Ребетол — инструкция по применению, цена

Наименование: РЕБЕТОЛ® , Merck & Co

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Синтетический аналог нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводила к элиминации вируса (РНК вируса гепатита С) или к улучшению гистологических характеристик печени через 6–12 мес терапии и через 6 мес дальнейших наблюдений. Но комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
Фармакокинетика. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозировки (Тmax — 1,5 ч) и быстро распределяется в организме. Фаза выведения продолжительная. Значения полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозировки составляют 0,05; 3,73 и 79 ч соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно, только около 10% меченной дозировки выводится с калом. Но абсолютная биодоступность составляет около 45–65%, что обусловлено, по-видимому, метаболизмом при первичном прохождении через печень. Существует линейная зависимость между дозой и показателем AUC при однократном приеме рибавирина в дозах 200–1200 мг. Объем распределения составляет около 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Для рибавирина после его однократного приема внутрь была продемонстрирована высокая фармакокинетическая вариабельность как у одного пациента, так и между различными пациентами (вариабельность величин AUC и Cmax у одного пациента составляет около 30%), что может объясняться интенсивным метаболизмом первичного прохождения через печень и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.
Перенос рибавирина вне плазмы крови детально изучен относительно эритроцитов; установлено, что как правило транспорт осуществляется при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es, присутствующего практически во всех типах клеток, и может быть фактором, обусловливающим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма крови — около 60:1, избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, которые изолированы в эритроцитах.
Метаболизм рибавирина осуществляется 2 путями: 1) обратным фосфорилированием и 2) расщепляющими превращениями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой.
При повторных приемах рибавирин экстенсивно накапливается в плазме крови в значительных количествах; соотношение показателя биодоступности AUC12 ч при повторном и однократном приеме составляет 6. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась до конца 4-й недели и устанавливалась на уровне около 2200 мг/мл. После прекращения приема Т½ рибавирина составлял около 298 ч, что может свидетельствовать о его медленной элиминации из организма, за исключением плазмы крови.
Воздействие пищи. Биодоступность однократной перорально принятой дозировки рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC и Сmax в сыворотке крови повышаются на 70%). Вероятно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транспорта или изменения значения рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. Как правило клиническом исследовании по эффективности для достижения плазменной Сmax рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин во время еды.
Функция почек. У заболевших с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC и Cmax повышаются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина >90 мл/мин), что обусловлено прежде всего снижением истинного клиренса лекарства у таких заболевших. Концентрация рибавирина при проведении гемодиализа значительно не изменяется.
Функция печени. Фармакокинетика рибавирина при однократном приеме у заболевших с печеночной недостаточностью любой степени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична таковой рибавирина у практически здоровых лиц.
Пациенты приклонного возраста (>65 лет). Специального фармакокинетического анализа для пациентов приклонного возраста не проводили. Но в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, действующих на кинетику рибавирина; основным фактором считается функция почек.
Популяционный фармакокинетический анализ проводили при применении величин концентрации в сыворотке крови, пробы которой периодически проводили в 4 контролируемых клинических исследованиях.
Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался где-то на 20% выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и снижался у лиц в возрасте старше 40 лет. Из-за существования значительной вариабельности величин, которая не учитывалась в этой модели, воздействие этих ковариатов на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значения.
Дети и подростки. Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b. Результат Ребетола и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали в ходе клинического исследования у детей и подростков с хроническим гепатитом С. По расчетам, у детей и подростков, которым вводили пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м2/нед, корригируемой по площади поверхности тела, логарифмически трансформированное соотношение системного действия в течение интервала между введениями на 58% (90% доверительный интервал: 141–177%) превышает величину, которая отмечалась у взрослых при дозе 1,5 мкг/кг массы тела в неделю. В этом исследовании фармакокинетика Ребетола (нормализованная к дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b, как у детей и подростков, так и у взрослых пациентов.
Ребетол в комбинации с интерфероном альфа-2b
Фармакокинетика Ребетола и интерферона альфа-2b (нормализованная к дозе) не отличалась для взрослых и детей или подростков в возрасте 5–16 лет.

Состав и форма выпуска

капс. 200 мг блистер, №140

Рибавирин200 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), желатин; состав голубого фармацевтического чернила для нанесения надписей на капсулы: шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммония гидроксид, FD&C алюминиевый лак (Е132).

№ UA/3979/01/01 от 07.10.2010 до 07.10.2015

Показания

лечение хронического гепатита С у взрослых, детей в возрасте от 3 лет и подростков только в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b. Использовать Ребетол в роли монотерапии нельзя. Информации о безопасности или эффективности применения Ребетола с иными формами интерферона (кроме альфа -2b) не существует.
Пациенты, которые раньше не получали лечения альфа-интерферонами. Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b, без декомпенсации функции печени, при наличии повышенного уровня АлАТ и HVC-РНК в сыворотке крови.
В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, с компенсированным циррозом печени и/или клинически стабильной сопутствующей инфекцией ВИЧ.
Дети в возрасте старше 3 лет и подростки: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, без декомпенсации функции печени при наличии HVC-РНК в сыворотке крови.
Если принимается решение не откладывать лечение до достижения взрослого возраста, важно учитывать, что такое комбинированное лечение вызывает угнетение роста. Вопрос об обратимости такого процесса остается невыясненным. Решение о лечении нужно принимать индивидуально.
Пациенты, которые получали лечение раньше. Взрослые: в комбинации с интерфероном альфа-2b, с изначально положительным эффектом (с нормализацией АлАТ в конце лечения) в ответ на монотерапию интерфероном альфа-2b, однако с дальнейшим рецидивом. В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b при неэффективности предыдущей монотерапии интерфероном альфа-2b (пегилированного или непегилированного) или терапии в комбинации с рибавирином.

