Наименование: Миеластра
Действующее вещество
Филграстим* (Filgrastim*)
АТХ
L03AA02 Филграстим
Фармакологическая группа
- Стимуляторы гемопоэза
Показания
Нейтропения (в т.ч. у заболевших, получающих цитостатические ЛС по поводу немиелоидных злокачественных новообразований); сокращение продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); мобилизация периферических стволовых клеток (в т.ч. после миелосупрессивной терапии); нейтропения (наследственная, периодическая или идиопатическая— число нейтрофилов ниже или равно 500 клеток/мкл) и тяжелые или рецидивирующие инфекции (в анамнезе) в последние 12 мес.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелая врожденная нейтропения при аномальной цитогенетике (синдром Костманна), увеличение доз цитотоксических химиотерапевтических средств выше рекомендованных, печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 1 года.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности вероятно, если ожидаемый результат терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено, безопасность для беременных женщин не установлена).
В исследованиях на кроликах показано, что филграстим вызывает побочные эффекты у беременных крольчих при приеме его в дозах, в 2–10 раз превышающих дозу для человека. При введении кроликам филграстима в дозах 80 мкг/кг/сут наблюдалась повышенная частота выкидышей и эмбриолетальности. Филграстим, введенный беременным крольчихам в дозах 80 мкг/кг/сут в период органогенеза, приводил к урогенитальным кровотечениям, снижению потребления пищи, повышению фетальной резорбции, аномалиям развития, снижению массы тела, числа жизнеспособных детенышей. Внешние аномалии не наблюдались у плодов самок, получавших дозировки 80 мкг/кг/сут.
Исследования у беременных крыс при ежедневных в/в инъекциях в период органогенеза при уровне доз до 575 мкг/кг/сут не выявили признаков летальности, тератогенности или поведенческих эффектов у потомства.
Категория действия на плод по FDA— C.
Использовать у кормящих матерей не предлогается (неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко).
Побочные действия
Онкологические больные, получающие миелосупрессивную химиотерапию
В клинических исследованиях с участием свыше 350 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической химиотерапии, большинство побочных эффектов явилось осложнением основного злокачественного заболевания или цитотоксической терапии. В Фазе II и III исследований лечение филграстимом сопровождалось болями в костях у 24% пациентов. В основном, эти боли были слабыми или умеренными и в большинстве случаев купировались обычными анальгетиками; редко боль в костях была выраженной и требовала приема наркотических анальгетиков. Боль в костях отмечалась более часто у пациентов, получавших филграстим в/в в высоких дозах (20–100 мкг/кг/сут) и менее часто— у пациентов, получавших филграстим п/к в низких дозах (3–10 мкг/кг/сут).
В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях при терапии филграстимом (4–8 мкг/кг/сут) после комбинированной химиотерапии у пациентов (N=207) с мелкоклеточным раком легкого были отмечены побочные реакции (см. таблицу). Представлены нежелательные эффекты, отмечавшиеся у заболевших, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.
Таблица
Побочные эффекты, отмечавшиеся при проведении клинических испытаний
Побочные эффекты
% побочных эффектов
Филграстим (N=384)
Плацебо (N=257)
В этом исследовании не отмечалось серьезных, угрожающих жизни или летальных реакций, связанных с терапией филграстимом.
Спонтанное обратимое слабое или умеренное повышение уровней мочевой кислоты, ЛДГ, ЩФ у 27–58% из 98 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической терапии. В Фазе III клинических исследований у 7 из 176 пациентов сообщалось о преходящем снижении АД (<90/60 мм рт.ст.) после введения филграстима, не требовавшем дополнительного лечения. Сердечные эффекты (инфаркт миокарда, аритмия) были зафиксированы у 11 из 375 заболевших раком, получавших филграстим при проведении клинических испытаний; их причинная связь с терапией филграстимом не установлена.
Онкологические больные с трансплантацией костного мозга
В клинических исследованиях у пациентов, получавших интенсивную химиотерапию после трансплантации костного мозга, наиболее общими побочными эффектами как в контрольной, так и в основной группе являлись стоматит, тошнота и рвота, главным образом слабо или средне-выраженные; связь с приемом филграстима не установлена. В рандомизированном исследовании с участием 167 пациентов у заболевших, получавших филграстим более часто, чем в контрольной группе, отмечались следующие эффекты (в скобках указан процент у заболевших и в группе плацебо): тошнота (10/4), рвота (7/3), гипертензия (4/0), сыпь (12/10), перитонит (2/0). Причинная связь этих эффектов с терапией филграстимом не установлена. Зафиксирован один случай узловатой эритемы среднетяжелой степени выраженности и, вероятно, связанный с терапией филграстимом.
