественником ХС. Основное место действия розувастатина — печень — мишень влияния препаратов, снижающих уровень ХС. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ХС ЛПНП на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ХС ЛПНП, и угнетает синтез ХС ЛПОНП в печени, поэтому понижает общее количество частиц ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП.
Фармакодинамические свойства
Известно, что розувастатин понижает повышенное содержание ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, увеличивет содержание ХС ЛПВП, а также понижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и увеличивет уровень аполипопротеина A-1 (АпоА-1). Терапевтический результат достигается в течение 1нед после начала лечения, через 2 нед достигается 90% максимально возможного эффекта. Зачастую максимально возможный терапевтический результат достигается через 4 нед и поддерживается на достигнутом уровне при дальнейшем приеме лекарства.
Фармакокинетика
Абсорбция. Сmax розувастатина в плазме крови достигается через ≈5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет ≈20%.
Распределение. Розувастатин активно захватывается печенью, которая считается основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет ≈134 л. Более 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (≈10%). Розувастатин не считается субстратом, который активно метаболизируется ферментами системы цитохрома P450. CYP 2C9 считается основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP 2C19, CYP3A4 и CYP 2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основные метаболиты — N-десметил и лактоновые метаболиты. Метаболит N-десметил на ≈50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Выведение. Около 90% принимаемой дозировки розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выделяется в неизмененном виде почками. Около 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Т½ из плазмы крови составляет 19 ч и не изменяется при повышении дозировки лекарства. Средняя геометрическая величина клиренса в плазме крови составляет ≈50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае с иными ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС через мембраны — транспортный протеин С органических анионов (OATP-C). Этот переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.
Линейность. Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе лекарства. Изменений фармакокинетических параметров при приеме лекарства несколько раз в сутки не отмечается.
Особые группы пациентов
Возраст и пол. Не выявлено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное повышение среднего значения AUC и Cmax у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индусов отмечено превышение в ≈1,3 раза среднего значения AUC и Cmax. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой группы пациентов не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике лекарства среди лиц европеоидной и негроидной расы.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью концентрация розувастатина или N-десметил метаболита в плазме крови значительно не изменяется. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) отмечали 3-кратное повышение плазменной концентрации и 9-кратное повышение концентрации N-десметил метаболита по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была на ≈50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность. Отсутствуют данные об увеличении системного действия розувастатина у лиц с оценкой ≤7 баллов по шкале Чайлд-Пью. Но у пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение Т½ в ≈2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими значениями по шкале Чайлд-Пью. Опыта применения лекарства для лечения лиц с оценкой >9 баллов по шкале Чайлд-Пью нет.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связан с соответствующим повышением экспозиции розувастатина (AUC) в ≈1,7 и ≈2,4 раза по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 5 мг блистер, №30
№UA/11705/01/02 от 30.08.2011 до 30.08.2016
табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер, №30
№UA/11705/01/03 от 30.08.2011 до 30.08.2016
табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер, №30
№UA/11705/01/04 от 30.08.2011 до 30.08.2016
табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер, №30
№UA/11705/01/01 от 30.08.2011 до 30.08.2016
Показания
взрослые
первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанная дислипидемия (тип IIb) — как дополнение к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (в частности физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточны.
Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия — как дополнение к диетотерапии и другим методам липидоснижающей терапии (в частности ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Для снижения риска появления серьезных сердечно-сосудистых нарушений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (в частности возраст, АГ, низкий уровень ХС ЛПВП, увеличенный уровень СРБ в плазме крови, курение и наличие в семейном анамнезе раннего развития ИБС).
Лечение при атеросклерозе. С целью замедления или отсрочки прогрессирования заболевания у пациентов, которым показана липидоснижающая терапия.
Дети и подростки
Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики — стадия ≥II по шкале Таннера, девочки — не раньше чем через 1 год после первой менструации).
Лечение при первичной гиперхолестеринемии (тип IIa, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемии (тип IIb) как дополнение к диете, когда эффективность диеты или других немедикаментозных методов (в частности физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточна.
Применение
перед началом лечения пациенту надлежит назначить стандартную гиполипидемическую диету, которую нужно продолжать соблюдать и во время лечения. Дозу лекарства требуется подбирать индивидуально, в зависимости от целей терапии и эффективности лечения, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов.
Мертенил используют перорально, в любое время дня, независимо от приема пищи.
Таблетку не надлежит разжевывать или измельчать. Таблетку нужно проглатывать целой с малым количеством воды.
Лечение при гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная дозировка составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, раньше не применявших статины, так и для лиц, раньше применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, надлежит учитывать индивидуальный уровень ХС у пациентов и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости, через 4 нед дозу возможно увеличить до следующей. Поскольку в случае применения дозировки 40 мг побочные реакции появляются чаще, чем при использовании внизких дозах, титровать дозу до максимальной 40 мг надлежит только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемией), укоторых не удалось достичь желаемого результата при приеме дозировки 20 мг и которые будут находиться под наблюдением специалиста. В начале применения дозировки 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Пациентам с гиперхолестеринемией нужно проводить стандартное определение уровня липидов и придерживаться рекомендаций по дозированию для лечения при гиперхолестеринемии.
