Наименование: НОКСАФИЛ® , Merck & Co
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Посаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерола 14α-деметилазы, катализирующий важный этап биосинтеза эргостерола. Вследствие этого посаконазол проявляет широкий спектр противогрибковой активности относительно дрожжевых и плесневых грибов.
Микробиология. Установлено in vitro, что посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C.krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C.norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также относительно Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, но в настоящее время клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола относительно этих возбудителей заболеваний.
Резистентность. Выявлены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности считается выявление замен в белке-мишени, CYP 51.
Предельные значения. Предельные значения минимальной угнетающей концентрации (MIC) для посаконазола по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) (чувствительный — S; резистентный — R):
Candida albicans: S ≤0,06 мг/л, R >0,06мг/л;
Candida tropicalis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06мг/л;
Candida parapsilosis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06мг/л.
На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические пороговые значения для других видов рода Candida.
Комбинация с иными противогрибковыми средствами. Обследование комбинаций посаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечено аддитивный результат. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.
Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики. Выявлена корреляция между полной концентрацией лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC/MIC), и клиническим результатом. Предельное соотношение для пациентов, инфицированных Aspergillus — ~200. Особенно важно обеспечить Сmax лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см.Использование).
Клинический опыт
Инвазивный аспергиллез. Оценивали использование внутрь посаконазола по 800мг/сут в несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицинуB (например к липосомным рецептурам) или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнимых исследований терапии спасения. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) как правило в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза было признано устойчивым к предыдущей терапии как в группе получавших посаконазол (88%), так и во внешней контрольной группе (79%).
Как показано в таблице ниже, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42% пациентов, получавших посаконазол, против 26% во внешней группе. Но это не было проспективное рандомизированное контролируемое обследование, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой надлежит рассматривать с осторожностью.
Общая эффективность посаконазола в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза по сравнению с такой во внешней контрольной группе
1Включая другие, менее распространенные или неизвестные виды.
Фузариоз. 11 из 24 пациентов, у которых подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение посаконазолом 800мг/сут за несколько приемов в среднем в течение 124дней и до 212 дней. Среди 18 пациентов с непереносимостью или инфекционным заболеванием, устойчивым к амфотерицину B или итраконазолу, 7 пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.
Хромобластомикоз/мицетома. 9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 268 дней и до 377 дней. У 5 из этих пациентов отмечали хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а у 4 — мицетому, как правило вызванную грибами рода Madurella.
Кокцидиоидомикоз. 11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение признаков и симптомов, выявленных на начальном этапе) посаконазолом в дозе 800мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 296 дней и до 460 дней.
Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза. Рандомизированное совершенно слепое контролируемое обследование проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, у которых отмечали чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов определен C. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в форме суспензии для приема внутрь (и посаконазол, и флуконазол давали по такой схеме: 100 мг 2 раза в сутки 1 день, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней).
Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице ниже.
Показано, что посаконазол не хуже флуконазола по показателям клинической эффективности на 14-й день, а также через 4 нед после окончания лечения.
Показатели клинической эффективности при орофарингеальном кандидозе
Показатель клинической эффективности — это количество случаев, определенных как таковые, где получен клинический ответ (излечение или улучшение), разделенных на количество случаев, которые могут быть включены в анализ.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (обследование 316 и 1899). Два рандомизированных контролируемых профилактических исследования были проведены среди пациентов с высоким риском развития ИГИ.
Обследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием посаконазола в форме суспензии для приема внутрь (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг 1 раз в сутки) с участием реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, в которых была реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 16 нед после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (по приему первой дозировки до приема последней дозировки + 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600 [63%]) пациентов РТПХ была во 2-й или 3-й стадии обострения или имела хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5%]). В среднем длительность лечения составляла 80 дней для посаконазола и 77 дня для флуконазола.
Обследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием посаконазола в форме суспензии для приема внутрь (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в форме суспензии (400 мг 1 раз в сутки) или итраконазолом в форме р-ра для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими лекарствами по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелогенный лейкоз был распространенным первопричинным заболеванием (435/602 [72%]). В среднем длительность лечения составляла 29 дней для посаконазола и 25 дней для флуконазола/итраконазола.
В обоих профилактических исследованиях аспергиллез был самым распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии (см. таблицы ниже, где показаны результаты обоих исследований). Среди пациентов, принимавших посаконазол, отмечено меньше проявлений инфицирования Aspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов.
