Наименование: Ремикейд (Remicade)
Форма выпуска, состав и пачка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде плотной массы белого цвета без признаков расплавления, не содержащей посторонних включений.
1 фл. инфликсимаб 100 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, натрия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат.
Клинико-фармакологическая группа: Селективный иммунодепрессант. Моноклональные антитела к ФНО
Фармакологическое действие
Селективный иммунодепрессант. Инфликсимаб является химерным соединением на основе гибридных мышиных и человеческих IgG1 моноклональных антител. Ремикейд обладает повышенным аффинитетом к фактору некроза опухоли альфа (ФНОα), который представляет собой цитокин с широким биологическим действием, в т.ч. является посредником воспалительного ответа и участвует в реакциях иммунной системы.
Очевидно, что ФНОα играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Ремикейд быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) ФНОα, при всем этом происходит снижение функциональной активности ФНОα.
Специфичность Ремикейда по отношению к ФНОα подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТα или ФНОβ) — цитокина, который может присоединяться к тем же рецепторам, что и ФНОα.
Фармакокинетика
Данные о фармакокинетике продукта Ремикейд не предоставлены.
Показания
ревматоидный артрит. Лечение заболевших с ревматоидным артритом в активной форме, у которых проводившееся ранее лечение болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными препаратами, включая метотрексат, было неэффективным, также лечение заболевших тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом в активной форме, которым ранее не проводилось лечение метотрексатом или иными болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными препаратами. Лечение проводят в комбинации с метотрексатом. Комбинированное лечение Ремикейдом и метотрексатом позволяет добиться уменьшения симптомов заболевания, улучшения функционального состояния и замедления прогрессирования повреждения суставов;
болезнь Крона у взрослых. Лечение заболевших в возрасте 18 лет и старше с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени, в т.ч. с образованием свищей, при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты (при свищевой форме — антибиотики, иммунодепрессанты и дренаж). Лечение Ремикейдом способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, заживлению слизистых оболочек и закрытию свищей, уменьшению числа свищей, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни заболевших;
болезнь Крона у малышей и подростков. Лечение заболевших малышей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно, с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей ГКС и/или иммунодепрессанты. Лечение Ремикейдом способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, снижению дозы или отмене ГКС, улучшению качества жизни заболевших;
язвенный колит. Лечение заболевших с язвенным колитом, у которых традиционная терапия была недостаточно эффективна. Лечение Ремикейдом способствует заживлению слизистой оболочки кишечника, уменьшению симптомов заболевания, снижению дозы или отмене ГКС, уменьшению потребности в стационарном лечении, установлению и поддержанию ремиссии, улучшению качества жизни заболевших; — анкилозирующий спондилоартрит. Лечение заболевших с анкилозирующим спондилоартритом с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию. Лечение Ремикейдом позволяет достигнуть уменьшения симптомов заболевания и улучшения функциональной активности суставов;
псориатический артрит. Лечение заболевших с прогрессирующим псориатическим артритом в активной форме. Лечение Ремикейдом позволяет достигнуть уменьшения симптомов артрита и улучшения функциональной активности больных, также уменьшения степени тяжести псориаза по индексу PASI (учитывает площадь поражения кожи и выраженность симптомов);
псориаз. Лечение заболевших с псориазом тяжелой степени, подлежащих системной терапии, также заболевших с псориазом средней степени тяжести при неэффективности или наличии противопоказаний к ПУФА-терапии. Лечение Ремикейдом приводит к уменьшению воспалительных явлений в эпидермисе и нормализации процесса дифференциации кератиноцитов.
Режим дозирования
Введение Ремикейда должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника.
Препарат вводят в/в капельно на протяжении не менее 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1.2 мкм).
Лечение ревматоидного артрита
Начальная разовая доза Ремикейда составляет 3 мг/кг. Потом продукт вводят в такой же дозе через 2 недели и 6 недель в последствии первого введения, и далее через 8 недель. При отсутствии эффекта в последствии 12 недель лечения надлежит рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии. Лечение Ремикейдом надлежит проводить одновременно с применением метотрексата. Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у взрослых
Ремикейд вводят единоразово в дозе 5 мг/кг. При отсутствии эффекта на протяжении 2 недель в последствии первого введения повторное назначение Ремикейда не представляется целесообразным. Для больных, имевших положительный эффект в последствии первого введения Ремикейда, лечение можно продолжить, при всем этом надлежит выбрать один из двух возможных вариантов стратегии лечения:
продукт вводят в такой же дозе через 2 недели и 6 недель в последствии первого введения, и потом через 8 недель; в поддерживающую фазу лечения некоторым пациентам для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг;
продукт вводят повторно в такой же дозе только при рецидиве заболевания, если соблюдать условие, что в последствии первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).
Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у малышей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно
Первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Потом продукт вводят в такой же дозе через 2 недели и 6 недель в последствии первого введения и далее — через 8 недель. У некоторых больных для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Лечение Ремикейдом надлежит проводить одновременно с применением иммуномодуляторов — 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата.
При отсутствии эффекта от лечения на протяжении 10 недель дальнейшее применение
Ремикейда не рекомендуется.
Лечение болезни Крона с образованием свищей у взрослых
Ремикейд вводят в разовой дозе 5 мг/кг, потом введение продукта в такой же дозе производят через 2 недели и 6 недель в последствии первого введения. При отсутствии эффекта в последствии введения этих трех доз продолжение лечения Ремикейдом представляется нецелесообразным. При наличии эффекта лечение можно продолжить, при всем этом надлежит выбрать один из двух возможных вариантов стратегии лечения:
продукт вводят в такой же дозе через 2 недели и 6 недель в последствии первого введения, и потом через 8 недель;
продукт вводят повторно в такой же дозе — при рецидиве заболевания, если соблюдать условие, что в последствии первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).
Сравнительных исследований указанных двух вариантов лечения болезни Крона не проводилось. Имеющиеся данные о использовании продукта по второму варианту стратегии лечения — повторном введении в случае рецидива — ограничены.
Лечение язвенного колита
Первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг массы тела. Потом продукт вводят в такой же дозе через 2 недели и 6 недель в последствии первого введения, и далее — через 8 недель. У некоторых больных может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг для достижения эффекта от лечения.
Лечение анкилозирующего спондилоартрита
Начальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Потом продукт вводят в такой же дозе через 2 недели и 6 недель в последствии первого введения, и далее — через 6-8 недель. При отсутствии эффекта на протяжении 6 недель (в последствии введения двух доз) продолжать лечение не рекомендуется. Лечение псориатического артрита Начальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Потом продукт вводят в такой же дозе через 2 недели и 6 недель в последствии первого введения, и далее — через 6-8 недель.
Лечение проводят в комбинации с метотрексатом или без метотрексата (при непереносимости или при наличии противопоказаний).
Лечение псориаза
Начальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Потом продукт вводят в такой же дозе через 2 недели и 6 недель в последствии первого введения, и далее — через 8 недель. При отсутствии эффекта на протяжении 14 недель (в последствии введения четырех доз) продолжать лечение не рекомендуется.
Повторное назначение Ремикейда при ревматоидном артрите и болезни Крона
В случае рецидива заболевания Ремикейд может быть снова назначен на протяжении 16 недель в последствии введения в последствиидней дозы.
Повторное применение продукта через 2-4 года в последствии введения в последствиидней дозы у значительного процента больных сопровождается развитием аллергических реакций замедленного типа. Риск развития этих реакций в интервале 16 недель-2 года не известен. Поэтому проведение повторного лечения с интервалом более 16 недель не рекомендуется. Повторное назначение Ремикейда при язвенном колите
Эффективность и безопасность продукта при его повторном использовании по иной схеме (не через 8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение Ремикейда при анкилозирующем спондилоартрите
Эффективность и безопасность продукта при его повторном использовании по иной схеме (не через 6-8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение Ремикейда при псориатическом артрите
Эффективность и безопасность продукта при его повторном использовании по иной схеме (не через 8 недель) до настоящего времени не установлены.
Повторное назначение Ремикейда при псориазе
Эффективность и безопасность продукта при его повторном использовании по иной схеме (не через 8 недель) до настоящего времени не установлены.
Правила приготовления инфузионного раствора
1. Рассчитайте дозу и необходимое количество флаконов Ремикейда (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и требуемый объем готового раствора продукта.
2. Содержимое каждого флакона растворить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21 калибра (0.8 мм) или меньшего. Перед введением растворителя с флакона снимают пластиковую крышку и протирают пробку 70% раствором этилового спирта. Иглу шприца вводят во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направляют по стенке флакона.
Не используйте флакон при отсутствии в нем вакуума (определяется при прокалывании иглой пробки флакона).
Осторожно перемешайте раствор вращением флакона до полного растворения лиофилизированного порошка. Избегайте продолжительного и колебательного перемешивания.