Использование у пациентов приклонного возраста
Рекомендуемая начальная дозировка для лиц в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозировки в зависимости от возраста не требуется.
Использование у детей
Обычная дозировка для детей и подростков с гиперхолестеринемией составляет 5–20 мг/сут. Для достижения терапевтического эффекта дозу нужно должным образом титровать. Безопасность и эффективность доз >20 мг в этой популяции не изучали.
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек
Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозировки. Рекомендуемая начальная дозировка для лиц с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Дозировка 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек использование лекарства Мертенил противопоказано в любых дозах.
Дозирование для пациентов с нарушением функции печени
Не отмечено повышения системной экспозиции розувастатина у пациентов с нарушением функции печени 7 баллов по шкале Чайлд-Пью. Но повышение системной экспозиции отмечено у пациентов, состояние которых оценивали в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким больным нужно проводить оценку функции почек. Опыт применения лекарства у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Мертенил противопоказан лицам с заболеваниями печени в активной фазе. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому использовать Мертенил в дозе >10 мг у данной категории пациентов надлежит с осторожностью.
Раса
У лиц монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция лекарства. Рекомендуемая начальная дозировка для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Использование дозировки 40 мг у таких пациентов противопоказано. Наибольшая суточная дозировка составляет 20 мг.
Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии
Рекомендуемая начальная дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Дозировка 40 мг противопоказана лицам со склонностью к развитию миопатии. Наибольшая суточная дозировка составляет 20 мг.
Генетический полиморфизм
Известно, что генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC, ассоциируются с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA наибольшая рекомендуемая дозировка лекарства Мертенил составляет 20 мг/сут.
Розувастатин считается субстратом для различных транспортных белков (в частности OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови из-за взаимодействия с этими транспортными белками (в частности циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности надлежит рассмотреть альтернативное лечение и при необходимости — временно прекратить лечение препаратом Мертенил. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств вместе с препаратом Мертенил избежать невозможно, нужно взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу лекарства Мертенил.
Противопоказания
- гиперчувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ лекарства;
- заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, со стойким повышением активности печеночных трансаминаз, а также повышением уровня любой трансаминазы в плазме крови в >3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН);
- тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
- миопатия;
- одновременное использование циклоспорина;
- период беременности и кормления грудью;
- женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надежные средства контрацепции;
- наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Назначение лекарства в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. Такие факторы включают:
- умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
- злоупотребление алкоголем;
- состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
- принадлежность к монголоидной расе;
- одновременный прием фибратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Побочные эффекты
побочные реакции, наблюдаемые при использовании розувастатина, зачастую слабовыраженные и транзиторные:
со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек;
со стороны эндокринной системы: сахарный диабет1;
со стороны нервной системы: головная боль, головокружение;
со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, боль в животе; панкреатит;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница;
со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия; миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз;
общие нарушения: астения.
Как и в случае с иными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозировки.
1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови до еды ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня ТГ, АГ в анамнезе).
Воздействие на почки
У пациентов, получавших розувастатин, наблюдали случаи протеинурии, в основном канальцевого происхождения (определенной с помощью тестовой полоски). Изменения содержания белка в моче с отсутствия или следов до «+ +» или более зарегистрированы через некоторое время у пациентов, принимавших препарат в дозе 10 и 20 мг, и пациентов, применявших розувастатин в дозе 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче с отсутствия или следов до «+» наблюдалось при использовании дозировки 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения лекарства. На сегодняшний день не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурию отмечали у пациентов, получавших розувастатин, но имеются данные о низкой частоте ее развития.
Воздействие на скелетные мышцы
Изменения со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), редко — рабдомиолиз, с ОПН или без нее, наблюдались при использовании розувастатина в любых дозах, особенно при >20 мг. О нечастых случаях рабдомиолиза, которые иногда ассоциированы с почечной недостаточностью, сообщалось при использовании розувастатина, а также других статинов.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КФК, в большинстве случаев данное явление было слабовыраженным, бессимптомным, временным. Если уровень КФК повышен (>5 × ВГН), лечение надлежит прекратить.
Воздействие на печень
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у незначительного количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев данное повышение было слабовыраженным, бессимптомным и временным.
Воздействие на лабораторные показатели
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у незначительного количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня печеночных трансаминаз и КФК. При использовании розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c. У незначительного числа пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдались патологические изменения в анализах мочи (протеинурия). Выявленный белок был, в основном, канальцевого происхождения. В большинстве случаев протеинурия становится меньше или протекает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.