Результаты клинических исследований предупреждения ИГИ
aFLU/ITZ (1899); FLU (316).
bДля исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозировки исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозировки до приема последней дозировки исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.
cДля исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.
dВсе рандомизированы.
eВсе получили лечение.
FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.
Результаты клинических исследований предупреждения ИГИ
aFLU/ITZ (1899); FLU (316).
bДля исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозировки исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозировки до приема последней дозировки исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.
cДля исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.
dВсе рандомизированы.
eВсе получили лечение.
FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол.
В ходе исследования 1899 выявлено значительное снижение смертности по всем причинам в пользу посаконазола (POS 49/304 (16%) против FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048). Исходя из оценки выживаемости по методу Каплана — Мейера, вероятность дожития до 100-го дня после рандомизации была существенно выше у пациентов, получавших посаконазол. Такое преимущество в выживаемости выявлено, когда анализировали все причины смерти (p=0,0354), а также случаи смерти, связанные с ИГИ (p=0,0209).
В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS — 25%; FLU — 28%). Но доля смертей, связанных с ИГИ, была существенно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p=0,0413).
Дети. В ходе исследования инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали дозу посаконазола 800 мг/сут. Основываясь на имеющихся данных по этим 16 пациентам, возможно сказать, что показатели безопасности аналогичны таковым для пациентов в возрасте ≥18 лет.
Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу посаконазола 600 мг/сут для предупреждения ИГИ (исследования 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 лет оказались аналогичными таковым, выявленным у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики для 10 из этих пациентов, возможно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичный показателям для пациентов в возрасте ≥18 лет. Безопасность и эффективность лекарства у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.
Оценка ЭКГ. Многочисленные контрольные ЭКГ записывались в течение 12 ч, получены у 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте 18–85 лет до начала и во время приема посаконазола (400 мг 2 раза в сутки с пищей с высоким содержанием жиров). Не выявлено клинически значимых изменений средних значений интервала Q–T по сравнению с исходным этапом.
Фармакокинетика. Абсорбция. Средняя длительность абсорбции посаконазола составляет 3 ч (после еды). Фармакокинетика посаконазола линейная после одно- и многократного приема до 800 мг при условии приема с пищей с высоким содержанием жиров. Другого повышения концентрации не отмечено, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозировки выше 800 мг/сут. При приеме до еды AUC увеличивалась менее пропорционально дозе, если дозировка была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали средство до еды, деля суточную дозу (800 мг) на 4 приема по 200 мг, концентрация посаконазола повысилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме по 400 мг 2 раза в сутки.
Воздействие пищи на абсорбцию при приеме средства внутрь у здоровых добровольцев. Абсорбция посаконазола существенно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после приема пищи с высоким содержанием жиров (~50 г жира) по сравнению с таковым при приеме средства до еды, причем Cmax и AUC увеличивались где-то на 330 и 360% соответственно. AUC посаконазола увеличилась в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 г жира), и где-то в 2,6 раза, когда препарат применяли во время приема нежирной пищи или пищевых добавок (14 г жира) по сравнению с приемом до еды.
Распределение. Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом объеме распределения (1774 л) и сильной связи с белком (>98%), как правило с альбумином сыворотки крови.
Биотрансформация. Посаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрацию изменяют ингибиторы фермента CYP 450. Среди циркулирующих метаболитов большинство являются конъюгатами с глюкуроновой кислотой посаконазола с малым количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP 450). Метаболиты, выведенные с мочой и калом, составляют около 17% введенной меченной радиоизотопами дозировки.
Выведение. Посаконазол медленно выводится, Т½ — 35 ч (в диапазоне 20–66 ч). После введения 14C-посаконазола радиоактивность выявлена как правило в кале (77% меченной радиоизотопами дозировки), причем основным компонентом было соединение в неизмененном виде (66% меченной радиоизотопами дозировки). Почечный клиренс считается второстепенным путем выведения, с мочой выводится 14% меченной радиоизотопами дозировки (<0,2% меченной радиоизотопами дозировки составляло соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация достигнута через 7–10 дней введения многократных доз.
Фармакокинетика в особых категориях пациентов
Дети (в возрасте <18 лет). После применения посаконазола в дозе 800 мг/сут в несколько приемов для лечения ИГИ средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) были аналогичными таковым у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл). Фармакокинетические данные в отношении детей в возрасте до 8 лет отсутствуют. В ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у детей (13–17 лет) было сопоставимым с Cav у взрослых (≥18 лет).