Применение

терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения заболевших гепатитом С.
Ребетол нужно использовать в комбинации или с пегинтерфероном альфа-2b, или с интерфероном альфа-2b.
При назначении комбинированной терапии надлежит руководствоваться также инструкциями по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.
Дозировка Ребетола зависит от массы тела пациента. Ребетол капсулы принимают внутрь с пищей ежедневно в 2 приема (утром и вечером).
Взрослые пациенты. Дозировка Ребетола зависит от массы тела пациента (табл. 1).
Ребетол нужно использовать в комбинации или с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/нед), или с интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Выбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.
Таблица 1Дозировка Ребетола в зависимости от массы тела у пациентов с вирусным гепатитомС независимо от генотипа или для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией

Масса тела пациента, кгСуточная дозировка Ребетола, мгКоличество капсул по 200 мг, n<658004 (2 утром, 2 вечером)65–8010005 (2 утром, 3 вечером)81–10512006 (3 утром, 3 вечером)>10514007 (3 утром, 4 вечером)

Использование Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b
Длительность терапии нелеченных пациентов
Прогнозирование развития устойчивого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не отмечено уменьшения HCV-PHK до уровня, ниже уровня определения, или у которых не достигался адекватный вирусологический ответ после 4 или 12 нед лечения, вероятность развития устойчивого вирусологического ответа очень низкая, поэтому таким пациентам предлогается прекратить это лечение.
Генотип 1: пациентам, у которых достигнут вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию надлежит продолжать в течение последующих 9 мес (в целом 48 нед).
Для пациентов, у которых через 12 нед лечения выявлено уменьшение уровня HCV-PHK минимум на 2 отметки по сравнению с начальным периодом, нужно провести повторную оценку на 24-й неделе лечения, и если уровень HCV-PHK будет ниже уровня определения, то нужно провести полный курс лечения (то имеется всего 48 нед). Но если через 24 нед лечения уровень HCV-PHK будет все еще превышать уровень определения, лечение нужно приостановить.
Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед лечения не определяется HCV-PHK и через 24 нед лечения эффект анализа определения HCV-PHK остается негативным, лечение возможно или прекратить после этих 24 нед, или продолжить еще на 24 нед (то имеется общая длительность лечения — 48 нед). Но при 24-недельной общей продолжительности лечения может повышаться риск рецидива заболевания по сравнению с 48-недельной продолжительностью лечения.
Генотип 2 или 3: рекомендуемая длительность лечения всех пациентов составляет 24 нед. Кроме пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых нужно проводить в течении 48 нед.
Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению; несмотря на то ограниченные клинические данные (n=66) выявили схожесть при лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Длительность лечения пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. Для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендуемая длительность лечения Ребетолом в дозе, зависящей от массы тела (см. табл. 1), составляет 48 нед независимо от генотипа.
Прогнозирование развития устойчивого вирусологического ответа у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией: ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-PHK ниже уровня определения) считается прогностическим фактором относительно развития устойчивого вирусологического ответа. В группе отрицательного прогноза (пациенты, у которых не определен ранний вирусологический ответ) 99% (67 пациентов из 68) пациентов не получили устойчивого вирусологического ответа при использовании комбинированной терапии Ребетолом с пегинтерфероном альфа-2b. В группе позитивного прогноза (пациенты с ранним вирусологическим ответом) 50% (52 пациента из 104) заболевших получили устойчивый вирусологический ответ при использовании комбинированной терапии.
Длительность лечения при повторной терапии. Прогнозирование развития устойчивого вирусологического ответа: все пациенты, независимо от генотипа вируса, у которых на 12-й неделе лечения отмечено снижение HCV-PHK до уровня, ниже уровня определения, нужно провести 48-недельный курс лечения. У пациентов, у которых не получен вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, вероятность развития устойчивого вирусологического ответа через 48 нед очень низкая.
Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует реакция на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью более 48 нед не изучали при проведении комбинированной терапии с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина.
Длительность лечения. На основе опыта клинических исследований рекомендуемая длительность лечения составляет как минимум 6 мес. Во время проведения клинических исследований пациенты получали терапию в течение 1 года, и у заболевших, у которых не был достигнут вирусологический ответ после 6 мес терапии (HCV-РНК ниже уровня определения), вероятность развития устойчивого вирусологического ответа (HCV-РНК ниже уровня определения через 6 мес после окончания курса терапии) была очень низкой.
Генотип 1: пациентам, у которых после 6 мес лечения не определяется HCV-PHK, нужно продолжать лечение в течении последующих 6 мес (в целом 1 год).
Другие генотипы: для пациентов, у которых после 6 мес лечения не определяется HCV-PHK, решение о продолжении лечения до 1 года базируется на других прогностических факторах (в частности возраст пациента >40 лет, мужской пол, наличие фиброза).
Дети в возрасте от 3 лет и подростки (пациентам, масса тела которых <47 кг или тем, которые не могут проглотить капсулу, прописывают Ребетол в форме р-ра для в/в введения).
Дозу Ребетола также определяют с учетом массы тела пациента, а дозу пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b — по площади поверхности тела.
Дозировка Ребетола для комбинации с пегинтерфероном альфа-2b: Ребетол в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки предлогается использовать в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для п/к введения в дозе 60 мкг/м2/нед (табл. 2).
Дозировка Ребетола для комбинации с интерфероном альфа-2b: в клинических исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли соответственно в дозах 15 мг/кг/сут и 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (см. табл. 2).
Таблица 2Дозировки Ребетола для детей и подростков, рассчитанные в зависимости от массы тела, при его использовании в комбинации с интерфероном альфа-2b и пегинтерфероном альфа-2b

