Наименование: ПРАДАКСА® , Boehringer Ingelheim
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат — низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза. Дабигатран — сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови.
Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамическое воздействие. Существует тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта на основании исследований.
Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТВ) предоставляет приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое возможно сопоставить с ожидаемым. ВСК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов. Тест АЧТВ считается широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Но тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Высокие значения АЧТВ надлежит интерпретировать с осторожностью.
Фармакокинетика. После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который считается активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран считается доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.
После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения.
Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарства. Дополнительное обследование показало, что медленное и замедленное всасывание зачастую отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана считается быстрым, с Cmax в плазме крови, которые достигаются через 2 ч после приема лекарства.
Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Cmax в плазме крови на 2 ч.
Пероральная биодоступность может быть повышена на 75% по сравнению с таковой при использовании лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому надлежит всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом использовании для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата. Пациентов надлежит предупредить о том, что запрещено открывать капсулы и использовать пеллеты отдельно (в частности высыпать на еду или в напитки) (см. Использование).
Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Cmax и AUC были пропорциональны дозе. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ 11 ч у здоровых добровольцев приклонного возраста. После многократного приема терминальный Т½ составлял около 12–14 ч. Т½ был независимым от дозировки. Т½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).
Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозировки радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольца мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозировки. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч после приема дабигатрана.
Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов возможно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран как правило выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью около 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было где-то в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности. У незначительного числа добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было где-то в 6 раз выше и Т½ где-то в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. Использование, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Таблица 1Т½ дабигатрана в зависимости от функции почек
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСБП) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин, продолжительностью 4 ч и скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана с 50 до 60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается со снижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимосвязь фармакодинамика/фармакокинетика.
Пациенты приклонного возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов приклонного возраста отмечали увеличение AUC с 40 до 60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с таковым у молодых пациентов. Воздействие возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе RE-LY исследования: где-то на 31% выше концентрация для пациентов в возрасте ≥75 лет и где-то на 22% ниже у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. Использование, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, классВ) по сравнению с 12 контрольными (см. Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Масса тела. Концентрации дабигатрана где-то на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥50 кг и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ограничены данные по категории пациентов с массой тела <50 кг.
Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений было на 40–50% выше у пациентов женского пола; коррекция дозировки не предлогается. У пациентов женского пола с фибрилляцией предсердий отмечали концентрацию в среднем на 30% выше во время и после приема дозировки. Коррекция дозировки не предлогается (см. Использование).
Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой межэтнической разницы среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия. Субстратом транспортера P-gp считается пролекарство дабигатрана этексилат, а не дабигатран. Поэтому исследовали одновременное использование с ингибиторами P-gp транспорта (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, дронедарон, тикагрелор и кетоконазол) и индукторами (рифампицин) (см. Использование, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетения или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не выявлено никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными веществами: аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие P-gp транспортера) и диклофенак (CYP 2C9).
Состав и форма выпуска
капс. тверд. 75 мг блистер, №10, №30, №60
капс. тверд. 75 мг фл., №60
Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза, карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е132), желтый закат FCF (Е 110), вода очищенная, шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль (Е1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.
№UA/10626/01/01 от 14.05.2010 до 14.05.2015
капс. тверд. 110 мг блистер, №10, №30, №60
капс. тверд. 110 мг фл., №60
Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза, карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е132), желтый закат FCF (Е 110), вода очищенная, шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль (Е1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.
№UA/10626/01/02 от 14.05.2010 до 14.05.2015
капс. тверд. 150 мг блистер, №30, №60
Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза, карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е132), желтый закат FCF (Е 110), вода очищенная, шеллак, спирт метилированный индустриальный, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль (Е1520).
№UA/10626/01/03 от 05.10.2012 до 05.10.2017
Показания
Прадакса капсулы 75 мг и 110 мг: первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
Прадакса капсулы 110 мг и 150 мг: предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (NYHA, класс ≥II), сахарный диабет или АГ.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых*.
