Наименование: МЕТОТРЕКСАТ ОРИОН, Orion Corporation
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Метотрексат (4-амино-10-метилфолиевая кислота)— это антагонист фолиевой кислоты, ингибирующий восстановление фолиевой кислоты ирост клеток ткани. Метотрексат конкурентно угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, предупреждая восстановление дигидрофолата дотетрагидрофолата, который нужен для синтеза ДНК ирепликации клеток. Врезультате полиглютамации метотрексата, вызванной энзимом фолилполиглютамилатом, длительность цитотоксического эффекта действующего вещества вклетке увеличивается. Метотрексат считается фазоспецифическим веществом, основное воздействие которого направлено наS-фазу митоза клеток. В основном, наиболее хорошо онвоздействует наактивно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, костный мозг, клетки плода, эпителий кожи, слизистую оболочку ротовой полости икишечника, атакже клетки мочевого пузыря. Поскольку пролиферация злокачественных клеток выше, чем убольшинства нормальных клеток, метотрексат может замедлять пролиферацию злокачественных клеток, невызывая при этом необратимых поражений правильной ткани.
Фармакокинетика. Результат перорально принятого метотрексата зависит отвеличины дозировки. Cmax вплазме крови достигается впределах 1–2ч. Обычная дозировка метотрексата 30мг/м2 или ниже абсорбируется быстро иполностью. Абсорбция доз, превышающих 80мг/м2, неполная.
Приблизительно половина абсорбированного метотрексата обратимо связывается сбелками плазмы крови, но легко распределяется втканях. Выведение осуществляется потрехфазовой схеме. Впервой фазе метотрексат распределяется ворганизме, вовторой— происходит почечная экскреция ивтретьей онпопадает вэнтерогепатическое кровообращение. Экскретируется в основном почками.
Около 41% дозировки выводится внеизмененном виде смочой впределах первых 6ч, 90%— за24ч. При нарушении почечной функции концентрация метотрексата вплазме крови итканях может быстро повышаться.
Состав и форма выпуска
табл. 2,5 мг, №30, №100
№ UA/7608/01/01 от 02.08.2013 до 02.08.2018
табл. 10 мг, №30, №100
№ UA/7608/01/02 от 02.08.2013 до 02.08.2018
Показания
ревматоидный артрит вактивной форме увзрослых. Обширный хронический псориаз, особенно у лиц приклонного возраста и инвалидов, в случае недостаточной эффективности других видов терапии. Острый лимфоцитарный лейкоз (поддерживающая терапия).
Применение
таблетки Метотрексат Орион принимают не разжевывая за 1 ч до или через 1,5–2 ч после приема пищи.
Лечение препаратом надлежит проводить под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта.
Дозировки при ревматоидном артрите и псориазе
Псориаз. Рекомендуемая начальная дозировка — 7,5 мг/нед однократно или в виде разделенных доз (3 раза по 2,5 мг с интервалами 12 ч).
Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная дозировка — 7,5 мг 1 раз в неделю.
Терапевтический результат зачастую отмечают уже в первые 6 нед лечения, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 и более недель. Если через 6–8 нед терапии признаков улучшения, а также токсических эффектов нет, дозу возможно постепенно повышать на 2,5 мг/нед.
Зачастую оптимальная недельная дозировка составляет 7,5–15 мг. Не надлежит превышать максимальную дозу 20 мг. Если после 8 нед лечения максимальной дозой эффекта нет, метотрексат надлежит отменить. В случае достижения терапевтического эффекта продолжают лечение в минимальных эффективных дозах. Оптимальная длительность терапии метотрексатом пока не определена, но предварительные данные свидетельствуют о сохранении первоначального эффекта в течение не менее 2 лет в случае продолжения поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3–6 нед.
Дозировки при злокачественных онкологических заболеваниях. Метотрексат возможно использовать перорально в дозах до 30 мг/м2 поверхности тела. Более высокие дозировки надлежит вводить парентерально. При поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексат прописывают детям внутрь в дозах до 20 мг/м2/нед в сочетании с в/в и интратекальным введением для предупреждения поражения ЦНС.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Метотрексат нужно с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозировки корректируют в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе >50 мл/мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20–50 мл/мин дозу понижают на 50%, а при клиренсе <20 мл/мин метотрексат не прописывают).
Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Метотрексат прописывают с большой осторожностью (в случае необходимости) пациентам со значительными нарушениями функции печени (существующими или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат противопоказано использовать при уровне билирубина >85,5 мкмоль/л.
Лечение пациентов приклонного возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, целесообразно снижение доз для пациентов приклонного возраста.
Противопоказания
значительные нарушения функции печени (уровень билирубина >85,5 ммоль/л). Значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин). Раньше диагностированные патологические изменения клеток крови, например гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Алкоголизм. Тяжелые, острые или хронические инфекции, иммунодефицитные состояния. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Вакцинация живыми вакцинами противопоказана в период лечения метотрексатом. Язвы на слизистой оболочке ротовой полости или ЖКТ.
Побочные эффекты
зачастую частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозировки, частоты и способа применения и длительности лечения. При возникновении побочных реакций надлежит понизить дозу или прекратить терапию и провести необходимые терапевтические мероприятия, в частности применить кальция фолинат.
Наиболее распространенными побочными реакциями, вызванными метотрексатом, являются угнетение костного мозга, которое выражается лейкопенией и повреждениями слизистой оболочки (язвенный стоматит), тошнота и другие желудочно-кишечные расстройства. Эти побочные реакции зачастую обратимы и исчезают где-то через 2 нед после снижения одноразовой дозировки метотрексата или увеличения интервала между приемами и/или применения фолината кальция. К другим часто возникающим побочным реакциям относятся, в частности недомогание, повышенная утомляемость, приступы холода и жара, головокружение и снижение иммунитета.
Метотрексат вызывает побочные реакции чаще всего при высоких и часто повторяющихся дозах, в частности, при лечении онкологических заболеваний. Побочные реакции, о которых сообщалось при использовании метотрексата, приводятся ниже в соответствии с системами органов.
Частота появления побочных реакций имеет следующую классификацию: часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные сообщения).
Инфекции и инвазии: часто — инфекционные заболевания; нечасто — оппортунистические инфекции; редко — опоясывающий лишай, сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — лимфома1.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто — лейкопения; нечасто — угнетение костного мозга, тромбоцитопения, анемия; очень редко — гипогаммаглобулинемия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции анафилактического типа.
Со стороны эндокринной системы: редко — сахарный диабет.
Психические расстройства: редко — депрессия, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; редко — гемипарез; очень редко — раздражительность, дизартрия, афазия, летаргия.
Со стороны органа зрения: очень редко — конъюнктивит, нечеткость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — носовое кровотечение; редко — артериальная гипотензия, тромбоэмболия; очень редко — перикардиальный выпот, перикардит, васкулит.
Со стороны органов дыхания: нечасто — пневмонит, интерстициальный пневмонит (может быть летальным), интерстициальный фиброз; редко — одышка; очень редко — пневмония, вызванная Pnevmocysta carinii, хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, плеврит, сухой кашель.
Со стороны пищеварительного тракта2
часто — стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея; редко — гингивит, фарингит, желудочно-кишечные язвы и кровотечение, энтерит; очень редко — гематемезис.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышенные уровни трансаминаз; редко — гепатотоксичность, перипортальный фиброз, цирроз печени, острый гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — эритематозные высыпания, алопеция; нечасто — зуд, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; редко — фотосенсибилизация, акне, депигментация, крапивница, мультиформная эритема, болезненность псориатических повреждений, язвы на коже; очень редко — телеангиэктазии, фурункулез, кровоизлияния в кожу.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — остеопороз, артралгия, миалгия, увеличение ревматоидных узлов.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — почечная недостаточность, нефропатия; очень редко — дизурия, азотемия, цистит, гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — язвы влагалища; редко — снижение либидо, импотенция, нарушения менструального цикла; очень редко — образование дефектных яйцеклеток или сперматозоидов, временная олигоспермия, бесплодие, влагалищное кровотечение, гинекомастия.
1Могут быть обратимыми.
2Тяжелые побочные реакции со стороны ЖКТ, часто требующие снижения дозировки.
При язвенном стоматите и диарее нужно прекращение терапии метотрексатом из-за возможного развития язвенного энтерита и перфорации кишечника, что может привести к летальному исходу.
