Наименование: ПРОЛИА™, GlaxoSmithKline Export
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Деносумаб — это моноклональное антитело человека (IgG2), мишенью для которого считается RANKL, с которым препарат связывается с высокой аффинностью и специфичностью, предупреждая активацию его рецептора RANK на поверхности прекурсоров, остеокластов и остеобластов. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK угнетает образование остеокластов, ухудшает их функционирование и жизнеспособность, таким образом уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей.
Лечение препаратом Пролиа быстро уменьшает уровень костного ремоделирования, достигая наиболее низкого уровня сывороточного маркера резорбции костей — С-телопептидов коллагена 1-го типа (СТХ) (снижение на 85%) — через 3 дня и сохраняясь в течении всего интервала между дозами. В конце каждого периода после введения дозировки лекарства выраженность эффекта снижения уровня СТХ была частично уменьшена: с максимального снижения более чем на 87% до снижения приблизительно более чем на 45% (в диапазоне 45–80%), что отображает обратимость эффектов деносумаба относительно ремоделирования костной ткани после снижения сывороточного уровня лекарства. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.
Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, которые отмечали до начала лечения препаратом, в течении 9 мес после введения последней дозировки. После повторного инициирования лечения уровень ингибирования СТХ деносумабом был подобен таковому у пациентов, которые впервые начали лечение этим препаратом.
Иммуногенность. По данным клинических исследований, во время применения лекарства Пролиа не отмечена выработка нейтрализующих антител. Менее 1% пациентов, которые принимали деносумаб не более 5 лет, имели положительные тесты (по данным чувствительного иммунологического метода) на нейтрализующие связывающие антитела без признаков влияния на фармакокинетику, токсичность или клинический результат.
Фармакокинетика. После п/к введения в дозе 1,0 мг/кг массы тела, что приблизительно соответствует дозе 60 мг, концентрация лекарства, базируясь на показателях AUC, составляла 78% уровня, полученного при в/в введении этой же дозировки лекарства. После п/к введения 60 мг деносумаба сывороточные Сmax деносумаба, составляющие в среднем 6 мкг/мл (диапазон — 1–17 мкг/мл), достигаются в среднем за 10 дней (диапазон — 2–28 дней). После достижения Cmax сывороточные уровни лекарства снижаются в течении 3 мес (диапазон — 1,5–4,5 мес) в связи с Т½ лекарства продолжительностью 26 дней (диапазон — 6–52 дня). У 53% пациентов через 6 мес после применения лекарства денозумаб не определен в количествах, которые возможно было бы измерить.
В ходе исследований по изучению дозозависимости выявлена нелинейная связь фармакокинетики лекарства с его дозой и уменьшением клиренса лекарства при повышении его дозировки, но приблизительное пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции лекарства отмечают при использовании в дозе 60 мг и выше.
При многократном использовании деносумаба в режиме 60 мг п/к 1 раз каждые 6 мес не выявлено ни кумуляции лекарства, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумаба не влияло формирование связей антител с деносумабом, и фармакокинетика лекарства была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28–87 лет), расовая принадлежность, течение заболевания (уменьшение костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику деносумаба.
Выявлена тенденция к увеличению массы тела и уменьшению экспозиции лекарства, базируясь на показателях AUC и Cmax. Но такая тенденция не считается клинически значимой, поскольку фармакодинамический результат оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличения минеральной плотности костей, которые были постоянными в разных весовых категориях заболевших.
Как естественный иммуноглобулин деносумаб состоит только из аминокислот и углеводов, и возможно ожидать, что метаболизм деносумаба будет осуществляться обычными путями выведения из организма иммуноглобулинов, что будет обусловливать его деградацию до малых пептидов и отдельных аминокислот.
Специальные группы заболевших. В исследовании с участием 55 пациентов с разными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, которым нужен диализ, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба.
Специальных исследований при участии пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. В целом моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма, поэтому возможно ожидать, что печеночная недостаточность не будет влиять на фармакокинетику деносумаба.
Фармакокинетику лекарства у пациентов приклонного возраста не определяли.