Масса тела пациента, кгСуточная дозировка Ребетола, мгКоличество капсул по 200 мг, n47–496003 (1 утром, 2 вечером)50–658004 (2 утром, 2 вечером)>65Соответствует дозированию для взрослых

Длительность лечения детей и подростков
Генотип 1: рекомендуемая длительность лечения составляет 1 год. На основании экстраполяции клинических данных, полученных в педиатрии при комбинированном лечении стандартным интерфероном (достоверность негативного прогноза составляет 96% для интерферона альфа-2b в комбинации с Ребетолом), у пациентов, у которых не получен вирусологический ответ через 12 нед лечения, вряд ли позже возникнет устойчивый вирусологический ответ. Поэтому детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в комбинации с Ребетолом, предлогается отменить такое лечение, если через 12 нед лечения уровень HCV-PHK уменьшился менее чем на 2 отметки по сравнению с периодом до лечения или если через 24 нед лечения все еще определяется HCV-PHK.
Генотип 2 или 3: рекомендуемая длительность лечения всех пациентов составляет 24 нед.
Генотип 4: в клиническом исследовании лечения пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с Ребетолом проводили только 5 детям и подросткам с вирусом генотипа 4. Рекомендуемая длительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с Ребетолом, предлогается отменить такое лечение, если через 12 нед лечения уровень HCV-PHK снизился менее чем на 2 отметки по сравнению с периодом до лечения, или если через 24 нед лечения все еще определяется HCV-PHK.
Модификация дозировки для всех пациентов
При возникновении серьезных побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей во время терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b нужно скорригировать дозу каждого лекарства до исчезновения побочных явлений. На основании опыта клинических исследований была разработана схема модификации дозирования для комбинированной терапии (табл.3). Для лучшего результата лечения важно соблюдать назначенную схему лечения, поэтому дозу нужно поддерживать на уровне, близком к рекомендуемой стандартной дозе. Запрещено исключить способность негативного влияния снижения дозировки рибавирина на эффективность лечения.
Таблица 3Рекомендации относительно коррекции дозировки в зависимости от лабораторных данных

Лабораторные показателиСнижение дозировки только Ребетола (примечание 1), еслиСнижение дозировки только пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b (примечание 2), еслиПрекращение комбинированной терапии в случае выявления указанного ниже показателя*Гемоглобин<10 г/дл–<8,5 г/длВзрослые: содержание гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе при стабильном течении
Дети: не касается (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)Содержание гемоглобина снизилось на ≥2 г/дл в течении любых 4 нед во время лечения (постоянное использование сниженной дозировки)<12 г/дл через 4 нед после снижения дозировкиКоличество лейкоцитов–<1,5·109/л<1,0·109/лКоличество нейтрофилов–<0,75·109/л<0,5·109/лКоличество тромбоцитов–<50·109/л (взрослые)
<70·109/л (дети)25·109/л (взрослые)
<50·109/л (дети)Уровень прямого билирубина––2,5 · ВГН**Уровень непрямого билирубина>5 мг/дл–>4 мг/дл (взрослые)
>5 мг/дл (в течение >4 нед) (дети и подростки, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b)
или 4 мг/дл (в течение >4 нед) (дети и подростки, которым проводится лечение пегинтерфероном альфа-2b)Клиренс креатинина——Приостановление применения Ребетола, если клиренс креатинина <50 мл/минУровень креатинина––>2,0 мг/длАлАТ/АсАТ––2 · значение начального уровня и >10 · ВГН**