Также сообщалось о таких побочных реакциях, но их частота неизвестна: панцитопения, сепсис, приводивший к летальному исходу, выкидыш, нарушения внутриутробного развития плода, увеличенный риск токсических реакций (некроз мягких тканей, остеонекроз) во время радиотерапии, эозинофилия, альвеолит.
Состояние при псориатических поражениях может ухудшиться из-за одновременного влияния метотрексата и ультрафиолетового излучения.
Особые указания
метотрексат могут назначать только врачи с опытом проведения терапии антиметаболитами.
Одновременное использование гепатотоксических или гематотоксических противоревматических препаратов, таких как лефлуномид, не предлогается.
Зарегистрированы летальные случаи острого и хронического интерстициального пневмонита, ассоциированного с эозинофилией. Типичные симптомы: одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный) и лихорадка. Пациентов нужно проинформировать о возможном пневмоните и обязательном немедленном обращении к врачу при возникновении устойчивого кашля или одышки.
Если у пациента отмечают пульмонологические симптомы, лечение метотрексатом надлежит прекратить для исключения инфекции. Если имеется подозрение, что заболевание легких вызвано метотрексатом, надлежит начать лечение ГКС. Использование метотрексата надлежит прекратить.
Лечение псориаза метотрексатом надлежит ограничить и использовать при тяжелом, неконтролируемом и изнурительном псориазе, который не поддается другим видам лечения. Использование метотрексата надлежит начать только после подтверждения диагноза с помощью биопсии и/или после консультации с дерматологом.
При лечении псориаза метотрексатом зарегистрированы летальные случаи.
Надлежит с большой осторожностью использовать метотрексат пациентам с инфекциями, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом или истощением, лицам очень молодого или приклонного возраста. Если в процессе лечения возникла глубокая лейкопения, возможна угроза бактериальной инфекции.
Перед началом терапии метотрексатом врач должен сообщить пациенту о возможных тяжелых, даже летальных токсических реакциях, ассоциированных с терапией метотрексатом. Пациентов надлежит поинформировать о симптомах интоксикации и посоветовать им срочно обращаться к врачу при их появлении.
Во время терапии надлежит тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих метотрексат.
Пациентам также надлежит подчеркнуть важность регулярных контрольных обследований и лабораторных анализов.
При возникновении побочных реакций надлежит понизить дозу лекарственного средства или прекратить лечение. Кроме того, требуется рассмотреть необходимость применения кальция фолината и/или периодического гемодиализа с диализатором с высокой интенсивностью потока.
Диарея и афтозный стоматит являются распространенными токсическими реакциями, при их появлении лечение надлежит прекратить из-за риска развития геморрагического энтерита или смертельно опасной перфорации кишечника.
Пациента надлежит четко проинформировать о том, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита препарат надлежит использовать 1 раз в неделю. Врач, если считает нужным, может указать в рецепте день недели, когда надлежит принимать препарат. Больной должен осознать, насколько важно соблюдать прием лекарства 1 раз в неделю, а неправильное ежедневное использование может привести к тяжелым токсическим реакциям.
В начале лечения надлежит провести следующие обследования: развернутый анализ крови, обследование функции печени и почек, рентгенологическое обследование органов грудной клетки. При лечении ревматоидного артрита и псориаза предлогается проводить такие контрольные тесты: гематологическое обследование 1 раз в месяц, проверка функции печени и почек с интервалом 1–3 мес. При значительном уменьшении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение надлежит срочно прекратить. Больной должен сообщить о других симптомах, указывающих на наличие инфекции. Любые инфекции нужно вылечить перед началом терапии метотрексатом.
При лечении онкологического заболевания контрольные обследования надлежит проводить чаще. При наличии риска повышения концентрации метотрексата в плазме крови, в частности, из-за высокой дозировки или обезвоживания, гематологическое обследование и проверку функции печени и почек при необходимости надлежит проводить чаще. Во время терапии высокими дозами метотрексата надлежит также проверять щелочность мочи.
Выведение метотрексата снижено у пациентов с недостаточностью функции почек, асцитом или плевральным выпотом. Эти больные нуждаются в особо тщательном мониторинге, им может потребоваться снижение дозировки метотрексата или прекращение терапии метотрексатом. Плевральный выпот и асцит нужно дренировать до начала лечения метотрексатом.