Состав и форма выпуска
р-р д/ин. 60 мг/мл фл. стекл. 1 мл, №1
р-р д/ин. 60 мг/мл шприц 1 мл, с игл., закр. колп., №1
р-р д/ин. 60 мг/мл шприц 1 мл, с игл. закр. колп., защ. устр., №1
№UA/12077/01/01 от 23.02.2012 до 23.02.2017
Показания
лечение остеопороза у женщин в постменопаузальный период с повышенным риском появления переломов (позвонков, переломов непозвоночной локализации и переломов бедра). Лечение потери костной массы у мужчин с повышенным риском появления переломов позвонков, которые получают гормоносупрессивную терапию в связи с раком предстательной железы.
Применение
препарат используют п/к.
Дозирование. Рекомендуемая дозировка Пролиа — 1 п/к инъекция 60 мг лекарства 1 раз каждые 6 мес, которая вводится в бедро, живот или наружную поверхность плеча.
На фоне этой терапии пациенты как дополнение должны получать препараты и пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D.
Способ применения. Препарат для п/к введения. Препарат должен вводиться лицами, которые надлежащим образом обучены технике инъекционного введения.
Перед применением р-р Пролиа нужно осмотреть на наличие твердых частиц или изменение цвета. Р-р запрещено применять, если он помутнел или изменил свой цвет. Не встряхивать. Для предотвращения дискомфорта в месте инъекции нужно дать изначально заполненному шприцу нагреться до комнатной температуры (до 25 °С) перед инъекцией и вводить препарат медленно. Нужно ввести все содержимое изначально заполненного шприца. Любое количество лекарственного средства, которое осталось в изначально заполненном шприце после инъекции, надлежит уничтожить.
Почечная недостаточность. Изменять дозу лекарства для лечения заболевших с почечной недостаточностью не требуется.
Печеночная недостаточность. Безопасность и эффективность деносумаба для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не изучались, поэтому препарат не используют у данной группы пациентов.
Больные приклонного возраста. Изменять дозу лекарства для лечения пациентов приклонного возраста не требуется.
Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов лекарства. Гипокальциемия.
Побочные эффекты
классифицированы в такие группы согласно частоте их появления: очень часто — ≥1 на 10; часто — ≥1 на 100 и <1 на 10; нечасто — ≥1 на 1000 и <1 на 100; редко — ≥1 на 10 000 и <1 на 1000; очень редко — <1 на 10 000.
В пределах каждой группы побочные реакции указаны согласно частоте и системе и представлены в порядке уменьшения частоты появления.
1См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
2У мужчин с раком предстательной железы, которые получали гормональную терапию.
3 В клинических исследованиях сообщалось о случаях появления атипичных переломов бедра у заболевших, которые принимали Пролиа.
Данные пострегистрационного наблюдения
Реакции гиперчувствительности. Иногда у заболевших, которые принимали Пролиа, возникали реакции гиперчувствительности, связанные с применением лекарственного средства, которые включали сыпь, крапивницу, припухлость лица и эритему.
Тяжелая гипокальциемия. У заболевших с повышенным риском появления гипокальциемии, которые получали Пролиа, сообщалось о случаях тяжелой симптоматической гипокальциемии.
Особые указания
восполнение кальция и витамина D. Для всех пациентов очень важным считается адекватное потребление кальция и витамина D. До начала лечения нужно корректировать гипокальциемию с помощью адекватного употребления кальция и витамина D. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или у тех, кто находится на диализе, повышается риск развития гипокальциемии. Предлогается клинический мониторинг уровней кальция в крови пациентов, предрасположенных к развитию гипокальциемии.
У пациентов, которые принимают Пролиа, могут возникнуть инфекции кожи (в основном целлюлит), которые приводят к госпитализации. Пациентам нужно срочно обратиться за медпомощью, если у них появятся симптомы целлюлита.
При лечении пациентов препаратом Пролиа или бисфосфонатами, антирезорбтивными лекарствами другого класса, были сообщения о случаях остеонекроза челюсти. Большинство случаев было зарегистрировано у заболевших раком, но несколько случаев отмечены у заболевших с остеопорозом. Были единичные сообщения о случаях остеонекроза челюсти у пациентов с остепорозом, которые получали 60 мг лекарства каждые 6 мес. У пациентов с распространенным раком, которые принимали деносумаб в месячной дозе 120 мг, сообщалось о случаях остеонекроза челюсти. К известным факторам риска появления остеонекроза челюсти относят установленный диагноз рака с поражением костей, сопутствующую терапию (в частности химиотерапия, антиангиогенные биологические препараты, кортикостероиды, радиотерапия области головы и шеи), плохая гигиена полости рта, экстракция зубов и коморбидные нарушения (в частности имеющиеся заболевания зубов, анемия, коагулопатии, инфекции) и предшествующее лечение бисфосфонатами.
