Наименование: РИВАСТИГМИН ОРИОН, Orion Corporation
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Ривастигмин считается ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы карбаматного типа; полагают, что он способствует холинергической передаче, замедляя деградацию ацетилхолина, высвобождающегося из холинергических нейронов с ненарушенной функцией. Таким образом, ривастигмин компенсирует недостаточность когнитивной функции, обусловленную нарушениями холинергической передачи, при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера или Паркинсона.
Ривастигмин взаимодействует с ферментами-мишенями с образованием ковалентного комплекса, временно инактивирующего ферменты. У здоровых молодых мужчин прием дозировки 3 мг внутрь уменьшает активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) в СМЖ приблизительно на 40% в течение первых 1,5 ч. Активность фермента возвращается к исходным значениям где-то через 9 ч после достижения максимального ингибирующего эффекта. У пациентов с болезнью Альцгеймера подавление активности АХЭ ривастигмином в СМЖ зависело от дозировки, вплоть до максимальной изученной дозировки 6 мг 2 раза в сутки. Снижение активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ 14 пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших ривастигмин, было сходным с угнетением активности АХЭ.
Фармакокинетика
Абсорбция. Ривастигмин быстро и полностью абсорбируется. Сmax в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч. Как следствие взаимодействия лекарства с ферментом-мишенью, возможно ожидать где-то в 1,5 раза большего увеличения биодоступности, чем при повышении дозировки. Абсолютная биодоступность после приема в дозе 3 мг — около 36±13%. Прием ривастигмина с пищей замедляет всасывание на 90 мин, уменьшает Сmax и увеличивает AUC приблизительно на 30%.
Распределение. Связывание ривастигмина с белками — около 40%. Он легко протекает через ГЭБ; объем распределения составляет 1,8–2,7 л/кг.
Метаболизм. Ривастигмин быстро и интенсивно метаболизируется (T½ – около 1 ч), как правило путем гидролиза, до декарбамилированного продукта, опосредованного холинэстеразой. In vitro этот метаболит незначительно ингибирует АХЭ (<10%). На основании данных экспериментов in vitro и исследований на животных, основные изоферменты цитохрома P450 участвуют в метаболизме ривастигмина в минимальной степени. Общий клиренс ривастигмина из плазмы крови после в/в введения в дозе 0,2 мг составлял около 130 л/ч, а после дозировки 2,7 мг в/в снижался до 70 л/ч.
Элиминация. Ривастигмин не определен в моче в неизменном виде; основным путем выведения считается выделение почками в форме метаболитов. После введения l4C-ривастигмина экскреция почками была быстрой и почти полной (>90%) в течение 24 ч.
С калом выводится менее 1% введенной дозировки. У пациентов с болезнью Альцгеймера не выявлено накопления ривастигмина или его декарбамилированного метаболита.
Пациенты приклонного возраста. Поскольку биодоступность ривастигмина у лиц приклонного возраста выше, чем у молодых здоровых добровольцев, исследования с участием пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте 50–92 лет не показали изменения биодоступности с возрастом.
Больные с нарушением функции печени. У заболевших с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени Сmax ривастигмина была где-то на 60% выше, а AUC — более чем в 2 раза выше, чем у здоровых людей.
Больные с нарушением функции почек. У заболевших с нарушением почечной функции умеренной степени Сmax и AUC ривастигмина были более чем в 2 раза выше, чем у здоровых людей. Но изменений в Сmax и AUC ривастигмина у заболевших с тяжелым нарушением функции почек не выявлено.
Состав и форма выпуска
капс. тверд. 1,5 мг блистер, №28
№UA/11943/01/01 от 16.05.2012 до 16.05.2017
капс. тверд. 3 мг, №28
№UA/11943/01/02 от 16.05.2012 до 16.05.2017
капс. тверд. 4,5 мг, №28
№UA/11943/01/03 от 16.05.2012 до 16.05.2017
Показания
симптоматическое лечение деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера, от легкой до умеренной степени.
Симптоматическое лечение деменции от легкой до умеренной степени у пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона.
Применение
лечение надлежит начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения деменции при болезни Альцгеймера или деменции, обусловленной болезнью Паркинсона. Диагноз нужно устанавливать в соответствии с действующим руководством. Терапию ривастигмином надлежит начинать только при наличии ухаживающих лиц, которые смогут регулярно контролировать прием лекарства больным.
Ривастигмин принимают 2 раза в сутки, утром и вечером, вместе с едой. Капсулы надлежит проглатывать целиком.
Начальная дозировка — 1,5 мг 2 раза в сутки.
Титрование дозировки: начальная дозировка — 1,5 мг 2 раза в сутки. При хорошей переносимости этой дозировки не менее чем через 2 нед лечения ее возможно увеличить до 3 мг 2 раза в сутки. Последующее повышение до 4,5 мг и затем до 6 мг 2 раза в сутки должно основываться на хорошей переносимости текущей дозировки и разрешается не раньше чем через 2 нед лечения этой дозой.