При длительном лечении пациентов с ревматоидным артритом или псориазом надлежит обращать внимание на увеличенный риск поражения печени. Метотрексат может оказывать гепатотоксическое воздействие, но зачастую только после длительного применения. Зафиксированы случаи атрофии, жировой дегенерации, некроза и перипортального фиброза печени. К факторам риска тяжелого поражения печени относятся заболевания печени в анамнезе, завышенные показатели печеночных проб, потребление алкоголя. Из-за гепатотоксического действия метотрексата надлежит по возможности избегать других гепатотоксических препаратов в ходе лечения. Надлежит избегать или резко понизить потребление алкоголя. Риск токсического воздействия на печень повышен у заболевших, применяющих инсулин.
Обследование функций печени. Особое внимание надлежит обратить на признаки поражения печени. Лечение не надлежит начинать или нужно прекратить уже начатое лечение при отклонении от нормы уровня печеночных проб или биопсии печени.
Функции печени зачастую нормализуются в течение 2 нед, после чего возможно рассмотреть продолжение терапии. Биопсия печени считается единственным надежным методом определения степени поражения печени, и ее результат надлежит учитывать при принятии решения о лечении.
Мониторинг уровня сывороточных печеночных ферментов. Кратковременное повышение уровня печеночных ферментов в 2–3 раза по сравнению с верхней границей нормы выявлено у 13–20% пациентов. Если уровень печеночных ферментов неоднократно повышается, надлежит понизить дозу или прекратить лечение. Нужно контролировать уровень печеночных ферментов, особенно у пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические или миелотоксические средства (в частности лефлуномид).
Пациенты с риском нарушения функций печени. Первичные факторы риска: чрезмерное потребление алкоголя, неоднократное повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени в анамнезе, в том числе хронический, аутоиммунный или вирусный гепатит, наследственные нарушения функции печени.
Вторичные факторы риска: сахарный диабет, ожирение, воздействие гепатотоксических агентов в анамнезе.
Поскольку небольшое количество пациентов прекращают лечение по разным причинам после 2–4 мес терапии, пациентам с высоким риском надлежит провести первую биопсию в течение 3–6 мес после начала лечения.
Биопсия печени предлогается в процессе лечения пациентам с повышением лабораторных показателей (АсАТ или АлАТ более чем в 2 раза). Эта рекомендация также касается пациентов без склонности к нарушениям функции печени.
Биопсия печени необязательна в таких случаях: пожилой возраст, острое течение болезни, противопоказания к биопсии (нарушение сердечной функции, изменения показателей свертывания крови), ожидаемо короткая длительность жизни.
Почки. Метотрексат в основном выделяется почками. Надлежит тщательно контролировать функцию почек во время и после лечения. Нарушение функции почек вероятно в результате значительного накопления метотрексата или даже повреждения почек. Надлежит соблюдать осторожность при почечной недостаточности.
Дозу метотрексата надлежит понизить для пациентов с почечной недостаточностью. Высокие дозировки могут привести к осаждению метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. Рекомендованными профилактическими мерами являются достаточная гидратация и алкализация мочи до уровня pH 6,5–7 с в/в или пероральным применением бикарбоната натрия (5х625 мг в таблетках каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг внутрь 4 раза в сутки).
Значительная почечная недостаточность считается противопоказанием к терапии метотрексатом.
Иммунная система. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменить реакцию на вакцинацию и результаты иммунологических тестов. Во время терапии надлежит избегать вакцинации живыми вакцинами.
Иммуносупрессивный результат метотрексата надлежит учитывать, если для пациента нужно сохранение иммунного ответа.
Особое внимание надлежит уделять при неактивных хронических инфекциях (таких как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит B или C) из-за возможности их потенциальной активации.
У пациентов с быстрорастущими опухолями терапия метотрексатом может спровоцировать синдром «распада опухоли». У пациентов, которые используют низкие дозировки метотрексата, могут возникнуть злокачественные лимфомы. В таких случаях лечение надлежит прекратить. Если лимфома не исчезает, надлежит начать цитостатическую терапию.
Одновременное использование метотрексата и радиотерапии может увеличить риск некроза мягких тканей и костей.