В целом, побочные эффекты, наблюдаемые в нерандомизированных исследованиях, были сходными с отмеченными в рандомизированных испытаниях и имели легкую или среднюю степень выраженности. В одном исследовании (N=45) было зафиксировано 3 случая серьезных побочных явлений в связи с терапией филграстимом— почечная недостаточность (2), синдром повышенной проницаемости капилляров (1). Связь этих случаев с приемом филграстима остается непонятной, т.к. они были зафиксированы у пациентов с доказанной инфекцией с клиническими проявлениями сепсиса, которые получали потенциально нефротоксичные антибактериальные и/или противогрибковые ЛС.
Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)
В клинических испытаниях где-то у 33% заболевших были отмечены боли в костях слабой или умеренной степени выраженности. В большинстве случаев эти боли купировались обычными анальгетиками. Кроме того, симптомами, с большей частотой возникающими при приеме филграстима по сравнению с плацебо, были генерализованные костно-мышечные боли. Где-то у 30% пациентов отмечалось увеличение селезенки. При этом у пациентов с пальпируемой селезенкой нечасто отмечались абдоминальная боль или боль в боку и тромбоцитопения (<50000 клеток/мм3 у 12% пациентов). Менее 3% пациентов (большинство из них имели спленомегалию) подвергались спленэктомии. Менее чем у 6% пациентов была тромбоцитопения (<50000 клеток/мм3) в период терапии филграстимом, большинство из них имели предшествующую тромбоцитопению. В большинстве случаев тромбоцитопения проходила при снижении дозировки или прекращении терапии. Кроме того, у 5% пациентов количество тромбоцитов было 50000–100000/мм3. У этих пациентов не отмечалось связанных с приемом филграстима серьезных геморрагических осложнений. Носовое кровотечение наблюдалось у 15% пациентов, леченных филграстимом, однако было ассоциировано с тромбоцитопенией у 2% пациентов. Анемия отмечалась где-то у 10% заболевших, однако в большинстве случаев была связана с частой диагностической флеботомией, хроническими заболеваниями или сопутствующим медикаментозным лечением. В клинических испытаниях при приеме филграстима где-то у 3% пациентов (9/325) развивались миелодисплазия или лейкоз. У 12 из 102 пациентов с правильной цитогенетической оценкой в начале, в последующем были обнаружены нарушения, включая моносомию7 при повторных оценках после 18–52 мес терапии филграстимом. Неизвестно, считается ли развитие этих явлений следствием постоянного ежедневного введения филграстима или отражает естественное развитие ТХН. Побочные явления, вероятно, связанные с лечением филграстимом и отмечавшиеся менее чем у 2% заболевших с ТХН, включали: реакции в месте введения, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, остеопороз, кожный васкулит, гематурию и протеинурию, выпадение волос, кожную сыпь, обострение некоторых раньше имевшихся кожных заболеваний (в частности псориаз).
Меры предосторожности
Терапия филграстимом должна проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких ЛС.
Рост злокачественных клеток. Г-КСФ может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у заболевших с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание надлежит обращать на дифференциальный диагноз между бластотрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Лейкоцитоз. Учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом надлежит регулярно контролировать число лейкоцитов: если оно превысит 50000 клеток/мм3, препарат надлежит отменить. Когда филграстим используется для мобилизации периферических стволовых клеток крови, его отменяют, если число лейкоцитов превышает 100000/мм3.
Риск, связанный с высокодозной химиотерапией. Надлежит соблюдать особую осторожность при лечении заболевших, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку не было показано улучшения исхода злокачественного новообразования, в то время как повышенные дозировки химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические реакции. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (в частности полные дозировки в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Предлогается регулярно контролировать число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность надлежит соблюдать при использовании однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей возможностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Трансформация в лейкоз или предлейкоз. Особую осторожность надлежит проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения надлежит провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип. Если у больного с синдромом Костманна возникают цитогенетические нарушения, нужно тщательно оценить риск и преимущества продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат надлежит отменить. Пока неясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом заболевших с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодисплазии и лейкоза. Больным с наследственной нейтропенией надлежит регулярно (каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Формула крови. В период лечения, особенно в течение первых нескольких недель, нужно тщательно контролировать число тромбоцитов. При появлении тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно <100000 клеток/мм3), надлежит рассмотреть вопрос об уменьшении дозировки или временной отмене лекарства. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Перед назначением надлежит исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.
При лечении филграстимом нужно регулярно контролировать размеры селезенки (пальпация живота). Уменьшение дозировки филграстима в проведенных исследованиях замедляло или останавливало увеличение селезенки.
Условия хранения препарата
В защищенном от света месте, при температуре 2–8°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
