Наименование: ПЛАТОГРИЛ® , Кусум
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Клопидогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под влиянием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибирования агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную иными агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Итак, тромбоциты, которые вошли во взаимодействие с клопидогрелом, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это воздействие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под влиянием суточной дозировки 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика. Всасывание. После перорального приема разовой и многократных доз 75 мг клопидогрел быстро всасывается. Cmax неизмененного клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозировки 75 мг перорально) в плазме крови достигалась где-то через 45 мин после приема дозировки. Абсорбция составляет не менее 50% по данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а к другому привлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное— активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 и CYP 2B6. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Выведение. Через 120 ч после приема внутрь меченого 14C-клопидогрела у человека около 50% метки выводилось с мочой и около 46%— с калом. После приема разовой дозировки 75 мг Т½ клопидогрела составляет около 6 ч. Т½ основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения лекарства.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 75 мг, №28, №56, №84
№UA/11433/01/01 от 12.04.2011 до 12.04.2016
Показания
профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
- у заболевших, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, однако не позднее чем через 35 дней после появления), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, однако не позднее чем через 6 мес после появления), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
- у заболевших с острым коронарным синдромом:
- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у заболевших, получающих стандартное медикаментозное лечение, которым показана тромболитическая терапия).
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых отмечают по меньшей мере 1 фактор риска появления сосудистых событий, а также противопоказания к лечению антагонистами витамина К и низкий риск появления кровотечений, для предупреждения атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
Применение
взрослые и больные приклонного возраста. Платогрил назначать по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
У заболевших с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинать с однократной нагрузочной дозировки 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку использование более высоких доз ацетилсалициловой кислоты увеличивет риск кровотечения, предлогается не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Существуют опубликованные данные о пользе применения лекарства до 12 мес (максимальный результат отмечали через 3 мес лечения).
Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел надлежит назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозировки 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение заболевших в возрасте старше 75 лет начинать без нагрузочной дозировки клопидогрела. Комбинированную терапию нужно начинать как возможно ранее после появления симптомов и продолжать не менее 4 нед. Пользу от комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой более 4 нед при этом заболевании не изучали.
У пациентов с фибрилляцией предсердий клопидогрел надлежит использовать в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом надлежит начать и продолжать использование ацетилсалициловой кислоты (в дозе 75–100 мг/сут).
В случае пропуска приема дозировки:
- если с момента необходимого приема очередной дозировки прошло менее 12 ч, больной должен срочно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
- если прошло более 12 ч, больной должен принимать следующую очередную дозу в обычное время, однако не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозировки.
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения лекарства у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения лекарства у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском появления геморрагического диатеза ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту лекарства. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (в частности пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
Побочные эффекты
со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, включая тяжелую нейтропению, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (тиклопидин, прасугрель) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны психики: галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение, изменение вкуса.
Со стороны органа зрения: кровотечение в области глаз (конъюнктивы, окулярная, ретинальная).
Со стороны органа слуха и лабиринта: головокружение.
Со стороны сосудистой системы: гематома, тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм, ретроперитонеальное кровоизлияние, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (например язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: подкожное кровоизлияние, высыпания, зуд, внутренние кожные кровоизлияния (пурпура), буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общие нарушения: лихорадка, кровотечения в месте инъекции.
Лабораторные показатели: увеличение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.
Особые указания
кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий надлежит срочно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения лекарства отмечают симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел надлежит осторожно использовать у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами ацетилсалициловой кислоты, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 . Нужно внимательно следить за проявлениями у заболевших симптомов кровотечения, в том числе скрытого, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное использование клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не предлогается, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
В случае планового хирургического вмешательства временно не требуется использование антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем надлежит прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет длительность кровотечения, поэтому его надлежит осторожно использовать у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Заболевших надлежит предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позже, чем зачастую, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечали случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП выражается тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП считается потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и потому требует немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.
Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не предлогается назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Дети. Клопидогрел не надлежит использовать у детей, поскольку нет данных об эффективности лекарства.
Взаимодействия
пероральные антикоагулянты. Одновременное использование клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не предлогается, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Хотя использование клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное использование клопидогрела и варфарина увеличивет риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Клопидогрел надлежит с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторного действия клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Но одновременное использование 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное использование этих препаратов требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гепарин. Использование клопидогрела не требовало коррекции дозировки гепарина, но не изменяло воздействие гепарина на коагуляцию у здоровых добровольцев. Одновременное использование гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное использование этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Частота развития клинически значимых кровотечений у заболевших с инфарктом миокарда при одновременном использовании клопидогрела, фибриноспецифичных или фибринонеспецифичных тромболитических агентов и гепарина была аналогичной отмечаемой при одновременном использовании тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
НПВП. Одновременное использование клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Неизвестно, существует ли риск желудочно-кишечных кровотечений при использовании клопидогрела со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном использовании НПВП, например ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное использование других препаратов. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под влиянием CYP 2C19, использование препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Поэтому в роли меры пресечения надлежит избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
К препаратам, которые подавляют активность CYP 2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы. Хотя доказательства свидетельствуют о том, что степень угнетения активности CYP 2C19 под влиянием различных препаратов, относящихся к классу ингибиторов протонной помпы, не считается одинаковым, клинические исследования указывают на существование взаимодействия практически со всеми представителями этого класса. Поэтому надлежит избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы, за исключением случаев, когда это абсолютно нужно. В роли меры пресечения не надлежит одновременно с клопидогрелом использовать омепразолили эзомепразол.
Менее выраженное снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в крови отмечали при одновременном использовании клопидогрела с пантопразолом или лансопразолом. Полученные результаты указывают на способность одновременного применения клопидогрела и пантопразола.
Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как блокаторы Н2-адренорецепторов (за исключением циметидина, который считается ингибитором CYP 2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Комбинация с иными лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при использовании клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими лекарствами не выявлено. Кроме того, фармакодинамическое активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном использовании с фенобарбиталом и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном использовании с клопидогрелом.
Существуют данные о том, что карбоксильные метаболиты клопидогрела могут угнетать активность CYP 2С9. Это может повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин, толбутамид и НПВП, которые метаболизируются с помощью CYP 2С9. Несмотря на это, результаты исследований свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид возможно безопасно использовать одновременно с клопидогрелом.
Нет данных относительно опасности одновременного применения клопидогрела с диуретиками, блокаторами β-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, средствами, снижающими уровень ХС, коронарными вазодилататорами, антидиабетическими средствами (включая инсулин), противоэпилептическими средствами и антагонистами GPIIb/IIIa.
Передозировка
симптомы: вероятно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями.
Лечение: симптоматическое.
Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения воздействие клопидогрела может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °C в сухом, защищенном от света месте.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