Не встряхивать. При растворении возможно образование пены, в этом случае раствору надлежит дать постоять на протяжении 5 мин.
Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют темные частицы, также с измененным цветом применению не подлежит.
3. Довести общий объем приготовленной дозы раствора Ремикейда до 250 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, содержащего 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного раствора Ремикейда на воде для инъекций.
После этого медленно добавляют ранее приготовленный раствор Ремикейда в бутылку или инфузионный мешок с 0.9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешивают. Нельзя вводить продукт неразведенным!
4. В связи с отсутствием в продукте консерванта введение инфузионного раствора должно быть начато как можно скорее и не позже 3 ч в последствии его приготовления.
5. Не надлежит вводить Ремикейд совместно с какими-или другими лекарственными препаратами через одну инфузионную систему.
6. Инфузионный раствор перед началом введения должен быть проверен визуально. В случае присутствия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.
7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему применению не подлежит.
Побочное действие
В клинических исследованиях побочные реакции отмечались примерно у 60% заболевших, получавших Ремикейд, и 40% заболевших, получавших плацебо.
В таблице 1 приведены побочные реакции, выявленные при проведении клинических испытаний и встречающиеся относительно часто (>1:100, но <1:10), иногда (>1:1000, но <1:100) и не часто (>1:10000, но <1:1000) . Большая часть из них протекала в легкой и среднетяжелой форме.
Наиболее частыми побочными реакциями и наиболее частыми причинами для прекращения лечения были инфузионные реакции: одышка, крапивница, головная боль.
Таблица 1. Побочные реакции, выявленные при клинических испытаниях.
Частота реакции Характер реакции
Механизмы сопротивляемости организма инфекциям
часто вирусная инфекция (грипп, герпес)
иногда: абсцесс, целлюлит, грибковая инфекция, сепсис, бактериальная инфекция, туберкулез, мейбомит (ячмень)
Иммунная система
часто: изменение серологических реакций, как при воспалении, синдром волчанки, аллергические реакции со стороны дыхательного тракта,
иногда: анафилактические реакции, образование аутоантител, изменение фактора комплемента
Система кроветворения:
иногда анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения
Психика
иногда депрессия, спутанность сознания, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость, бессонница
Нервная система
часто головная боль, головокружение
иногда обострение демиелинизирующего заболевания (т.ч. рассеянного склероза)
не часто менингит
Орган зрения
иногда конъюнктивит, эндофтальмит, кератоконъюнктивит, периорбитальный отек
Сердечно-сосудистая система
часто приливы
иногда экхимоз/гематома, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, обморок, петехии, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, нарастающая сердечная недостаточность
не часто тахикардия
Дыхательная система
часто инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, пневмония, одышка, синусит
иногда носовое кровотечение, бронхоспазм, плеврит, отек легких
не часто плевральный выпот
Пищеварительная система
часто тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия
иногда запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит
не часто стеноз или перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение
Печень и желчевыводящие пути
часто увеличение печеночных трансаминаз
иногда нарушение функции печени, холецистит
не часто гепатит
Дерматологические реакции
часто сыпь, зуд, крапивница, высокая потливость, сухость кожи
иногда грибковый дерматит/онихомикоз, экзема, себорея, буллезная сыпь, фурункулез, гиперкератоз, розовые угри, бородавки, нарушение пигментации кожи, алопеция
Костно-мышечная система
иногда миалгия, артралгия, боль в спине
Мочевыделительная система
иногда инфекция мочевыводящих путей, пиелонефрит
Репродуктивная система
иногда вагинит
Организм в целом
часто высокая утомляемость, боль в груди, инфузионные реакции, лихорадка
иногда отек, боль, озноб, замедленное заживление ран
не часто образование гранулематозных очагов
Местные реакции
иногда реакции в месте инъекции
В таблице 2 приведены побочные реакции, выявленные в постмаркетинговой практике и встречающиеся относительно часто (>1:100, но <1:10), иногда (>1:1000, но <1:100), не часто (>1:10000, но <1:1000) и очень не часто (<1:10000, в т.ч. единичные случаи).