Терапия высокими дозами метотрексата должна сопровождаться применением фолината кальция. При использовании фолината кальция, гидратации и алкализации мочи у пациента нужно постоянно контролировать потенциальные токсические эффекты и выведение метотрексата.
Терапию фолинатом кальция надлежит прекратить, когда концентрация метотрексата в плазме крови <5·10-8 моль/л. При повышении концентрации креатинина в плазме крови дозу фолината кальция надлежит увеличить.
Серьезные побочные эффекты и летальные случаи зарегистрированы при одновременном приеме метотрексата и НПВП.
При лечении метотрексатом ревматоидного артрита возможно продолжать лечение ацетилсалициловой кислотой и иными НПВП, а также стероидами в невысоких дозах. Но надлежит учитывать, что одновременное использование НПВП и метотрексата может вызвать увеличенный риск развития токсичности. Для пациентов с терапевтической реакцией на лечение метотрексатом дозу стероидов возможно постепенно снижать.
Взаимодействие между метотрексатом и иными противоревматическими средствами, такими как золото, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин или иными цитотоксическими средствами, изучена не полностью, а их сочетанное использование может увеличить риск частоты побочных реакций.
Одновременное использование метотрексата с антагонистами фолатов, такими как триметоприм, сульфаметоксазол, в нечастых случаях может вызвать острую мегалобластную панцитопению.
Острая интоксикация, вызванная метотрексатом, может потребовать терапии фолиевой кислотой.
Метотрексат может вызывать побочные реакции со стороны мочевыводящей системы, такие как цистит и гематурия.
Мужчин и женщин, которые лечатся метотрексатом, надлежит проинформировать о неблагоприятном воздействии лекарства на репродуктивную систему. Зарегистрированы пороки развития яйцеклеток и спермы, олигоспермия, нарушения менструального цикла и бесплодие.
Метотрексат может вызвать снижение фертильности, олигоспермию, расстройства менструального цикла и аменорею во время лечения и на короткий период после прекращения терапии. Определен тератогенный результат метотрексата; это вызывало эмбриотоксический результат, спонтанный аборт, внутриутробную смерть плода и/или врожденные пороки развития плода. Метотрексат не предлогается для женщин репродуктивного возраста, если нет соответствующих доказательств, что польза от применения ожидаемо превышает потенциальный риск. Метотрексат не надлежит назначать при псориазе в период беременности.
Мужская фертильность. Метотрексат может быть генотоксичным. Мужчины, принимающие метотрексат, должны использовать контрацептивные средства, поскольку установлено, что метотрексат увеличивает количество дефектных сперматозоидов. Надлежит избегать оплодотворения в течение не менее 6 мес после лечения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака рекомендуемый период применения контрацепции составляет 2 года.
Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образования спермы, мужчинам надлежит узнать о возможности консервации спермы до начала лечения.
Репродуктивный риск, вызванный лечением, надлежит обсудить с пациентами репродуктивного возраста.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не надлежит использовать это лекарственное средство.
Во время лечения метотрексатом нужно избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).
Использование в период беременности или кормления грудью
Период беременности. Использование метотрексата противопоказано в период беременности. Имеется сообщения о тератогенном влиянии на человека и несколько видов животных (пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). У женщин репродуктивного возраста беременность надлежит исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность до начала лечения метотрексатом.
Пациентам, которые лечатся метотрексатом, надлежит посоветовать использовать надежную контрацепцию во время терапии и в течение не менее 6 мес после ее завершения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака период избежания беременности должен составлять 2 года. Женщин репродуктивного возраста надлежит подробно проинформировать о риске для плода, если они забеременеют при лечении метотрексатом.
Но если пациентка забеременела в этот период, ее надлежит проинформировать о рисках и потенциальном влиянии на развитие ребенка. Также она должна получить генетическую консультацию.
Поскольку метотрексат может быть генотоксичным, женщины, планирующие беременность, должны получить генетическую консультацию до начала лечения.
Период кормления грудью. Кормление грудью противопоказано при терапии метотрексатом, поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать интоксикацию у ребенка. Надлежит прекратить грудное вскармливание до начала лечения.
Дети. Препарат используют у детей с острым лимфоцитарным лейкозом (в роли поддерживающей терапии).