*Утверждено Европейским агентством по лекарственным средствам. По состоянию на дату подписания Компендиума в печать показания рекомендованы к регистрации в Украине.
Применение
первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в ортопедической хирургии.
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава. Рекомендуемая дозировка Прадакса составляет 220 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 110 мг. Использование надлежит начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего в течение 10 дней.
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава. Рекомендуемая дозировка Прадакса составляет 220 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 110 мг. Лечение надлежит начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего в течение 28–35 дней.
Для нижеуказанных групп пациентов рекомендуемая дозировка Прадакса составляет 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг:
- пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) (см. Пациенты с нарушениями функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии));
- пациенты, которые одновременно используют верапамил, амиодарон, хинидин (см. Одновременное использование лекарства Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, в частности амиодароном, хинидином или верапамилом (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии));
- пациенты в возрасте от 75 лет (см. Пациенты приклонного возраста (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии)).
Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения надлежит отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда надлежит начать с 2 капсул в сутки.
Оценка функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для всех пациентов:
- перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек надлежит оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.
- Надлежит оценивать функцию почек, если имеется подозрение на ухудшение функции почек при терапии (в частности при гиповолемии, дегидратации и сочетанном использовании с определенными лекарственными средствами).
Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCl в мл/мин) при клинической разработке Прадаксы — это метод Кокрофта — Голта (приведен ниже).
Для креатинина в мкмоль/л:
Для креатинина в мг/дл:
Этот метод рекомендован для оценки клиренса креатинина у пациентов перед началом и во время лечения препаратом Прадакса.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом Прадакса противопоказано (см.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Клинический опыт применения у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) ограничен. Лечение этой группы заболевших надлежит проводить с осторожностью. Рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).
Одновременное использование лекарства Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, в частности амиодароном, хинидином или верапамилом (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для пациентов, принимающих дабигатрана этексилат с амиодароном, хинидином или верапамилом, дозу лекарства Прадакса надлежит понизить до 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства надлежит использовать в одно и то же время.
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, надлежит понизить дозу лекарства Прадакса до 75 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты приклонного возраста (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Клинический опыт применения у пациентов приклонного возраста (>75 лет) ограничен. Лечение этой группы заболевших надлежит проводить с осторожностью. Рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поскольку почечную недостаточность у лиц приклонного возраста (>75 лет) могут выявлять часто, то перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек надлежит оценить путем расчета клиренса креатинина (CrCl ) для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <30 мл/мин). Пациентам, принимающим препарат Прадакса, надлежит оценивать функцию почек в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (в частности при гиповолемии, дегидратации, сочетанном использовании с определенными лекарственными средствами и др.) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Пациенты с нарушениями функции печени (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, который более чем в 2 раза превышал верхнюю границу нормы (ВГН), были исключены из клинических исследований по предотвращению ВТЭ-осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава. Нет опыта применения лекарства в этой группе заболевших, поэтому использование лекарства Прадакса не предлогается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые ожидаемо влияют на выживание, использование лекарства противопоказано (см.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Масса тела (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 кг или >110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекции дозировки не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но предлогается тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пол (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекции дозировки не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Переход с приема дабигатрана этексилата на прием парентерального антикоагулянта (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт предлогается подождать 24 ч после приема последней дозировки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилата (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 ч до времени предполагаемого применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (в частности в/в нефракционированный гепарин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пропущенная дозировка (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Предлогается продолжить использование суточной дозировки дабигатрана этексилата в то же время на следующий день. Не надлежит использовать двойную дозу для компенсации пропущенной дозировки.
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более факторами риска (предотвращение ИНФП). Рекомендуемая дозировка лекарства составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Лечение должно быть длительным.
Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых. Рекомендуемая дозировка лекарства составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после 5-дневной терапии парентеральным антикоагулянтом. Длительность лечения нужно определять индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска развития кровотечения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Кратковременное лечение (не менее 3 мес) должно базироваться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а продолжительное лечение должно основываться на факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ.
Предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ. Для нижеуказанных групп пациентов рекомендуемая суточная дозировка лекарства Прадакса составляет 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки:
- пациенты в возрасте старше 80 лет;
- пациенты, одновременно применяющие верапамил.
Для нижеуказанных групп пациентов рекомендованную суточную дозу лекарства Прадакса 300 или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения:
- пациенты в возрасте 75–80 лет;
- пациенты с умеренной почечной недостаточностью;
- пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом;
- другие пациенты с повышенным риском кровотечения.
Для ТГВ/ЛЭ рекомендуют использовать 220 мг лекарства Прадакса — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки, данная дозировка базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.
См. информацию, приведенную ниже, и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
В случае непереносимости дабигатрана пациентов надлежит проинструктировать о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для профилактики инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения ТГВ/ЛЭ.
Пациенты приклонного возраста (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пациентам в возрасте 75–80 лет надлежит использовать суточную дозу 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. В случае, когда риск тромбоэмболии ниже, а риск кровотечения — выше, по усмотрению врача индивидуально может быть установлена дозировка 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам в возрасте старше 80 лет надлежит использовать суточную дозу 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки, поскольку у этих пациентов повышен риск кровотечения.
Поскольку почечная недостаточность у лиц приклонного возраста (>75 лет) может быть часто, то перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек надлежит оценить путем расчета клиренса креатинина (CrCl) для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <30 мл/мин). У пациентов, принимающих препарат Прадакса, надлежит оценивать функцию почек не менее 1 раза в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (в частности при гиповолемии, дегидратации, сочетанном использовании с определенными лекарственными средствами и др.) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Пациенты с риском кровотечения (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА) надлежит тщательно контролировать клинически (относительно признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозировки возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента. Тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если отмечают чрезмерную экспозицию дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, предлогается дозировка 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение надлежит прекратить.
Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначена дозировка 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки — из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Оценка функции почек (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Для всех пациентов:
- перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек надлежит оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек;
- надлежит оценивать функцию почек, если имеется подозрение на ухудшение функции почек при терапии (в частности при гиповолемии, дегидратации и сочетанном использовании с определенными лекарственными средствами).
Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет. Во время терапии препаратом Прадакса надлежит оценивать функцию почек не менее 1 раза в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться (в частности при гиповолемии, дегидратации, сочетанном использовании с определенными лекарственными средствами и др.).
Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCl в мл/мин) при клинической разработке лекарства Прадакса — это метод Кокрофта — Голта (приведен ниже).
Для креатинина в мкмоль/л:
Для креатинина в мг/дл:
Этот метод рекомендован для оценки CrCl у пациентов перед началом и во время лечения препаратом Прадакса.
Нарушение функции почек (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–≤80 мл/мин) коррекции дозировки не требуется. Для лиц с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая дозировка составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Но для пациентов с высоким риском кровотечения вероятно снижение дозировки лекарства Прадакса до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Для пациентов с нарушением функции почек предлогается тщательное клиническое наблюдение.
Одновременное использование лекарства Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, в частности с амиодароном, хинидином или верапамилом (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Не требуется коррекция дозировки при одновременном использовании с амиодароном или хинидином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Пациентам, принимающим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, надлежит понизить дозу до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и верапамил надлежит принимать в одно и то же время.
Масса тела (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные коррекции дозировки не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но пациентам с массой тела <50 кг предлогается тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пол (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекции дозировки не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Нарушение функции печени (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, который более чем в 2 раза превышал ВГН, были исключены из основных исследований. Нет опыта применения лекарства у таких пациентов, поэтому использование лекарства Прадакса не предлогается для этой группы заболевших (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Переход с применения лекарства Прадакса на прием парентерального антикоагулянта (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на использование парентерального антикоагулянта предлогается подождать 12 ч после приема последней дозировки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на прием лекарства Прадакса (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 ч до времени предполагаемого применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (в частности в/в нефракционированный гепарин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переход с применения лекарства Прадакса на прием агонистов витамина К (АВК). Условия перехода на использование АВК на основании клиренса креатинина:
- CrCl ≥50 мл/мин, начало применения АВК — 3 дня до отмены дабигатрана этексилата;
- CrCl ≥30 – <50 мл/мин, начало применения АВК — 2 дня до отмены дабигатрана этексилата.