Таблица 2. Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговой практике. Ч
Частота реакции Характер реакции
Механизмы сопротивляемости организма инфекциям
не часто оппортунистические инфекции (туберкулез, инфекция атипичными микобактериями, пневмоцистная пневмония, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, аспергиллез, листериоз и кандидоз) о
очень не часто сальмонеллез
Иммунная система нечасто анафилактические реакции
не часто анафилактический шок, сывороточная болезнь, васкулит
Система кроветворения не часто панцитопения
очень не часто гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз
Нервная система
не часто демиелинизирующее болезнь (рассеянный склероз, ретробульбарный неврит), синдром Гийена-Барре, невропатии, чувство онемения или покалывания, эпилептические припадки
очень не часто поперечный миелит
Сердечно-сосудистая система
очень не часто перикардиальный выпот
Дыхательная система
не часто интерстициальный пневмонит/фиброз
Пищеварительная система
не часто панкреатит
Печень и желчевыводящие пути не часто гепатит
очень не часто повреждение гепатоцитов, обострение гепатита В, желтуха, аутоиммунный гепатит, нарушение функции печени
Лимфоидные ткани
не часто гепатолиенальная Т-клеточная лимфома
Дерматологические реакции
не часто васкулит (преимущественно кожный) Местные реакции часто реакции в месте инъекции продукта
Инфузионные реакции
В качестве таковых при проведении клинических испытаний рассматривались любые побочные реакции, возникшие во время инфузии или на протяжении 1-2 ч в последствии нее. В клинических испытаниях частота развития инфузионных реакций при использовании Ремикейда составила в пределах 20% и в пределах 10% — в группе сравнения (плацебо). Примерно 3% больных были вынуждены прекратить лечение в связи с развитием инфузионных реакций, при всем этом у всех больных реакции были обратимыми (в последствии медикаментозной терапии или без нее).
В постмаркетинговой практике при использовании Ремикейда отмечались анафилактоидные реакции, включая отек глотки/гортани и выраженный бронхоспазм. Реакции гиперчувствительности замедленного типа
В клинических испытаниях, включавших 41 пациента, которому лечение Ремикейдом проводилось повторно спустя 2-4 года в последствии предыдущего введения продукта, у 10 больных отмечались побочные эффекты, которые развивались спустя 3-12 дней в последствии повторной инфузии. У 6 больных эти реакции были серьезными. В числе симптомов были миалгия и/или артралгия, сопровождающиеся лихорадкой и/или сыпью. У части больных отмечены также зуд, отек лица, губ или рук, дисфагия, крапивница, боль в горле и/или головная боль. Во всех случаях медикаментозными препаратами удавалось добиться улучшения или исчезновения симптомов. В клинических исследованиях и постмаркетинговом использовании при повторном назначении Ремикейда с интервалом менее 1 года в последствии предыдущего введения указанные явления отмечались нечасто.В клинических исследованиях у 1% заболевших псориазом в начале курса лечения Ремикейдом отмечались артралгия, миалгия, лихорадка и сыпь.
Инфекционные осложнения
В клинических исследованиях присоединение инфекции, потребовавшей лечения, было отмечено у 35% заболевших, получавших терапию Ремикейдом, и у 22% заболевших, получавших плацебо. Вместе с тем, серьезные инфекционные осложнения, такие как пневмония, были отмечены у 5% больных в обеих группах — получавших Ремикейд и получавших плацебо. В клинических исследованиях у 1% заболевших псориазом в последствии поддерживающего лечения Ремикейдом на протяжении 24 недель, развились серьезные инфекционные осложнения, при всем этом в контрольной группе (плацебо) серьезных инфекционных осложнений отмечено не было. В постмаркетинговой практике инфекционные осложнения были наиболее частыми серьезными побочными эффектами, в отдельных случаях с фатальным исходом. Примерно 50% всех фатальных исходов было связано с инфекционными осложнениями. Сообщалось о случаях развития туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез с внелегочной локализацией, в некоторых случаях с фатальным исходом.
Злокачественные новобразования и лимфопролиферативные заболевания
В клинических исследованиях отмечены случаи появления или рецидива злокачественного новообразования. Частота развития лимфомы у больных, которым проводилось лечение Ремикейдом, была выше, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Частота иных форм злокачественных новообразований у больных, которым проводилось лечение Ремикейдом, не превышала, а в контрольной группе больных была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. Потенциальная роль анти-ФНОα терапии в развитии злокачественных новообразований неизвестна.
Сердечно-сосудистая недостаточность
Во II фазе клинических испытаний Ремикейда у заболевших с сердечно-сосудистой недостаточностью средней или тяжелой степени, было отмечено увеличение смертности в связи с нарастанием сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии Ремикейдом, особо при использовании повышенной дозы 10 мг/кг (двукратное превышение максимальной рекомендованной терапевтической дозы).