Пол. Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается.
Пациенты приклонного возраста (≥ 65 лет). У пожилых пациентов отмечено увеличение Cmax (26%) и AUC (29%) (24 пациентов в возрасте ≥65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18–45 лет).
Но в ходе клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов молодого и старшего возраста были схожими.
Раса. Выявлено небольшое снижение (на 16%) AUC и Cmax посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы. Но показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной расы были схожими.
Нарушение функций почек. После однократного приема не отмечено влияния легких и средних нарушений функций почек (n=18, клиренс креатинина ≥20 мл/мин/1,73 м2) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозировки. У пациентов с серьезными нарушениями функции почек (n=6, клиренс креатинина <20 мл/мин/1,73 м2) AUC посаконазола существенно варьировала (коэффициент вариации (КВ) >96%) по сравнению с других группами пациентов с нарушениями функции почек (КВ <40%).
Но поскольку незначительное количество посаконазола выделяется почками, влияния серьезных нарушений функций почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается и коррекции дозировки не требуется. Посаконазол не выводится во время гемодиализа.
Печеночная недостаточность. После однократного приема 400 мг посаконазола у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими значениями у пациентов из контрольной группы без нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и запрещено исключать вероятности большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрировано 60% увеличение общей AUC. Средний Т½ удлинился с где-то 27 ч до около 43 ч в соответствующих группах. Коррекции дозировки для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до серьезной степени не требуется, но надлежит соблюдать осторожность в связи с способностью повышения концентрации в плазме крови.
Состав и форма выпуска
сусп. оральн. 40 мг/мл фл. 105 мл, №1
№ UA/9269/01/01 от 23.12.2013 до 23.12.2018
Показания
препарат Ноксафил прописывают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых:
- инвазивный аспергиллез у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
- фузариоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;
- хромобластомикоз и мицетома у пациентов с резистентностью к итраконазолу или с непереносимостью итраконазола;
- кокцидиоидомикоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или с непереносимостью этих лекарственных средств;
- орофарингеальный кандидоз в роли терапии первой линии у пациентов со сниженным иммунитетом, с вероятной низкой эффективностью препаратов местного действия.
Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после менее 7 дней предыдущего приема эффективной противогрибковой терапии.
Препарат Ноксафил прописывают для профилактики ИГИ у таких пациентов:
- получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и с высоким риском развития ИГИ;
- реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающие высокие дозировки иммунодепрессантов для профилактики РТПХ и с высоким риском развития ИГИ;
- профилактика инвазивных грибковых инфекций у взрослых и детей в возрасте старше 13 лет, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у пациентов с повышенным риском развития таких инфекций (в частности пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).
Применение
использовать у взрослых и детей в возрасте старше 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией нужно нормально встряхнуть.
Рекомендуемые дозировки согласно показаниям
Повышение дозировки Ноксафил >800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.
Использование при нарушениях функции почек. Нарушение функции почек не обусловливает изменений фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекции дозировки лекарства не требуется.
Использование при нарушениях функции печени. Есть небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику посаконазола, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с правильной функцией печени, однако не дает оснований считать необходимой коррекцию дозировки. Предлогается соблюдать осторожность ввиду возможного повышения уровня лекарства в плазме крови.
Дети. Эффективность и безопасность использования лекарства у детей в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной категории.
Данные относительно дозирования для детей ограничены (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к посаконазолу или любому другому компоненту лекарства;
- одновременное использование с:
- субстратами CYP 3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрин или хинидином (поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала Q–T и очень редко — желудочковой тахикардии torsades de pointes;
- алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма);
- ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, симвастатином, ловастатином и аторвастатина.
Побочные эффекты
безопасность посаконазола оценивали с участием >2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту послерегистрационного применения. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.
Перечень побочных реакций представлен в таблице ниже.
Побочные эффекты распределены по частоте проявлений: часто (от >1/100 <1/10); очень часто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
*Во время послерегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелом поражении печени с летальным исходом.
Особые указания
гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и иными противогрибковыми азольными соединениями, но надлежит соблюдать осторожность при использовании посаконазола у пациентов с гиперчувствительностью к другим азолам.
Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований отмечали нечастые реакции со стороны печени (в частности слабое или умеренное повышение активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было зачастую обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях выявлена нормализация функциональных показателей без прекращения терапии и лишь в нечастых случаях было нужно прекращение лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при использовании посаконазола. Посаконазол надлежит с осторожностью использовать у пациентов с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровень посаконазола в плазме крови может быть выше.
Мониторинг функций печени. Пациентам, у которых выявляют отклонения функциональных печеночных проб во время лечения препаратом Ноксафил, требуется регулярный мониторинг для профилактики развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функции печени (в частности функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом Ноксафил надлежит принимать тогда, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.
Удлинение интервала Q–T. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала Q–T. Результаты анализа многих ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинение интервала Q–T. Но не надлежит использовать посаконазол вместе с лекарствами, которые удлиняют интервал Q–T и/или являются субстратами CYP 3A4.
Надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства Ноксафил у пациентов с риском появления нарушений сердечного ритма, а именно:
- при врожденном или приобретенном удлинении интервала Q–T;
- при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;
- при синусовой брадикардии;
- при диагностированной симптоматической аритмии;
- при одновременном использовании лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T (кроме указанных в разделе ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Надлежит контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.
Посаконазол считается ингибитором CYP 3A4, и его надлежит использовать только в особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4.
Нарушение функции ЖКТ. Существует слегка данных относительно фармакокинетики у пациентов с серьезными нарушениями функций ЖКТ (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой надлежит тщательно наблюдать по поводу вероятной активизации грибковой инфекции.
Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. Концентрации посаконазола могут существенно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому надлежит избегать одновременного их применения с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск.
Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит около 1,75 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны использовать этот препарат.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследований влияния посаконазола на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами не проводили. Надлежит соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, поскольку иногда использование лекарства может вызвать головокружение и сонливость.
Дети. Эффективность и безопасность использования лекарства у детей в возрасте младше 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной категории.
Взаимодействия
результат других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола. Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридиндифосфатглюкозы (ферментативная реакция II фазы) и считается субстратом для выведения р-гликопротеина (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (в частности верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (в частности рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.
Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 57 и 51% соответственно. Надлежит избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или сходных индукторов (в частности рифампицин), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.
Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 45 и 50% соответственно. Надлежит избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренза, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.
Фозампренавир. Сочетание фозампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный прием нужен, предлогается тщательный контроль по поводу вероятной активизации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фозампренавира (700 мг 2 раза в сутки 10 дней) понижают Сmax и AUC посаконазола (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, позже 400 мг 2 раза в сутки 8 дней) на 21 и 23% соответственно. Воздействие посаконазола на уровни фозампренавира в плазме крови, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестен.
Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 41 и 50% соответственно. Надлежит избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или сходных индукторов (в частности карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.
Антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола (200 мг/сут) на 39%. Надлежит избегать одновременного применения посаконазола и циметидина.
Прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг/сут) понижает средние значения Cmax и AUC на 46 и 32% соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приема посаконазола и ингибиторов протонной помпы надлежит по возможности избегать.
Пища. Абсорбция посаконазола существенно увеличивается при приеме с пищей.
Алкоголь. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет.
Растительные лекарственные средства. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет.
Курение. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет.
Воздействие посаконазола на другие лекарственные средства. Посаконазол считается мощным ингибитором CYP 3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP 3A4 может привести к значительному повышению влияния субстратов CYP 3A4, о чем свидетельствует воздействие на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее. Предлогается соблюдать осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP 3A4, которые вводятся в/в. Также, вероятно, надлежит понизить дозу субстрата CYP 3A4. Если посаконазол используют одновременно с субстратами CYP 3A4, которые принимаются внутрь и для которых повышение концентрации в плазме крови может быть связано с неприемлемыми побочными эффектами, надлежит внимательно контролировать концентрацию в плазме крови субстрата CYP 3A4 и/или появление нежелательных реакций и при необходимости корректировать дозу.
Несколько исследований взаимодействия при участии здоровых добровольцев, у которых отмечали более высокое содержание посаконазола по сравнению с таковым у заболевших, принимающих такие же дозировки. Воздействие посаконазола на субстраты CYP 3A4 у заболевших может быть несколько меньше, чем у здоровых добровольцев. Также ожидается, что он может быть разным у пациентов, принимающих различные дозировки посаконазола. Воздействие одновременного приема посаконазола на уровни в плазме крови субстратов CYP 3A4 также может быть разным в разное время у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, так как пища влияет на всасывание посаконазола.