Поскольку Прадакса может повышать международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отображать результат АВК только через 2 дня после прекращения применения лекарства Прадакса. До этого момента МНО надлежит рассматривать с осторожностью.
Переход с применения АВК на использование лекарства Прадакса. Использование антагонистов витамина К надлежит прекратить. Дабигатрана этексилат возможно использовать, как только МНО составляет <2.
Кардиоверсия (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пациенты могут использовать дабигатрана этексилат при кардиоверсии.
Пропущенная дозировка (предотвращение ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Пропущенную дозу дабигатрана этексилата возможно принять за 6 ч до установленного времени применения следующей дозировки. Если до применения следующей дозировки осталось менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не надлежит.
Способ применения (предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии, ИНФП, ТГВ/ЛЭ). Капсулу возможно принимать независимо от приема пищи. Капсулу надлежит глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов надлежит предупредить о том, что запрещено открывать капсулу, это может увеличить риск появления кровотечения (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Противопоказания
известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату, или к любому из ингредиентов лекарства.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. Использование).
Активные клинически значимые кровотечения.
Повреждение или состояние, которое рассматривается как значимый фактор риска значительных кровотечений, таких как имеющаяся или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозгу или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительная интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология.
Одновременное использование любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с/или на антикоагулянтную терапию (см. Использование), или когда нефракционированный гепарин используют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживание.
Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Искусственный клапан сердца, что требует антикоагулянтной терапии.
Побочные эффекты
всего у 9% пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), и у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное лечение более 3 лет), у 14% пациентов, которых лечили по поводу ТГВ/ЛЭ, и 15% пациентов, которых лечили по поводу предотвращения ТГВ и ЛЭ отмечали побочные реакции.
Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, которое выявляли где-то у 14% пациентов с кратковременным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава и у 16,5% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших терапию по поводу предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14% пациентов, которых лечили по поводу ТГВ/ЛЭ.
Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям, не являются сопоставимыми и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в табл. 2 и 3.
Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и в зависимости от локализации, вызывать потерю трудоспособности, угрожать жизни или привести к летальному исходу.
В табл. 2 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследования первичного предотвращения ВТЭ после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава, предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и лечения и предотвращенияТГВ и ЛЭ по системе органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10) , часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10 000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (запрещено установить по имеющимся данным).
Таблица 2
Первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии. Кровотечение. В табл. 3 приведены данные по количеству (n, %) пациентов, принимавших участие в двух основных исследованиях по предотвращению системной эмболии.
Таблица 3
Виды массивных кровотечений, определенных в ходе исследований:
- летальные кровотечения;
- клинически значимое кровотечение выше ожидаемого уровня со снижением уровня гемоглобина ≥20 г/л (соответствует 1,24 ммоль/л);
- клинически значимое кровотечение выше ожидаемого уровня, которое приводит к трансфузии не менее 2 единиц крови или осажденных эритроцитов выше ожидаемого уровня;
- симптоматическое ретроперитонеальное, внутричерепное, внутриглазное или интраспинальное кровотечение;
- кровотечение, требующее прекращения лечения;
- кровотечение, требующее повторной операции.
Объективное обследование было нужно для ретроперитонеального кровотечения (УЗИ или компьютерная томография), для внутричерепного и интраспинального кровотечения (компьютерная томография или магнитно-резонансная томография).
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или более фактором риска. Кровотечение. В табл. 4 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых, выявленных в ходе провитальных исследований предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Таблица 4
Массивные кровотечения определяли по одному из нижеуказанных критериев.
Кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина до 20 г/л или которое приводит к трансфузии не менее 2 единиц крови или осажденных эритроцитов.
Симптоматическое кровотечение в критической области или в органе: внутриглазное, внутричерепное, интраспинальное или в/м с повышением давления в любой анатомической полости, ретроперитонеальное, интраартикулярное или перикардиальное кровотечение.
Массивные кровотечения классифицировались как угрожающие жизни, если они удовлетворяли одному из следующих критериев: летальное кровотечение; симптоматическое внутричерепное кровотечение, снижение уровня гемоглобина до 50 г/л; трансфузия не менее 4 единиц крови или осажденных эритроцитов; кровотечение, связанное с артериальной гипотензией, что требует применения в/в инотропных средств; кровотечение, требующее хирургического вмешательства.
Клинические преимущества дабигатрана по предотвращению инсульта и системной эмболии и сниженный риск внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при использовании варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, в частности почечная недостаточность, возраст, одновременное использование других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы P-gp. Тогда как определенная субгруппа пациентов имеет увеличенный риск массивного кровотечения при использовании антикоагулянтов, чрезмерный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, типичного в течение 3–6 мес после начала терапии дабигатрана этексилатом.
Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ/ЛЭ).
В табл. 5 приведены данные о случаях кровотечений, которые выявлены в ходе объединенных основных исследований лечения ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при использовании варфарина при нормальном уровне альфа 5%.
Таблица 5
Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения).
Включает все случаи кровотечений, которые выявлены в течение применения дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые отмечали в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.
Массивные кровотечения определяли в соответствии с рекомендациями Международного сообщества тромбозов и гемостаза. Кровотечения были классифицированы как массивные при соответствии одному из следующих критериев:
- летальное кровотечение;
- симптоматическое кровотечение в критических зонах и органах, такое как внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, забрюшинное, внутрисуставное, перикардиальное, в/м с синдромом сдавливания. Для того чтобы кровотечение в критических зонах и органах было классифицировано как массивное, его нужно оценивать по симптоматическим клиническим проявлениям;
- кровотечение приводит к снижению уровня гемоглобина до 20 г/л (1,24 ммоль/л) или более или приводит к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитов.
В табл. 6 приведены данные о случаях кровотечений, которые отмечали в ходе объединенных основных исследований предупреждения ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при использовании варфарина при номинальном уровне альфа 5%.
Таблица 6
*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.
В табл. 7 приведены данные о случаях кровотечений, которые выявлены в ходе основного исследования по профилактике ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений были значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, и пациентов, получавших дабигатрана этексилат.
Таблица 7
*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.
Инфаркт миокарда.
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более факторов риска. Согласно результатам исследования RE-LY частота выявляемости инфаркта миокарда составила 0,64% в группе пациентов, принимавших варфарин, 0,82% — дабигатран 110 мг и 0,81% — дабигатран 150 мг. При этом показатель достоверности соответствующих статистических данных превысил общепризнанный допустимый (р≤0,05). В рамках сравнения частоты выявляемости инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших варфарин, и группе пациентов, принимавших дабигатран 110 мг, показатель р составил 0,09; в группе пациентов, принимавших варфарин, и группе пациентов, принимавших дабигатран 150 мг, показатель р составил 0,12.
Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ). Согласно данным исследований, высокий уровень инфаркта миокарда отмечали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8 и 0,1% в длительных исследованиях. Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда составлял 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо.
Особые указания
нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, который более чем в 2 раза превышал ВГН, были исключены из клинических исследований. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не предлогается для этой группы пациентов.
Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат надлежит с осторожностью использовать при состояниях с высоким риском появления кровотечения и в случаях одновременного применения лекарственных средств, действующих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте при лечении дабигатраном. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокрита или снижении АД нужно исследовать наличие кровотечений.