При появлении побочных реакций (в частности тошноты, рвоты, боли в животе или снижения аппетита), уменьшении массы тела или ухудшении экстрапирамидных симптомов (в частности тремора) у заболевших с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, возможно пропустить одну или несколько доз. Если побочные реакции не исчезают, надлежит временно понизить суточную дозу до предыдущей нормально переносившейся дозировки или приостановить лечение.
Поддерживающая дозировка: эффективная дозировка — 3–6 мг 2 раза в сутки.
Для достижения максимального терапевтического эффекта пациенты должны использовать максимальную нормально переносимую дозу. Рекомендуемая наибольшая дозировка — 6 мг 2 раза в сутки.
Поддерживающее лечение возможно продолжать до тех пор, пока оно приносит пользу больному. Следовательно, клиническую пользу ривастигмина надлежит регулярно оценивать, особенно у заболевших, получающих препарат в дозе менее 3 мг 2 раза в сутки. Если через 3 мес лечения выраженность симптомов деменции не изменилась в лучшую сторону, лечение надлежит прекратить. Кроме того, нужно рассмотреть способность прекращения лечения, если признаков терапевтического эффекта больше не выявлено.
Индивидуальную реакцию на ривастигмин предсказать запрещено. Но лучший результат от лечения отмечали у пациентов с болезнью Паркинсона с умеренно выраженной деменцией. Подобным образом лучший результат определен у пациентов с болезнью Паркинсона со зрительными галлюцинациями.
Клинических исследований длительностью более 6 мес для изучения терапевтического эффекта не проводили.
Возобновление терапии. Если лечение было прервано более чем на несколько дней, его нужно возобновить с дозировки 1,5 мг 2 раза в сутки. Затем нужно провести титрование дозировки, как описано выше.
Нарушение функции почек и печени. Из-за усиления действия лекарства при почечной и печеночной недостаточности от легкой до умеренной степени предлогается точно подбирать дозу путем титрования в соответствии с индивидуальной переносимостью.
Противопоказания
известная повышенная чувствительность к ривастигмину, другим карбаматным производным или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарства, а также при тяжелых нарушениях функции печени, поскольку безопасность лекарства не исследовали у данной группы пациентов.
Побочные эффекты
чаще всего появляются желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту (38%) и рвоту (23%), особенно во время титрования дозировки. Клинические исследования показали, что женщины более восприимчивы к побочным реакциям со стороны ЖКТ и уменьшению массы тела, чем мужчины.
Частота появления побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).
У заболевших с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, при лечении ривастигмином отмечали следующие побочные реакции:
Инфекции и инвазии: очень редко — инфекции мочевыводящих путей.
Психические нарушения: часто — возбуждение, спутанность сознания; нечасто — бессонница, депрессия; очень редко — галлюцинации.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль, сонливость, тремор; нечасто — синкопе; редко — судороги; очень редко — экстрапирамидные симптомы (включая ухудшение течения болезни Паркинсона).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — стенокардия, АГ; очень редко — аритмии (в том числе брадикардия, AV-блокада, фибрилляция предсердий и тахикардия).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в животе и диспепсия; редко — язва желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко — кровотечения из ЖКТ, панкреатит. Некоторые случаи тяжелой рвоты были связаны с разрывом пищевода.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто — анорексия.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение показателей печеночных проб.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение; редко — сыпь.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — усталость, астения, недомогание; нечасто — случайное падение.
Результаты исследований: часто — уменьшение массы тела.
У заболевших с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, при лечении ривастигмином отмечали следующие побочные реакции.
Психические нарушения: часто — бессонница, тревога, беспокойство.
Со стороны ЦНС: очень часто — тремор; часто — головокружение, сонливость, головная боль, ухудшение течения болезни Паркинсона, брадикинезия, дискинезия; нечасто — дистония.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия; нечасто — фибрилляция предсердий, AV-блокада.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, снижение аппетита, боль в животе и диспепсия, повышение секреции слюны.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — ригидность мышц.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто — анорексия, обезвоживание.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — усталость, астения; нечасто — нарушение походки.
Особые указания
частота и тяжесть побочных реакций зачастую возрастают с повышением дозировки. При перерыве в лечении более чем на несколько дней его надлежит возобновлять в дозе 1,5 мг 2 раза в сутки для снижения вероятности появления побочных реакций (в частности рвоты).
Титрование дозировки: побочные реакции (в частности АГ и галлюцинации у заболевших с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, и ухудшение экстрапирамидных симптомов, особенно тремора, у заболевших с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона) отмечали вскоре после повышения дозировки. Они могут уменьшиться после снижения дозировки. В других случаях препарат был отменен.