*Надлежит руководствоваться инструкциями по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b в отношении рекомендаций по изменению дозировки и приостановлению применения интерферона альфа-2b и пегилированного интерферона альфа-2b.
**ВГН — верхняя граница нормы.
Примечание 1: для взрослых пациентов первый раз дозу Ребетола понижают на 200 мг/сут (за исключением пациентов, принимающих дозу до 1400 мг, для этих пациентов дозу понижают на 400 мг/сут). При необходимости дозу надлежит понизить на 200 мг/сут. Пациенты, которым снизили дозу Ребетола на 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
Для детей и подростков, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз понижают дозу до 12 мг/кг массы тела в сутки, а второй раз — до 8 мг/кг массы тела в сутки. Для детей и подростков, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации интерфероном альфа-2b, дозу Ребетола понижают до 7,5 мг/кг массы тела в сутки.
Примечание 2: для взрослых, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b понижают до 1 мкг/кг массы тела в неделю. При необходимости дозу пегинтерферона альфа-2b понижают до 0,5 мкг/кг массы тела в неделю.
Для детей и подростков, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b понижают до 40 мкг/м2 массы тела в неделю, а второй раз — до 20 мкг/м2/нед.
Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b понижают в 2 раза.
Особые группы пациентов
Использование при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с почечной дисфункцией фармакокинетика рибавирина у таких пациентов нарушается. Поэтому предлогается оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии Ребетолом. Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин не надлежит проводить лечение Ребетолом. Пациентам с нарушением функции почек надлежит проводить тщательный осмотр относительно возможного развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови увеличивается до >2,0 мг/дл (см. табл. 3), надлежит приостановить использование Ребетола и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.
Использование при нарушении функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не установлено. Поэтому коррекции дозировки Ребетола для пациентов с нарушением функции печени не требуется. Использование рибавирина противопоказано при тяжелом нарушении функции печени или при декомпенсированном циррозе печени.
Использование у пациентов приклонного возраста (≥65 лет). Очевидной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Но, как и у более молодых пациентов, надлежит оценивать функцию почек до начала терапии Ребетолом.
Использование у пациентов в возрасте до 18 лет. Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b используют у детей в возрасте от 3 лет и подростков. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных особенностей пациента. Безопасность и эффективность Ребетола в комбинации с иными формами интерферона (кроме альфа-2b) для этой категории пациентов не оценивали.
Использование у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов, которые получали терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может повышаться риск появления митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии надлежит также руководствоваться инструкцией для медицинского применения соответствующих антиретровирусных препаратов.

Противопоказания

гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту лекарства.
Период беременности. Терапию не надлежит начинать, пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность.
Период кормления грудью.
Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, отмечаемые в течение 6 мес до начала лечения.
Тяжелые заболевания.
Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина <50 мл/мин и/или пациенты, которым проводят гемодиализ.
Тяжелые нарушения функции печени (степени В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.
Гемоглобинопатии (в частности талассемия, серповидно-клеточная анемия).
Сопутствующая инфекция HCV/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени >6 баллов по классификации Чайлд-Пью.
Детям и подросткам при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, особенно депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства.
Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Побочные эффекты

взрослые пациенты
Безопасность Ребетола в форме капсул оценивали на основании данных, полученных в 4 клинических исследованиях с участием пациентов, которым раньше не проводили лечение интерфероном (пациенты, не применявшие интерферон): в двух исследованиях изучали Ребетол в комбинации с интерфероном альфа-2b, а еще в двух изучали Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b.
У пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b из-за рецидива после предыдущего лечения интерфероном, или которым проводили лечение в течение короткого периода, может отмечаться лучший профиль безопасности, чем описываемый ниже.
Побочные реакции, приведенные в табл. 4, базируются на данных клинических исследований с участием раньше не леченых взрослых пациентов, получавших терапию в течение 1 года, а также на данных постмаркетинговых исследований. Некоторые побочные реакции, характерные для лечения интерфероном и о которых сообщалось в контексте лечения гепатита С (в комбинации с рибавирином), также приведены в табл.4. Кроме того, побочные реакции, которые могут быть связаны с монотерапией интерфероном, указаны в соответствующих разделах в инструкциях по медицинскому применению препаратов пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. Для каждого класса систем и органов для указания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000, <1/100 ), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно. В рамках каждой категории побочные реакции указаны в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 4Побочные реакции, которые отмечали во время клинических исследований илипостмаркетинговых исследований при применении Ребетола в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b