Такие факторы, как снижение функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), возраст ≥75 лет, недостаточная масса тела (<50 кг) или одновременное использование легких или умеренных ингибиторов P-gp (в частности амиодарона, хинидина или верапамила), связаны с повышением уровня дабигатрана в плазме крови (см. Использование, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Сопутствующее использование тикагрелора увеличивет экспозицию дабигатрана и может проявлять фармакодинамические взаимодействия, которые могут привести к повышению риска кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В ходе исследования по предотвращению инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий дабигатран ассоциировался с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений, которые были статистически значимыми при использовании дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Этот увеличенный риск отмечен у пациентов приклонного возраста (≥75 лет). Использование ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля или НПВП, как и наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса, повышают риск кровотечений. Для этой группы пациентов с фибрилляцией предсердий надлежит рассмотреть целесообразность применения дозировки дабигатрана 220 мг — 110 мг 2 раза в сутки и следовать рекомендациям по применению, изложенным в разделе Использование. Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений может быть рассмотрена целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.
Риск кровотечения может повышаться у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Предлогается тщательное наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) в течение лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика). В табл. 8 приведены факторы, которые могут увеличить риск кровотечения. См. также информацию о противопоказаниях в разделе ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Таблица 8
— умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин);
— одновременное использование ингибиторов P-gp (некоторые ингибиторы P-gp противопоказаны, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Незначительные:
— недостаточная масса тела (<50 кг)
— НПВП;
— клопидогрель;
— СИОЗС или СИОЗН;
— другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз
— тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов;
— недавняя биопсия или массивная травма;
— бактериальный эндокардит;
— эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс
Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (в частности НПВП, антиагрегантные препараты, СИОЗС и СИОЗН, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), существенно повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Препарат Прадакса надлежит использовать только в случае, когда преимущества преобладают над риском кровотечений.
Прадакса в целом не требует антикоагулянтного мониторинга. Но определение антикоагулянтного действия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для предотвращения чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Тест МНО считается недостоверным у пациентов, применяющих препарат Прадакса, также отмечено ложноположительное повышение МНО. Поэтому тест МНО проводить не надлежит. рТВ, ВСК и АЧТВ могут предоставить полезную информацию, но тесты не стандартизированы и результаты надлежит интерпретировать с осторожностью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика). В табл. 9 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Таблица 9
Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить использование лекарства Прадакса (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Ограничены данные относительно пациентов с массой тела <50 кг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
При возникновении тяжелого кровотечения надлежит прекратить лечение и исследовать источник кровотечения (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Лекарственные средства, которые могут усиливать риск кровотечения, не надлежит использовать одновременно или надлежит использовать с осторожностью при приеме лекарства Прадакса (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Использование фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ECT или АЧТВ не превышают ВГН.
Взаимодействие с индукторами P-gp. Одновременное использование индукторов P-gp (таких как рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин) ожидаемо приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови. Надлежит избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).
Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и получающие хирургические или инвазивные процедуры, имеют увеличенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилата. Надлежит обращать внимание при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Надлежит соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика) может помочь определить имеется ли нарушения гемостаза.
Предоперационная фаза. В табл. 10 приведены правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами.
Таблица 10
При необходимости экстренного вмешательства надлежит временно прекратить использование дабигатрана этексилата. Оперативное вмешательство надлежит отложить минимум на 12 ч после приема последней дозировки. Если оперативное вмешательство запрещено отложить, риск кровотечения может повыситься. Надлежит учесть риск кровотечения и срочность оперативного вмешательства (относительно кардиоверсии см.Использование).
Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут требовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случаях травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После удаления катетера надлежит подождать не менее 2 ч до приема первой дозировки дабигатрана этексилата. Таким пациентам требуется тщательное наблюдение относительно неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.
Послеоперационная фаза. Использование дабигатрана этексилата надлежит возобновить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.
Пациентам с риском кровотечения или с риском чрезмерного влияния, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), надлежит проводить терапию с осторожностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).
Пациенты с высоким риском смертности в случае оперативного вмешательства и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности дабигатра