В постмаркетинговой практике также сообщалось о случаях ухудшения сердечно-сосудистой недостаточности на фоне применения Ремикейда — при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, имелись редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе у заболевших, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих больных были в возрасте до 50 лет.
Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей
В постмаркетинговой практике имелись очень редкие сообщения о появлении желтухи и неинфекционного гепатита, в некоторых случаях имеющего признаки аутоиммунного гепатита, у заболевших, получавших Ремикейд. Отмечены единичные случаи развития печеночной недостаточности, приведшие к надобности пересадки печени или фатальному исходу. Причинно-следственной связи между развитием этих явлений и лечением Ремикейдом установлено не было. Так же, как и при использовании других иммунодепрессантов, при использовании Ремикейда отмечались случаи обострения гепатита В у заболевших, являющихся хроническими вирусоносителями (имеющих положительную реакцию на HBsAg).
В клинических исследованиях у заболевших на фоне лечения Ремикейдом наблюдалось небольшое или умеренное увеличение активности АЛТ и ACT без развития выраженного повреждения печени. Повышение аминотрансфераз (АЛТ в большей степени, чем ACT) отмечалось чаще в группе заболевших, получавших Ремикейд, чем в контрольной группе. Это отмечалось как в случае применения Ремикейда в качестве монотерапии, так и при его использовании в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев увеличение аминотрансфераз было преходящим, однако у небольшого числа больных это увеличение было более продолжительным. В целом, увеличение активности АЛТ и ACT протекало бессимптомно, при всем этом уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходил независимо от того, продолжалось или прекращалось лечение Ремикейдом, или менялась сопутствующая терапия. Повышение АЛТ до уровня, равного или превышающего 5-кратное значение верхнего предела нормы, отмечено у 1% больных, получавших Ремикейд.
Побочные эффекты у малышей, страдающих болезнью Крона
В целом, побочные эффекты у малышей были сходными по типу и частоте с побочными эффектами у взрослых больных при всем этом заболевании. Имевшиеся некоторые отличия описаны ниже. Следующие побочные эффекты отмечались чаще у малышей (n=103), получавших Ремикейд в дозе 5 мг/кг на протяжении 54 недель, чем у взрослых (n=385), которым проводилось аналогичное лечение: анемия (10.7%), кровь в кале (9.7%), лейкопения (8.7%), приливы (8.7%), вирусные инфекции (7.8%), нейтропения (6.8%), переломы костей (6.8%), бактериальные инфекции (5.8%), аллергические реакции со стороны дыхательных путей (5.8%). Присоединение инфекции отмечено у 56.3% больных, рандомизированных в исследовании REACH, и у 50.3% больных в исследовании ACCENT 1 (доза Ремикейда 5 мг/кг). В исследовании REACH инфекции чаще встречались у больных, получавших Ремикейд в виде инфузий с интервалом 8 недель, чем у больных, получавших инфузии Ремикейда с интервалом 12 недель (73.6% и 38% соответственно). При этом серьезные инфекции были отмечены у 3 больных из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 4 больных из группы с 12-недельным интервалом лечения. Наиболее частыми инфекционными осложнениями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, наиболее частыми серьезными инфекционным осложнением был абсцесс. Пневмония развивалась у 2 больных из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 1 пациента из группы с 12-недельным интервалом лечения. Herpes zoster выявлен у 2 больных из группы с 8-недельным интервалом лечения.
В исследовании REACH примерно у 17.5% больных отмечено появление 1 или более инфузионной реакции, при всем этом в группе с интервалом лечения 8 недель инфузионные реакции отмечались у 17%, а в группе с 12-недельным интервалом — у 18% больных. Серьезных инфузионных реакций зарегистрировано не было, у 2 больных были отмечены анафилактические реакции, не имевшие серьезного характера. Антитела к инфликсимабу обнаружены у 3 малышей (2.9%).
В постмаркетинговый период наиболее частыми побочными эффектами при лечении Ремикейдом у больных детского возраста были: инфекции, в т.ч. оппортунистические инфекции и туберкулез, некоторые с фатальным исходом, инфузионные реакции и реакции повышенной чувствительности. Также отмечены спонтанные побочные эффекты серьезного характера, которые включали в себя случаи малигнизации, преходящие нарушения печеночных ферментов, волчаночноподобный синдром и появление антител. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у подростков и взрослых людей молодого возраста, страдающих болезнью Крона, получавших лечение Ремикейдом.
В связи с тем, что постмаркетинговые сообщения о побочных эффектах при лечении Ремикейдом больных детского возраста были спонтанными, а размер популяции при всем этом известен не был, оценить действительную частоту того или иного побочного эффекта и установить причинно-следственную связь между этими побочными эффектами и лечением Ремикейдом не всегда было возможно.