Желудочно-кишечные нарушения, в частности тошнота и рвота, выявляют, в частности, в начале лечения и при повышении дозировки. Побочные реакции чаще появляются у женщин. При болезни Альцгеймера вероятно уменьшение массы тела. Уменьшение массы тела у таких заболевших связано с применением ингибиторов холинэстеразы, включая ривастигмин. Во время терапии нужно следить за массой тела пациента.
При тяжелой рвоте, связанной с лечением ривастигмином, предлогается соответствующая коррекция дозировки. Некоторые случаи тяжелой рвоты были связаны с разрывом пищевода. Особенно часто такие явления отмечали после повышения дозировки или применения ривастигмина в высоких дозах.
Как и в случае с иными холиномиметиками, нужно соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным с синдромом слабости синусного узла или нарушениями проводимости (блокада синусного узла, блокада предсердно-желудочкового узла).
Как и другие холинергические вещества, ривастигмин может усиливать секрецию желудочного сока. Нужно соблюдать осторожность при назначении лекарства больным с активной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки или при предрасположенности к этим состояниям.
Ингибиторы холинэстеразы надлежит назначать с осторожностью больным БА или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.
Холиномиметики могут индуцировать или усугублять обструкцию мочевыводящих путей и судороги. При лечении заболевших с предрасположенностью к данным патологиям нужно соблюдать осторожность.
Возможность применения ривастигмина у заболевших с тяжелой деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера или Паркинсона, иными типами деменции или иными типами нарушений памяти (в частности возрастное снижение когнитивной функции) не исследовали.
Как и другие холиномиметики, ривастигмин способен усугубить или индуцировать экстрапирамидные симптомы. У заболевших с деменцией вследствие болезни Паркинсона отмечали случаи ухудшения (включая брадикинезию, дискинезию, нарушения походки) и повышения частоты тремора. В некоторых случаях из-за этих явлений пришлось прекратить терапию ривастигмином (а именно: частота случаев отмены лекарства из-за тремора — 1,7% в группе ривастигмина и 0% — в группе плацебо). Предлогается клинический мониторинг этих явлений.
Использование в период беременности и кормления грудью
Беременность. Клинических данных о использовании ривастигмина в период беременности нет. Исследования на крысах и кроликах не показали нежелательного влияния на возможность к оплодотворению и развитие эмбриона и плода, за исключением случаев применения доз, токсичных для самок. Во время пери- и постнатальных исследований на крысах выявлено удлинение периода беременности. Ривастигмин не надлежит использовать у беременных без крайней необходимости.
Период кормления грудью. У животных установлено проникновение ривастигмина в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли ривастигмин в грудное молоко человека. Следовательно, женщины, получающие ривастигмин, не должны кормить грудью.
Дети. Ривастигмин не показан к применению у детей.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Болезнь Альцгеймера может приводить к постепенному ухудшению способности управлять автомобилем и работать с механизмами. Кроме того, ривастигмин может вызывать головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозировки. Следовательно, возможность заболевших с деменцией, получающих ривастигмин, управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами нужно периодически оценивать лечащему врачу.
Взаимодействия
как ингибитор холинэстеразы ривастигмин может усиливать эффекты мышечных релаксантов типа сукцинилхолина во время анестезии.
Ввиду фармакодинамических эффектов, ривастигмин не надлежит использовать вместе с иными холиномиметиками; также он может взаимодействовать с антихолинергическими лекарствами.
Фармакокинетических взаимодействий между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином во время исследований на здоровых добровольцах не выявлено. Ривастигмин не влияет на увеличение протромбинового времени под влиянием варфарина. При одновременном использовании дигоксина и ривастигмина нежелательного влияния на сердечную проводимость не выявлено.
Судя по метаболизму, метаболические взаимодействия маловероятны, хотя ривастигмин способен ингибировать метаболизм других препаратов, опосредованных бутирилхолинэстеразой.
Передозировка
симптомы: большинство случаев передозировки не сопровождалось какими-либо клиническими признаками или симптомами, и почти все пациенты продолжили лечение ривастигмином. Симптомами, которыми сопровождалась передозировка, были тошнота, рвота, диарея, АГ и галлюцинации. В связи с известным ваготоническим эффектом ингибиторов холинэстеразы на ЧСС возможны также брадикардия и/или обморок. В одном из случаев было принято внутрь 46 мг лекарства, после консервативного лечения пациент полностью выздоровел в течение 24 ч.
Лечение: так как T½ ривастигмина из плазмы крови составляет около 1 ч, а продолжительность ингибирования ацетилхолинэстеразы — около 9 ч, в случаях бессимптомной передозировки не предлогается прием следующей дозировки ривастигмина в течение 24 ч. При передозировке с тошнотой и рвотой надлежит рассмотреть способность применения противорвотных средств. В случае появления других нежелательных явлений надлежит использовать симптоматическую терапию.
При сильной передозировке возможно использовать атропин. Предлогается начальная дозировка атропина сульфата 0,03 мг/кг с последующим повышением, в зависимости от клинических признаков. Использование скополамина в роли антидота не предлогается.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