Другие эффекты
Известно, что розувастатин не продемонстрировал негативного влияния на глазные линзы.
У пациентов, получавших розувастатин, не выявлено нарушений функции коры надпочечников.
Постмаркетинговый опыт применения
Кроме вышеописанного, в постмаркетинговый период применения розувастатина зарегистрированы следующие побочные реакции:
со стороны нервной системы: полинейропатия, потеря памяти;
со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, диспноэ;
со стороны ЖКТ: диарея;
со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит; повышение активности печеночных трансаминаз;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса — Джонсона;
со стороны костно-мышечной системы: иммуноопосредованная некротическая миопатия; артралгия;
со стороны почек: гематурия;
общие расстройства и нарушения, связанные со способом применения лекарства: отек;
со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия;
со стороны крови: тромбоцитопения.
При использовании некоторых статинов сообщалось о таких побочных реакциях: депрессия; нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары; нарушения половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии; заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (в основном увеличенный уровень трансаминаз) была выше при использовании дозировки 40 мг.
Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет
Профиль безопасности применения розувастатина у детей, подростков и взрослых подобный, хотя у детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК >10 × ВГН и мышечные симптомы, которые впоследствии проходили без прерывания лечения. Но и для детей, и для взрослых предостережения при использовании розувастатина одинаковы.
Особые указания
воздействие на почки
У пациентов, получавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной с помощью тестовой полоски), в основном канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в период постмаркетингового наблюдения отмечались чаще при использовании дозировки 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, контроль функции почек надлежит проводить регулярно.
Воздействие на скелетные мышцы
Поражение скелетных мышц, в частности миалгия, миопатия, редко — рабдомиолиз, отмечали у пациентов при использовании розувастатина во всех дозах, особенно при >20 мг. При использовании эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Запрещено исключать фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию надлежит использовать с осторожностью.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период чаще возникали при использовании дозировки 40 мг. Сообщалось о нечастых случаях иммуноопосредованной некротической миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня плазменной КФК, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными лекарствами.
Определение уровня КФК
Уровни КФК не надлежит измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут помешать интерпретации результатов. Если исходные уровни КФК существенно повышены (>5 × ВГН), в течение 5–7 дней нужно сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если эффект повторного анализа подтверждает исходный уровень >5 × ВГН, начинать лечение не надлежит.
Перед началом терапии
Мертенил, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, надлежит с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной иными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст >70 лет;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня розувастатина в плазме крови;
- одновременное использование фибратов.
У таких пациентов надлежит оценить риск и возможную пользу при использовании лекарства; также рекомендован мониторинг состояния пациента. Не надлежит начинать лечение в случае существенно повышенных начальных уровней КФК (>5 × ВГН).
Во время лечения
Пациентов надлежит предупредить о необходимости срочно сообщать о мышечной боли неясного происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов надлежит определить уровни КФК. Требуется прекратить лечение, если уровень КФК существенно повышен (>5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤5 × ВГН). Если симптомы исчезают и уровень КФК нормализуется, Мертенил или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы возможно попробовать использовать снова, но в минимальных дозах и под наблюдением врача. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется.
Повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, принимающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, противогрибковыми средствами группы азолов, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивет риск развития миопатии при одновременном использовании с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому препарат Мертенил не предлогается использовать в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное воздействие на уровень липидов при одновременном использовании лекарства Мертенил с фибратами или ниацином нужно сопоставить с потенциальными рисками при использовании такой комбинации. Одновременное использование лекарства Мертенил в дозе 40 мг и фибратов противопоказано.
Препарат Мертенил надлежит с осторожностью использовать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии, такими как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз, или в ситуациях, когда может повыситься концентрация розувастатина в плазме крови.
Препарат Мертенил не надлежит использовать пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).
Воздействие на печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Мертенил надлежит с осторожностью использовать у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или сзаболеванием печени в анамнезе.
Функциональные печеночные тесты предлогается провести перед началом применения лекарства и через 3 мес лечения. Если уровень трансаминаз в плазме крови в >3 раза превышает ВГН, использование лекарства Мертенил надлежит прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (в основном повышение уровня печеночных трансаминаз) в период постмаркетингового наблюдения сообщалось чаще при использовании дозировки 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала надлежит провести лечение основного заболевания, а затем начинать терапию препаратом Мертенил.
Раса
В известных исследованиях фармакокинетики наблюдалось повышение системной концентрации розувастатина у пациентов монголоидной расы по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы.
Ингибиторы протеазы
Одновременное использование лекарства с ингибиторами протеазы не предлогается.
Непереносимость лактозы
Препарат Мертенил содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не надлежит использовать этот препарат.
Интерстициальное заболевание легких
Единичные случаи интерстициального заболевания легких зарегистрированы при использовании некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К симптомам заболевания относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, использование статинов надлежит прекратить.