Противопоказания
тяжелый инфекционный процесс (например, сепсис, абсцесс, туберкулез или иная оппортунистическая инфекция);
сердечная недостаточность средней или тяжелой степени;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский и подростковый возраст до 18 лет;
детский возраст до 6 лет (при болезни Крона);
высокая восприимчивость к инфликсимабу, другим мышиным белкам, также к любому из компонентов продукта.
Беременность и лактация
Ремикейд не рекомендуется использовать при беременности, поскольку он может влиять на развитие иммунной системы плода.
Женщины детородного возраста при проведении лечения Ремикейдом и на протяжении, по крайней мере, 6 мес в последствии его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли инфликсимаб с грудным молоком. В связи с этим при назначении Ремикейда надлежит прекратить грудное вскармливание. Грудное вскармливание разрешается не ранее, чем через 6 мес в последствии окончания лечения.
Применение при нарушениях функции печени
Пациенты с признаками нарушения функции печени должны быть обследованы на предмет выявления поражения печени. В случае появления желтухи или повышения активности АЛТ до уровня, превышающего 5-кратное значение ВГН, надлежит отменить Ремикейд и провести тщательное исследование возникшего нарушения.
Хронические носители вируса гепатита В должны соответственным образом обследоваться перед применением Ремикейда и тщательно наблюдаться во время лечения на предмет возможного обострения гепатита В.
Особые указания
Ремикейд при введении может вызывать развитие острых аллергических реакций (немедленного типа) и аллергических реакций замедленного типа. Время развития этих реакций различно.
Острые инфузионные реакции могут развиться немедленно или на протяжении нескольких часов в последствии введения. Для раннего выявления возможной острой реакции на введение Ремикейда заболевшего надлежит тщательно наблюдать во время и на протяжении как минимум 1-2 ч в последствии инфузии продукта. При появлении острой инфузионной реакции введение продукта должно быть немедленно остановлено. Оборудование и медикаменты для экстренного лечения (адреналин, антигистаминные продукты, ГКС, аппаратура для ИВЛ) должны быть подготовлены заранее для немедленного применения в случае надобности.
Для предотвращения слабовыраженных и преходящих инфузионных реакций больному перед началом инфузии могут быть назначены антигистаминные продукты, гидрокортизон и/или парацетамол.
У некоторых заболевших могут образовываться антитела к инфликсимабу, что ассоциируется с более частым развитием инфузионных реакций. Небольшая часть инфузионных реакций представляла собой серьезные аллергические реакции. У больных с болезнью Крона, отмечена взаимосвязь между образованием антител и сокращением продолжительности эффекта от лечения. При сопутствующем использовании иммунодепрессантов отмечена более низкая частота появления антител к инфликсимабу и уменьшение частоты инфузионных реакций. Эффект от применения иммунодепрессантов у заболевших, получавших лечение эпизодически, был более полным, чем у заболевших, находящихся на поддерживающем лечении. Больные, прекратившие прием иммунодепрессантов до или во время лечения Ремикейдом, более подвержены риску образования этих антител. Наличие антител в сыворотке не всегда может быть определено. При развитии тяжелых реакций надлежит провести симптоматическую терапию, а дальнейшее применение Ремикейда должно быть исключено.
В клинических исследованиях при использовании одной или нескольких доз инфликсимаба, варьировавшихся от 1 мг/кг до 20 мг/кг, антитела к инфликсимабу определялись у 14% больных, получавших какой-или иммунодепрессант, и у 24% больных, не получавших иммунодепрессантов. Среди заболевших ревматоидным артритом, получавших рекомендованный режим лечения (повторные дозы инфликсимаба и метотрексат), у 8% выявлены антитела к инфликсимабу. Среди больных с болезнью Крона, находящихся на поддерживающей терапии, антитела к инфликсимабу выявлены у 6-13%. Частота образования антител к инфликсимабу была в 2-3 раза выше у больных, получавших лечение эпизодически. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не позволял исключить присутствия антител к инфликсимабу. У некоторых больных с повышенными титрами антител к инфликсимабу отмечалось снижение эффективности лечения. В клинических исследованиях у заболевших псориазом в последствии проведения индукционной терапии Ремикейдом и в последствиидующей поддерживающей терапии с 8-недельным интервалом антитела определялись примерно в 20% случаев.
Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона в последствии назначения повторного лечения через 2-4 года в последствии первичного. Они характеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью. У некоторых заболевших также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, воспаление глотки, головная боль. Больные должны быть предупреждены о том, что при развитии указанных симптомов они должны немедленно обратиться к врачу. При повторном назначении Ремикейда в последствии продолжительного перерыва в лечении необходимо соблюдать настороженность в отношении появления у заболевшего реакции повышенной чувствительности замедленного типа.
Фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. У заболевших, лечившихся Ремикейдом, отмечались оппортунистические инфекции, развившиеся, предположительно, вследствие нарушения механизмов защиты организма от инфекций. Следует иметь в виду, что супрессия ФНОα может, также, маскировать такие симптомы инфекции, как например лихорадка.
При проведении клинических исследований с применением различных анти-ФНОα средств, отмечено более частое развитие лимфомы у больных, получающих анти-ФНОα средство, чем у больных контрольной группы. В клиничеких исследованиях Ремикейда при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите и язвенном колите возникновение лимфомы отмечалось не часто, хотя и чаще, чем могло ожидаться в целом у населения. Пациенты с ревматоидным артритом или болезнью Крона, особо в активной форме или при долгом использовании иммунодепрессантов, имеют повышенный (до нескольких раз), по сравнению с обычным населением, риск развития лимфомы, даже при отсутствии терапии блокаторами ФНОα.
В постмаркетиноговом периоде были получены сообщения о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при лечении Ремикейдом подростков и взрослых людей молодого возраста, страдающих болезнью Крона. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуются очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается фатально. Все зарегистрированные случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечены у больных одновременно получавших азатиоприн или 6-меркаптопурин. Случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечены и у больных, получавших азатиоприн, но не получавших Ремикейд. Случаев развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у больных, получавших только Ремикейд, не зарегистрировано. До настоящего времени роль Ремикейда в развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы остается невыясненной.
При проведении клинических исследований с применением различных ФНОα средств отмечено также более частое развитие иных форм злокачественных новобразований (не лимфомы) у больных, получающих анти-ФНОα средство, чем у больных контрольной группы. Частота таких форм злокачественных новообразований у больных, которым проводилось лечение Ремикейдом, не превышала, а в контрольной группе больных была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. В клинических исследованиях по изучению применения Ремикейда при возможном новом показании — ХОБЛ (тяжелой и средней степени тяжести) — у курящих больных (или бывших курильщиков) частота развития новообразований была выше в группе получавших Ремикейд, чем в контрольной группе. Потенциальная роль анти-ФНОα терапии в развитии злокачественных новообразований неизвестна.
При назначении Ремикейда пациентам, имеющим в анамнезе указания на злокачественные новообразования, или при решении вопроса о продолжении лечения Ремикейдом пациентам с впервые выявленными злокачественными новообразованиями надлежит соблюдать особую осторожность.
До начала лечения Ремикейдом заболевшего надлежит внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса.
Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч. необходимо выяснить, имелось ли болезнь туберкулезом у заболевшего в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом. Кроме того, необходимо оценить целесообразность проведения скрининг-тестов (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом надлежит учитывать, что у тяжелых заболевших и заболевших с иммуносупрессией может быть получена ложно-отрицательная туберкулиновая проба.
При подозрении на активный туберкулезный процесс, лечение надлежит прекратить до установления диагноза и, при надобности, проведения соответствующего лечения.
При выявлении латентного туберкулеза надлежит принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, также надлежит оценить соотношение польза/риск перед принятием решения о назначении Ремикейда этому больному.
Во время лечения и в последствии его окончания за больным надлежит вести тщательное наблюдение с целью выявления признаков возможной инфекции. Поскольку элиминация Ремикейда происходит на протяжении 6 мес, больной на протяжении этого периода должен постоянно находиться под наблюдением врача. Лечение Ремикейдом надлежит прекратить в случае развития у заболевшего тяжелой инфекции, в т.ч. туберкулеза, сепсиса или пневмонии.
Пациента надлежит проинформировать о том, что ему будет необходимо обратиться к врачу в случае появления симптомов возможного туберкулезного процесса, таких как постоянный кашель, потеря массы тела, некординально высокая температура тела, во время лечения Ремикейдом или в последствии его окончания.
Больным болезнью Крона с острыми гнойными свищами не надлежит начинать лечение Ремикейдом до выявления и устранения иного возможного очага инфекции, в особости абсцесса.