Перед лечением препаратом Пролиа больным с сопутствующими факторами риска необходима предварительная консультация стоматолога с проведением соответствующих профилактических мер. Во время лечения такие пациенты должны по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур.
Во время лечения препаратом Пролиа нужно соблюдать соответствующие правила гигиены полости рта. В случае появления остеонекроза челюсти у заболевших, которые принимают препарат Пролиа, оперативное вмешательство на челюсти может заострить заболевание. Возникновение остеонекроза челюсти во время лечения препаратом требует проведения клинической оценки и составления плана лечения пациента, который базируется на индивидуальной оценке соотношения риска/пользы.
Колпачок иглы на изначально заполненном шприце одноразового использования содержит сухой естественный каучук (производное латекса), что может быть причиной аллергической реакции.
Пациенты , которые лечатся Пролией , не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб ( для предупреждения поражений костной системы у взрослых заболевших с костными метастазами из солидных новообразований) .
У заболевших, которые лечились Пролией, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра. Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительных травмах или при отсутствии травм в подвертельной или диафизальной области бедра и могут быть двусторонними. Эти переломы характеризуются специфическими радиографическими показателями. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с определенными коморбидными состояниями (в частности дефицитом витаминаD, ревматоидным артритом, гипофосфатазией) и при использовании определенных лекарств (в частности бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Во время лечения Пролией пациентов надлежит предупредить о необходимости уведомления о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или в паховой области. Пациентов, которые имеют такие симптомы, нужно обследовать на наличие неполных переломов бедра, обследованию также подлежит бедро с противоположной стороны.
Пациенты с редкой врожденной непереносимостью фруктозы не должны использовать препарат Пролиа.
Препарат содержит <1 ммоль натрия (23 мг) на 60 мг, то имеется, в сущности, свободен от натрия.
Использование в период беременности и кормления грудью
Беременность. Данных о безопасности применения лекарства у беременных в настоящее время нет. Препарат Пролиа не предлогается для применения в период беременности.
Женщинам, которые забеременели во время лечения препаратом Пролиа, надлежит способствовать в возможности быть включенными в Программу наблюдения за беременными компании Амджен. Для этого женщина или ее врач должны обратиться в местный офис компании ГлаксоСмитКляйн.
Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли деносумаб в грудное молоко человека. Решение об отказе от грудного вскармливания или от лечения препаратом Пролиа нужно принимать, взвешивая преимущества грудного вскармливания для грудного ребенка и лечения препаратом Пролиа для матери. При необходимости лечения надлежит отказаться от грудного вскармливания.
Фертильность. Данных о влиянии деносумаба на фертильность человека нет.
Дети. Препарат Пролиа не предлогается для применения у детей, поскольку его безопасность и эффективность для пациентов детского возраста не установлены. В экспериментальных исследованиях на животных ингибирование рецептора — активатора ядерного фактора kB (RANK)/лиганда RANK (RANKL) сопровождалось ингибированием роста костей и задержкой прорезывания зубов.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Препарат Пролиа не оказывает или оказывает очень незначительное воздействие на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами.
Взаимодействия
исследований изучения взаимодействия не проводили.
Клинических данных относительно взаимодействия деносумаба и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, но потенциальную способность фармакодинамического взаимодействия считают низкой.
По данным исследования женщин в постменопаузальный период, которые были переведены с предыдущей терапии алендронатом на лечение деносумабом, фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не изменились после предыдущего применения алендроната.
Пролиа (60 мг п/к) не влияет на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния лекарства на фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются этим ферментом.
Передозировка
не получено данных относительно передозировки лекарства. При дозах до 180 мг каждые 4 нед (кумулятивная дозировка — до 1080 мг за 6 мес) не выявлено других, кроме уже приведенных побочных эффектов.
Условия хранения
в холодильнике при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке. После изъятия из холодильника хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать. Не встряхивать. Срок пригодности после изъятия из холодильника — 30 дней.
UA/ISG/0035/14.10.09