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Во время лечения метотрексатом могут возникнуть симптомы со стороны ЦНС, такие как повышенная утомляемость и головокружение, что может влиять на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Взаимодействия
после абсорбции метотрексат частично связывается сальбумином плазмы крови. Некоторые лекарственные средства (в частности салицилаты, сульфонамиды, фенитоин, некоторые антибиотики, такие как пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин ицефалотин) уменьшают его связывание сбелками. Втаких случаях при одновременном использовании может повыситься токсичность метотрексата. Поскольку пробенецид ислабые органические кислоты, в частности петлевые диуретики, атакже пиразолы понижают канальцевую секрецию, надлежит соблюдать осторожность при использовании этих лекарственных средств сочетанно сметотрексатом.
Нужно избегать применения вкомбинации сметотрексатом других потенциально нефро- игепатотоксичных средств (включая алкоголь). Надлежит быть особенно внимательными при наблюдении пациентов, которым проводят терапию метотрексатом вкомбинации сазатиоприном или ретиноидами.
Одновременное использование метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.
НПВП не надлежит использовать доили одновременно свысокой дозой метотрексата. Получены сообщения отом, что комбинированный прием некоторых НПВП иметотрексата ввысоких дозах повышают концентрацию метотрексата вплазме крови, атакже желудочно-кишечную игематологическую токсичность последнего. При использовании метотрексата вболее низких дозах эти лекарственные средства, как выявлено висследованиях наживотных, понижают канальцевую секрецию метотрексата иповышают его токсичность. Но пациенты сревматоидным артритом зачастую нормально переносили дополнительную терапию НПВП. Дозировки метотрексата, применяющиеся для лечения ревматоидного артрита (7,5–15мг/нед), ненамного ниже тех, которые используют при терапии псориаза. Более высокие дозировки могут вызвать непредвиденную токсичность.
Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или еепроизводные, могут изменить реакцию наметотрексат.
Имеется сообщения, что прием комбинации триметоприм/сульфаметоксазол в единичных случаях повышал супрессию костного мозга из-заповышенного антифолатного эффекта.
Сообщалось осупрессии костного мозга иснижении концентрации фолатов при сочетанном использовании триамтерена иметотрексата.
Выявлено, что сочетанное использование метотрексата иомепразола продлевает выделение метотрексата почками. При одновременном использовании ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопарзол, может возникнуть их взаимодействие.
Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Надлежит контролировать концентрацию теофиллина при его использовании в комбинации с метотрексатом.
Метотрексат увеличивет уровень меркаптопурина в плазме крови. Одновременное использование метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозировки.
Вакцинация живыми вакцинами во время терапии метотрексатом противопоказана из-за угрозы тяжелых и смертельно опасных инфекций.
Цитотоксические препараты могут уменьшать всасывание фентоина, что может снижать эффективность фентоина и повышать риск приступов. Воздействие фентоина на печеночный метаболизм может снижать эффективность цитотоксических препаратов или повышать токсичность.
Циклоспорин может потенцировать силу действия и токсический результат метотрексата. Одновременное использование этих препаратов связано с риском иммуносупрессии и лимфопролиферации.
Передозировка
случаи передозировки, в том числе летальные, зарегистрированы, когда метотрексат ошибочно принимали 1 раз в сутки вместо 1 раза в неделю. В таком случае зачастую сообщалось о гематологических и гастроэнтеральных симптомах.
Основная мишень метотрексата — органы кроветворения.
Фолинат кальция хорошо нейтрализует прямое гематотоксическое воздействие метотрексата. Парентеральную терапию фолинатом кальция надлежит начинать не позднее чем через 1 ч после применения метотрексата. Дозировка фолината кальция должна быть по меньшей мере такой же, как и дозировка метотрексата, принятая пациентом.
При значительной передозировке необходима гидратация и алкализация мочи для профилактики осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Выявлено, что гемодиализ или перитонеальный диализ не влияют на выведение метотрексата. И наоборот, эффективный клиренс метотрексата был достигнут с помощью периодического гемодиализа с диализатором с высокой интенсивностью потока.
Для определения эффективной дозировки фолината кальция и продолжительности терапии нужен контроль за концентрацией метотрексата в плазме крови.
Условия хранения
при температуре не выше 25°C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