Системы органовПобочные реакцииИнфекции и инвазииОчень частоВирусная инфекция, фарингитЧастоБактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция респираторных путей, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путейНечастоИнфекция в месте инъекции, инфекция нижних респираторных путейРедкоПневмонияНовообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)ЧастоНовообразование неопределенноеСо стороны крови и лимфатической системыОчень частоАнемия, нейтропенияЧастоГемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопенияОчень редкоАпластическая анемия*НеизвестноНастоящая эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпураСо стороны иммунной системыНечастоГиперчувствительностьРедкоСаркоидоз*, ревматоидный артрит (новый или обостренный)НеизвестноСиндром Фогта — Коянаги — Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксиюСо стороны эндокринной системыЧастоГипотиреоз, гипертиреозНарушения метаболизма и питанияОчень частоАнорексияЧастоГипергликемия, гиперурикемия, гипокальцемия, дегидратация, увеличение аппетитаНечастоСахарный диабет, гипертриглицеридемия*Психические нарушенияОчень частоДепрессия, беспокойство, эмоциональная нестабильность, бессонницаЧастоСуицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, изменение настроения, необычное поведение, нервозность, нарушение сна, снижение либидо, апатия, необычные сны, плаксивостьНечастоПопытки самоубийства, приступ паники, галлюцинацииРедкоБиполярные нарушения*Очень редкоСуицид*НеизвестноМысли об убийстве*, мании*, изменение умственного статусаНарушения со стороны нервной системыОчень частоГоловная боль, головокружение, сухость во рту, снижение концентрации вниманияЧастоАмнезия, нарушения памяти, головокружение, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, АГ, сонливость, ухудшение внимания, тремор, дисгевзияНечастоНейропатия, периферическая нейропатияРедкоПриступы (судороги)*Очень редкоЦереброваскулярная геморрагия*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*НеизвестноЛицевой паралич, мононейропатияНарушения со стороны органа зренияЧастоУхудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушения со стороны слезных желез, сухость глазРедкоКровотечение в сетчатке*, ретинопатии (включая макулярный отек)*, окклюзия артерии сетчатки*, окклюзия вены сетчатки*, неврит зрительного нерва*, папиллярный отек*, снижение остроты зрения и поля зрения*, экссудаты из сетчаткиНарушения со стороны органа слухаЧасто Вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушахНарушения со стороны сердцаЧастоПальпитация, тахикардияНечастоИнфаркт миокардаРедкоКардиомиопатия, аритмия*Очень редкоИБС* НеизвестноПерикардиальный выпот*, перикардит Сосудистые расстройстваЧастоАртериальная гипотензия, АГ, приливы крови к лицуРедкоВаскулитОчень редкоПериферическая ишемия*Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостенияОчень частоОдышка, кашельЧастоНосовое кровотечение, нарушение дыхания, застой в дыхательных путях, застой в синусах, заложенность носа, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и глотке, непродуктивный кашельОчень редкоЛегочной инфильтрат*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*Нарушения со стороны пищеварительной системыОчень частоДиарея, рвота, тошнота, боль в животеЧастоЯзвенный стоматит, стоматит, язвы во рту, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс*, глоссит, хейлит, кровотечение десен, гингивит, частый жидкий стул, зубная боль, запор, метеоризмНечастоПанкреатит, боль во ртуРедкоИшемический колитОчень редкоЯзвенный колит*НеизвестноНарушения со стороны пародонта, стоматологические нарушенияГепатобилиарные нарушенияЧастоГепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*Очень редкоГепатотоксичность (включая летальные исходы)*Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейОчень частоАлопеция, зуд, сухость кожи, сыпьЧастоПсориаз, обострение псориаза, экземы, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, ночное потоотделение, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематомы, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей*РедкоКожный саркоидозОчень редкоСиндром Стивенса — Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной тканиОчень частоАртралгия, миалгия, костно-мышечная больЧастоАртрит, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностяхНечастоБоль в костях, слабость мышцРедкоРабдомиолиз*, миозит*Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейЧастоЧастое мочеиспускание, полиурия, моча необычного цветаРедкоНарушения функции почек, почечная недостаточность*Очень редкоНефротический синдром*Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных железЧастоЖенщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения со стороны яичников, влагалищные нарушения. Мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция (не определена)*Системные нарушения и реакции в месте введенияОчень частоВоспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительностьЧастоБоль в груди, дискомфорт в груди, периферический отек, недомогание, боль в месте инъекции, необычное самочувствие, жаждаНечастоОтек лицаРедкоНекроз в месте инъекцииРезультаты исследований Очень частоУменьшение массы телаЧастоШум в сердце