Сахарный диабет
Как и в случае с иными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при использовании розувастатина отмечено повышение HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. Внекоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета.
Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет
Известно, что воздействие розувастатина на рост, массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–17 лет оценивалось лишь в течение 1 года.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения лекарства Мертенил в период беременности и кормления грудью не изучали. Препарат Мертенил противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщинам репродуктивного возраста во время приема лекарства Мертенил надлежит использовать адекватные методы контрацепции. Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС являются важными для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, превышает возможную пользу от применения лекарства в период беременности. В случае наступления беременности лечение препаратом Мертенил надлежит срочно прекратить.
Дети. Не предлогается использование лекарства Мертенил у детей в возрасте до 10 лет.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Исследований, изучающих воздействие розувастатина на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами, не проводили. Но на основании известных фармакодинамических свойств возможно предположить, что розувастатин, возможно, не влияет на возможность к управлению транспортными средствами. Наряду с этим, при управлении транспортным средством или иными механизмами нужно учитывать, что во время лечения может возникать головокружение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Взаимодействия
имеется данные о том, что розувастатин не имеет клинически значимого взаимодействия (как субстрат, ингибитор или индуктор) с изоферментами системы цитохрома Р450. Розувастатин считается субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающих печеночный транспорт, и рефлюксного переносчика BCRP. Одновременное использование розувастатина с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастина в плазме крови и повышение риска развития миопатии (таблица).
ТаблицаВоздействие на системную экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания) лекарственных средств, применяемых одновременно (по данным опубликованных клинических исследований)
В случаях, когда нужно использовать Мертенил вместе с иными лекарственными средствами, повышающими системную экспозицию розувастатина, дозировки лекарства Мертенил надлежит корригировать. Нужно начинать с дозировки 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост системной экспозиции (AUC) где-то в ≥2 раза. Наибольшая суточная дозировка лекарства Мертенил должна быть скорригирована таким образом, чтобы ожидаемая системная экспозиция розувастатина не была выше наблюдаемой при приеме суточной дозировки лекарства Мертенил 40 мг при отсутствии взаимодействия между лекарственными средствами, в частности: дозировка 5 мг лекарства Мертенил при одновременном использовании с циклоспорином (повышение экспозиции в 7,1 раза), дозировка 10 мг лекарства Мертенил при одновременном использовании с комбинацией ритонавир/атаназавир (повышение в 3,1 раза) и дозировка 20 мг лекарства Мертенил при одновременном использовании с гемфиброзилом (повышение в 1,9 раза).
Антациды
Одновременное использование розувастатина с суспензией антацида, содержащей алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови на ≈50%. Этот результат снижался, когда антацидный препарат принимали через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Фенофибраты, производные фиброевой кислоты
Хотя не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, вероятно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие фиброевые кислоты, включая никотиновую кислоту, повышают риск развития миопатии при одновременном использовании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Циклоспорин
Сочетанное использование розувастатина и циклоспорина не влияет на концентрацию циклоспорина вплазме крови.
Антагонисты витамина К
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозировки у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витаминаК (в частности варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены розувастатина или снижения дозировки МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО. У пациентов, принимающих антагонисты витамина К, предлогается контролировать МНО как в начале лечения препаратом Мертенил, так и после прекращения терапии или при последующем изменении его дозирования.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты
Значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, но вероятно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥1г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном использовании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому, что они способны приводить к развитию миопатии и при их использовании вмонотерапии. Дозировка лекарства Мертенил 40 мг противопоказана при одновременном использовании с фибратами. Лечение препаратом Мертенил в таких случаях надлежит также начинать с дозировки 5 мг.
Эзетимиб
Известно, что сочетанное использование розувастатина и эзетимиба не влияло на значение AUC или Cmax любого из препаратов. Но фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к побочным эффектам, исключить запрещено.
Эритромицин
Известно, что одновременное использование розувастатина и эритромицина снижало AUC(0–t) розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие влияния эритромицина.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)
Известно, что одновременное использование розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Повышение уровня в плазме крови надлежит учитывать при подборе дозировки пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому способность взаимодействия исключать запрещено. Но известно, что такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась нормально.
Другие лекарственные средства
Розувастатин одновременно применяли с антигипертензивными, гипогликемическими средствами и ГЗТ терапией без клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Лопинавир/ритонавир
Извесно, что одновременное использование розувастатина и комбинированного лекарства, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с где-то 2- и 5-кратным повышением AUC (0–24) и Сmax в равновесном состоянии розувастатина соответственно. Взаимодействие розувастатина с иными ингибиторами протеазы не изучалось.
Передозировка
специфического лечения при передозировке нет. В случае передозировки рекомендуют проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию. Надлежит контролировать функцию печени и степень активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет полезен.
Условия хранения
в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Не требует специальных температурных условий хранения.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