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP 3A4). Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к увеличению интервала Q–T и в отдельных случаях желудочковой тахикардии torsades de pointes.
Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови, что может привести к эрготизму. Одновременное использование алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4 (в частности симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может существенно повышать уровень в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4. Использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы надлежит прекратить во время лечения посаконазолом, поскольку их повышенные уровни могут привести к рабдомиолизу.
Алкалоиды барвинка. Посаконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка (в частности винкристина и винбластина) в плазме крови, что может привести к нейротоксическим реакциям. Поэтому надлежит избегать одновременного применения посаконазола и алкалоидов барвинка, если только преимущество от комбинированной терапии не превышает риска для пациента. При необходимости одновременного применения этих препаратов предлогается корректировать дозу алкалоидов барвинка.
Рифабутин. Посаконазол повышал Сmax и AUC рифабутина на 31 и 72% соответственно. Надлежит избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. При одновременном использовании этих препаратов предлогается тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (в частности увеита).
Сиролимус. У здоровых добровольцев использование посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Сmax и AUC сиролимуса (разовая дозировка — 2 мг) в среднем в 6,7 и 8,9 раза соответственно. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не предлогается, и его надлежит по возможности избегать. Если одновременного приема избежать невозможно, предлогается существенно понизить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а позже нужен частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса надлежит измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом корректировать. Надлежит отметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приеме с посаконазолом. Как результат, остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычному терапевтическому диапазону, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому надлежит стремиться к остаточным концентрациям, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно наблюдать за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.
Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца, у которых применяли стабильную дозу циклоспорина, посаконазол в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышал концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозировки последнего. Перед началом применения посаконазола у пациентов, уже получающих циклоспорин, дозу последнего надлежит понизить (в частности до 3/4 фактической дозировки). Во время лечения посаконазолом и после его завершения надлежит тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.
Такролимус. Посаконазол повышал Сmax и AUC такролимуса (разовая дозировка — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 и 358% соответственно. В ходе исследований клинической эффективности зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, которые требовали госпитализации и/или отмены посаконазола. Перед началом применения посаконазола у пациентов, которые уже получают такролимус, дозу последнего нужно понизить (в частности до 1/3 фактической дозировки). Во время лечения посаконазолом и после его завершения надлежит тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.
Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP 3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев использование посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза соответственно. В меньшей степени использование посаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавира при одновременном использовании с ритонавиром в форсированном режиме (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 1,5 и 2,5 раза соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с повышением уровня билирубина в плазме крови. Предлогается наблюдать пациентов, которые принимают антиретровирусные препараты — субстраты изофермента CYP 3A4 — вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.
Мидазолам и другие бензодиазепины, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, посаконазол (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал воздействие AUC мидазолама, введенного в/в (0,05 мг/кг массы тела), на 83%. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз посаконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного в/в (0,4 мг однократно), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне 1,7–6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного в/в, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне 1,6–7,6 раза) соответственно. Обе дозировки посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого внутрь (2 мг однократно внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый внутрь (200 или 400 мг), продлевал средний конечный Т½ мидазолама с около 3–4 ч до 8–10 ч при одновременном приеме.
В связи с риском длительного седативного эффекта предлогается корректировать дозу бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP 3A4, при одновременном использовании с посаконазолом.
Блокаторы кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP 3A4 (в частности дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном использовании с посаконазолом предлогается частый мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости — коррекция их дозировки.
Дигоксин. Использование других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при сочетанном использовании с посаконазолом и после окончания лечения надлежит контролировать концентрацию дигоксина в крови.
Сульфонилмочевина. У некоторых добровольцев при одновременном использовании глипизида и посаконазола отмечали снижение концентрации глюкозы в крови. Предлогается контролировать уровень глюкозы в крови у заболевших сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.
Передозировка
во время клинических исследований у пациентов, получавших дозировки до 1600 мг/сут, не выявлено побочных эффектов, в отличие от выявленных у пациентов, получавших более низкие дозировки. Случайная передозировка зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не отмечено.
Посаконазол не выводится при гемодиализе. Нет специальных указаний по лечению при передозировке посаконазолом. Терапия поддерживающая.
Условия хранения
при температуре невыше 25°С. Незамораживать!
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