*Поскольку рибавирин всегда прописывают в комбинации с интерфероном альфа, а приведенные выше побочные реакции включают зарегистрированные в постмаркетинговом исследовании, что не позволяет точно определить частоту, то в таблице указывается частота, которая была определена в клинических исследованиях с применением рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным).
Снижение концентрации гемоглобина более чем на 40 г/дл отмечали у 30% пациентов, которым проводили лечение Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b, и у 37% пациентов, которым проводили лечение Ребетолом и интерфероном альфа-2b. Снижение концентрации гемоглобина до уровня <100 г/л выявлено у 14% взрослых пациентов и у 7% детей и подростков, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были слабо выраженными (I–II степень по классификации ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении отмечали у пациентов, которым проводили лечение Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b (у 39 из 186 пациентов [21%] — III степень; у 13 из 186 [7%] — IV степень по классификации ВОЗ), а у 7% пациентов выявлена лейкопения III степени.
Связанное с гемолизом повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина во время клинических испытаний отмечено у нескольких пациентов, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, однако через 4 нед после завершения лечения эти параметры возвращались к исходным показателям. Среди лиц с повышенным уровнем мочевой кислоты у очень незначительного числа пациентов, которым проводили комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, однако ни в одном случае изменения дозировки или исключения пациента из клинического исследования не требовалось.
Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, принимавших Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, иными побочными реакциями (которые не отмечали у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С), о которых сообщали в исследованиях с частотой >5%, были следующие: оральный кандидоз (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение количества лимфоцитов CD4 (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5% ), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), цитолитический гепатит (6%), повышение уровня липазы (6%) и боль в конечностях (6%).
Митохондриальная токсичность. У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводится ВААРТ и комплексное лечение рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечали случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.
Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникали такие признаки гематологической токсичности: нейтропения, тромбоцитопения и анемия, однако в большинстве случаев такие нарушения исчезали при изменении дозировки и не требовали досрочного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще отмечали у пациентов, принимавших Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, по сравнению с лицами, принимавшими Ребетол в комбинации с интерфероном альфа-2b. В одном из клинических исследований уменьшение абсолютного количества нейтрофилов до величины <500 клеток/мм3 выявлено у 4% пациентов (у 8 из 194), а уменьшение количества тромбоцитов до <50 000 клеток/мм3 — у 4% пациентов (у 8 из 194), принимавших Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b. Анемия (гемоглобин <9,4 г/дл) отмечалась у 12% пациентов (у 23 из 194), которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b.
Уменьшение количества лимфоцитов CD4. Лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b в течение первых 4 нед сопровождалось уменьшением абсолютного количества клеток CD4+, однако при этом относительное количество клеток CD4+ не уменьшалось. Такое уменьшение абсолютного количества клеток CD4+ было обратимым после снижения дозировки или прекращения лечения. Использование Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b не сопровождалось заметным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или дальнейшего наблюдения. Данные о безопасности у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией с показателем CD4 <200 клеток/мкл ограничены (n=25).
Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного лекарства и возможном усилении токсичности при применении последнего вместе с Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b надлежит обратиться к инструкциям по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых при сопутствующей терапии вирусного гепатита С.
Дети и подростки
В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b. В клиническом исследовании с участием 107 детей и подростков (в возрасте 3–17 лет), которым проводили комбинированное лечение пегинтерфероном альфа-2b и Ребетолом, изменение схемы дозирования понадобилось 25% пациентов как правило из-за анемии, нейтропении и уменьшения массы тела. Профиль побочных реакций у детей и подростков как правило был схож с таковым побочных реакций у взрослых пациентов, однако некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста. В ходе комбинированного лечения продолжительностью до 48 нед с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и Ребетола отмечена задержка роста, обратимость которой неизвестна. Во время лечения уменьшение массы тела и задержка роста были очень частыми явлениями (в конце лечения процентили массы тела и роста в среднем уменьшались соответственно на 15 и 8 по сравнению с начальным периодом), а также выявляли торможение скорости роста (<3-й процентили у 70% пациентов).
В конце 24-недельного периода наблюдения после лечения процентили массы тела и роста оставались сниженными в среднем соответственно на 3 и 7 по сравнению с начальным периодом, а у 20% детей и в дальнейшем наблюдалась задержка роста (скорость роста <3-й процентили). На основании предварительных данных, полученных во время длительного периода наблюдения в этом исследовании, у 22% детей (у 16 из 74) процентиль роста была снижена более чем на 15, а у 3 (4%) из этих детей этот показатель был снижен более чем на 30, несмотря на прекращение лечения более 1 года назад. Через 1 год длительного наблюдения степень снижения средней процентили роста была наибольшей у детей препубертатного возраста.
В этом исследовании наиболее частыми побочными реакциями у всех пациентов были пирексия (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), повышенная утомляемость (30%), анорексия (29%) и эритема в месте инъекции (29%). Из-за появления побочной реакции (тромбоцитопения) лечение было прекращено только для одного пациента. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в этом исследовании, были слабо или умеренно выраженными. Сильно выраженные побочные реакции возникали у 7% пациентов (у 8 из 107) и включали боль в месте инъекции (1%), боль в конечности (1%), головную боль (1%), нейтропению (1%) и пирексию(4%). Важными побочными реакциями, которые возникали в период лечения у пациентов этой группы, были нервозность (8%), агрессия (3%), гнев (2%), депрессия/депрессивное настроение (4%) и гипотиреоз (3%), при этом для 5 пациентов пришлось провести лечение левотироксином из-за гипотиреоза/повышения уровня ТТГ.
В комбинации с интерфероном альфа-2b. В клинических исследованиях с участием 118 детей и подростков в возрасте 3–16 лет, которым проводили комбинированное лечение интерфероном альфа-2b и Ребетолом, 6% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций. Профиль побочных реакций в такой небольшой группе детей и подростков в целом был схожим с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, однако некоторые побочные реакции были специфическими для детского возраста и касались задержки роста, поскольку в период лечения отмечена задержка процентиля роста (снижение средней процентили роста на 9) и снижение процентили массы тела (снижение средней процентили массы тела на 13). В течение 5-летнего периода наблюдения после лечения рост детей в среднем отвечал 44-й процентили, что ниже средней правильной процентили и ниже средней процентили роста в начальный период (48-я процентиль). В период от начала лечения до завершения периода наблюдения (5 лет) у 20 из 97 детей (21%) процентиль роста в среднем уменьшилась более чем на 15, а у 10 из этих 20 детей процентиль роста в среднем уменьшилась более чем на 30. В течение 48-недельного комбинированного лечения интерфероном альфа-2b и Ребетолом наблюдалась задержка роста, обратимость которой неизвестна. В период от начала лечения до завершения периода длительного наблюдения степень снижения средней процентили роста была наибольшей у детей препубертатного возраста.
Кроме того, в период лечения и 6-месячный период наблюдения после лечения у детей и подростков чаще отмечались мысли о самоубийстве и попытки самоубийства, чем у взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1%). У детей и подростков, как и у взрослых пациентов, также выявляли другие психические расстройства (в частности депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникали реакции в месте инъекции, пирексия, анорексия, рвота и эмоциональная нестабильность. Для 30% пациентов пришлось изменить схему дозирования как правило из-за анемии и нейтропении.
В табл. 5 представлены побочные реакции, которые отмечали в 2 многоцентровых клинических исследованиях с участием детей и подростков, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Для каждого класса систем и органов для указания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10) и нечасто (от >1/1000 до <1/100). В рамках каждой категории побочные реакции указаны в порядке уменьшения их тяжести.
Таблица 5Побочные реакции, которые отмечали очень часто, часто и нечасто в ходе клинических исследований у детей и подростков при применении Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b