Имеются лишь ограниченные сведения по безопасности хирургических вмешательств у заболевших, которым проводилось лечение Ремикейдом. Больные, получающие Ремикейд, которым требуется хирургическое вмешательство, должны тщательно обследоваться на предмет выявления инфекции, и, в случае надобности, получать соответствующее лечение.
В клинических исследованиях при комбинированном лечении этанерцептом (другое анти-ФНОα средство) и анакинрой отмечено развитие тяжелых инфекционных осложнений, при всем этом не было выявлено терапевтических преимуществ, по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая природу побочных эффектов, отмеченных при комбинированной терапии анакинрой и этанерцептом, можно ожидать, что такие же эффекты возникнут и при комбинированной терапии анакинрой и каким-или другим анти-ФНОα средством. По этой причине комбинированное лечение инфликсимабом и анакинрой не рекомендуется.
В настоящее время не имеется сведений о том, как реагируют на вакцинацию живыми вакцинами или на вторичную передачу инфекции живыми вакцинами больные, получающие анти-ФНОα терапию. Рекомендуется не использовать у таких заболевших живые вакцины.
В редких случаях относительный дефицит ФНОα, вызванный анти-ФНОα терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных заболевших. Если у заболевшего появятся симптомы, напоминающие синдром волчанки (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при всем этом будут определяться антитела к ДНК, лечение Ремикейдом должно быть прекращено.
По данным клинических исследований примерно у половины от числа больных, получавших инфликсимаб, и примерно у 1/5 от числа больных, получавших плацебо, не имевших антиядерных антител до лечения, на фоне лечения антиядерные антитела стали выявляться. Антитела к двухспиральной нативной ДНК стали выявляться примерно у 17% заболевших, получавших инфликсимаб, и не выявлялись у заболевших, получавших плацебо. При заключительном обследовании у 57% заболевших, получавших инфликсимаб, обнаруживались антитела к двухспиральной ДНК. Тем не менее, сообщения о развитии волчанки или волчаночного синдрома оставались нечастыми.
Применение инфликсимаба и других анти-ФНОα средств ассоциировалось с редкими случаями развития неврита зрительного нерва, эпилептических припадков, появлениями обострения клинических и радиографических симптомов демиелинизирующих заболеваний, включая рассеянный склероз. Следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска от применения Ремикейда при его назначении пациентам с ранее существовавшим или недавно появившимся демиелинизирующим болезньм ЦНС.
Больных с умеренно выраженной недостаточностью кровообращения надлежит тщательно наблюдать. В случае нарастания симптомов недостаточности кровообращения Ремикейд надлежит отменить.
Пациенты с признаками нарушения функции печени должны быть обследованы с целью выявления поражения печени. В случае появления желтухи или повышения активности АЛТ до уровня, превышающего 5-кратное значение ВГН, надлежит отменить Ремикейд и провести тщательное исследование возникшего нарушения. Хронические носители вируса гепатита В должны соответственным образом обследоваться перед применением Ремикейда и тщательно наблюдаться во время лечения на предмет возможного обострения гепатита В.
Специальные исследования по применению Ремикейда у больных пожилого возраста, также у лиц с заболеваниями печени и почек не проводились. Имеется ограниченный опыт, свидетельствующий о безопасности лечения Ремикейдом заболевших, подвергшихся артропластике.
Использование в педиатрии
Лечение Ремикейдом малышей и подростков в возрасте до 17 лет включительно с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом, также лечение малышей в возрасте до 6 лет с болезнью Крона, не изучено. До получения соответствующих данных о безопасности и эффективности Ремикейда использовать продукт в указанных возрастных группах не надлежит.
Передозировка
Однократное введение Ремикейда в дозе 20 мг/кг не вызвало токсического эффекта. Клинических данных о передозировке не имеется.
Лекарственное взаимодействие
У заболевших ревматоидным артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата или других иммуномодуляторов снижает образование антител к Ремикейду и повышает концентрацию в последствииднего в плазме.
ГКС практически не влияют на фармакокинетику Ремикейда.
Не рекомендуется комбинировать лечение Ремикейдом и анакинрой.
Данные о взаимодействии между инфликсимабом и другими лекарственными препаратами отсутствуют.
Фармацевтическое взаимодействие
При проведении инфузии смешивать раствор Ремикейда с другими лекарственными продуктами не надлежит.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.
Препарат надлежит транспортировать при температуре от 2° до 8°С.
Допускается транспортировка при температуре до 25°С на протяжении не более 48 ч.
Период годности – 3 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Ремикейд (Remicade)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Ремикейд (Remicade)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