Системы органовПобочные реакцииИнфекции и инвазииОчень частоВирусная инфекция, фарингитЧастоГрибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, оральный герпес, простой герпес, инфекция мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтеритНечастоПневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлитНовообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)ЧастоНовообразование неопределенноеСо стороны крови и лимфатической системыОчень частоАнемия, нейтропенияЧастоТромбоцитопения, лимфаденопатияСо стороны эндокринной системыОчень частоГипотиреозЧастоГипертиреоз, вирилизмНарушения метаболизма и питанияОчень частоАнорексия, повышение/снижение аппетитаЧастоГиперурикемияПсихические нарушенияОчень частоДепрессия, эмоциональная нестабильность, бессонницаЧастоСуицидальные мысли, агрессия, спутанность сознания, склонность к аффекту, изменение поведения, ажитация, сомнамбулизм, тревога, изменение настроения, беспокойство, нервозность, нарушения сна, необычные сны, апатияНечастоНеобычное поведение, депрессивное настроение, эмоциональные расстройства, страх, ночные кошмарыНарушения со стороны нервной системыОчень частоГоловная боль, головокружениеЧастоГиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, снижение концентрации внимания, сонливость, плохое качество снаНечастоНевралгия, летаргия, психомоторная гиперактивностьНарушения со стороны органа зренияЧастоКонъюнктивит, боль в глазах, нарушения со стороны слезных железНечастоГеморрагия в конъюнктиве, зуд глаз, кератит, нечеткость зрения, фотофобияНарушения со стороны органа слухаЧасто ВертигоНарушения ос стороны сердцаЧастоПальпитация, тахикардияСосудистые расстройстваЧастоБледность кожных покровов, болезнь Рейно, приливы крови к лицуНечастоАртериальная гипотензияСо стороны органов дыхания, грудной клетки и средостенияЧастоОдышка, тахипноэ, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, чихание, боль в горле и глоткеНечастоТяжелое дыхание, дискомфорт в носуНарушения со стороны пищеварительной системыОчень частоБоль в животе, боль в верхней части живота, рвота, диарея, тошнотаЧастоЯзвы во рту, ульцеративный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальное нарушение, желудочно-кишечное расстройство, запор, частый жидкий стул, зубная боль, стоматологические нарушения, дискомфорт в желудке, боль во ртуНечастоГингивитГепатобилиарные нарушенияЧастоНарушение функции печениНечастоГепатомегалияНарушения со стороны кожи и подкожных тканейОчень частоАлопеция, сыпьЧастоЗуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, нарушения со стороны кожи, нарушения со стороны ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, кровоподтекНечастоПигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожиНарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной тканиОчень частоАртралгия, миалгия, костно-мышечная больЧастоБоль в спине, контрактура мышц, боль в конечностяхНарушения со стороны почек и мочевыводящих путейЧастоЭнурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурияНарушения со стороны репродуктивной системы и молочных железЧастоДевочки: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, вагинальные нарушения. Мальчики: боль в яичкахНечастоДевочки: дисменореяСистемные нарушения и реакции в месте введенияОчень частоВоспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительностьЧастоБоль в груди, отеки, боль, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость в месте инъекции, ощущение холодаНечастоДискомфорт в груди, боль в области лица, уплотнения в месте инъекцииРезультаты исследований Очень частоУменьшение скорости роста (сниженные рост и/или масса тела для данного возрастаЧастоПовышение уровня ТТГ в крови, повышение уровня тиреоглобулинаНечастоНаличие антитиреоидных антителТравмы, отравления и процедуральные осложненияЧастоТравмы кожыНечастоУшибы

В клинических исследованиях по применению Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b большинство изменений лабораторных показателей были слабо или умеренно выраженными. При снижении концентрации гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при повышении уровня билирубина могут потребоваться снижение дозировки или прекращение лечения. В клинических исследовании изменение лабораторных показателей отмечали у некоторых пациентов, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, однако в пределах нескольких недель после завершения лечения лабораторные показатели возвращались к исходным величинам.

Особые указания

по данным клинических исследований, использование рибавирина как монотерапии неэффективно, поэтому Ребетол не надлежит использовать как единственное терапевтическое средство для лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b р-ром для инъекций. Всем пациентам, отобранным для участия в исследованиях при хроническом гепатите С, проводили биопсию печени перед включением в обследование, однако в отдельных случаях (то имеется для пациентов с вирусом генотипа 2 и 3) лечение возможно начинать без гистологического подтверждения. Надлежит руководствоваться действующими рекомендациями относительно лечения при решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии.
Психические заболевания и нарушения ЦНС. У некоторых пациентов при комбинированной терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения выявляли значительные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессию, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которым проводили лечение Ребетолом в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства в течении лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения отмечали чаще, чем среди взрослых пациентов (2,4% по сравнению с 1%). У детей и подростков, как и у взрослых пациентов, возникали другие психиатрические расстройства (в частности депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При использовании альфа-интерферонов также отмечали другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, в частности мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутанность сознания и нарушение ментального статуса. Пациентам нужно постоянное наблюдение для выявления каких-либо признаков или симптомов психических расстройств. В случае возникновения таких симптомов врач, назначивший лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если психиатрические симптомы не исчезнут или их выраженность увеличится, а также если возникнут суицидальные мысли, предлогается прекратить лечение Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и при необходимости оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.
Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями сильно выраженных психических расстройств. Если решено, что комбинированная терапия Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b считается необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве, ее надлежит начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического наблюдения психического состояния. Использование Ребетола и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b у детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано.
Гемолиз/анемия. Снижение уровня гемоглобина <10 г/дл отмечено у 14% взрослых пациентов и у 7% детей и подростков, которые получали Ребетол в комбинации с р-ром интерферона альфа-2b во время клинических испытаний. Хотя Ребетол не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом Ребетола, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому терапию Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или р-ром интерферона альфа-2b нужно назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Надлежит оценить состояние сердечно-сосудистой системы до начала лечения и в течении терапии. В случае выявления каких-либо признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапия должна быть прекращена.
Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, у которых в данный момент или в анамнезе отмечают застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения предлогается проводить ЭКГ. Аритмии (преимущественно наджелудочковые), преимущественно, поддаются обычной терапии, однако могут потребовать прекращения лечения. Нет данных относительно применения комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистым заболеваниями в анамнезе.
Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (в частности крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) использование Ребетола надлежит срочно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторная кожная сыпь не считается основанием для прекращения лечения.
Офтальмологические изменения. Рибавирин используют в комбинации с альфа-интерферонами. В нечастых случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровоизлияние в сетчатке глаза, экссудаты из сетчатки, папиллярный отек, нейропатию зрительного нерва и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам нужно провести офтальмологическое обследование до начала лечения. Пациенту, у которого появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, нужно безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с существующими офтальмологическими заболеваниями (в частности диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов нужно периодически проводить офтальмологическое обследование. Пациентам, у которых возникнут новые или увеличится выраженность существующих офтальмологических заболеваний, нужно прекратить комбинированное лечение с помощью альфа-интерферонов.
Функция печени. Все пациенты, у которых в ходе лечения появились признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Терапию надлежит прекратить у пациентов, у которых выявлено повышение коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.
Использование при коинфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С
Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Лечение нужно проводить с осторожностью у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно ddI и d4T) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, врач во время применения рибавирина должен тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидоза. В частности, Ребетол не предлогается принимать вместе с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности.
Печеночная декомпенсация у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатитаС и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может повышаться риск развития печеночной декомпенсации и летального исхода. Дополнительное использование альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином увеличивет степень риска у данной категории пациентов. Другие исходные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, которые могут вызвать повышение риска развития печеночной декомпенсации, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. За состоянием здоровья пациентов с сопутствующей инфекцией, которым проводятся как антиретровирусная терапия, так и лечение против гепатита, надлежит проводить тщательное наблюдение, оценивая при лечении степень нарушений по классификации Чайлд-Пью. У заболевших, у которых возникла печеночная декомпенсация, нужно срочно прекратить лечение против гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.
Гематологические нарушения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ и лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, может повышаться риск развития гематологических нарушений (в частности нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с риском у пациентов с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезает при снижении дозировки, однако для таких пациентов нужен тщательный мониторинг гематологических параметров. У пациентов, которые используют рибавирин и зидовудин, повышается риск развития анемии, таким образом, рибавирин не предлогается использовать сочетанно с зидовудином.
Пациенты с уменьшенным количеством CD4 клеток. Данные об эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатитаС с уровнем CD4-клеток <200/мкл, ограничены (n=25). Лечение пациентов с низким уровнем CD4-клеток нужно проводить с осторожностью.
Надлежит руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого лекарства и возможного усиления токсичности при одновременном использовании Ребетола и пегинтерферона альфа-2b.
Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений среди пациентов, получавших комбинированную терапию Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Сухость во рту также может оказывать повреждающий результат на зубы и слизистую оболочку рта во

Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!