Наименование: РОЗУВАСТАТИН-ТЕВА, Teva
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник ХС. Основным местом действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и повышает уровни ХС ЛПВП. Он уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I).
Розувастатин уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПНП/ХС ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% — максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед и после этого постоянно удерживается.
Фармакокинетика. Всасывание и распределение. Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет около 20%. Розувастатин накапливается в печени. Объем распределения составляет около 134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP 2C9. Ферменты CYP 2C19, CYP 3A4 и CYP 2D6 в меньшей степени участвуют в метаболизме. Главными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальная часть выводится с мочой. T½ составляет около 19 ч. T½ не изменяется при повышении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина принимает участие переносчик ХС, который выполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые популяции больных
Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.
Этнические группы. Сообщалось об увеличении AUC и Cmax примерно вдвое у больных монголоидной расы, проживающих в Азии, по сравнению с соответствующими показателями представителей европеоидной расы, проживающих в Европе и Азии. Не выявлено влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на различия в фармакокинетике. Не выявлено клинически значимых различий фармакокинетики у представителей европеоидной и негроидной рас.
Больные с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-десметила в плазме крови существенно не меняется.
Больные с печеночной недостаточностью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом >9 по шкале Чайлд— Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLC01B1 (ОАТР1В1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLC01B1 С.521СС и ABCG2 C.421AA связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза по сравнению с генотипами SLC01B1 С.521ТТ или ABCG2.
Состав и форма выпуска
№UA/14036/01/01 от 06.11.2014 до 06.11.2019По рецепту
№UA/14036/01/02 от 06.11.2014 до 06.11.2019По рецепту
№UA/14036/01/03 от 06.11.2014 до 06.11.2019По рецепту
№UA/14036/01/04 от 06.11.2014 до 06.11.2019По рецепту
Показания
лечение гиперхолестеринемии. Взрослым и детям в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда эффективность диеты или других немедикаментозных средств лечения (таких как как физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточна.
При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим гиполипидемическим средствам (таким как аферез ЛПНП) или в случаях, когда такие виды лечение неуместны.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Фармакодинамика), в дополнение к коррекции других факторов риска.
Применение
перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которую необходимо соблюдать и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.
Препарат Розувастатин-Тева можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.
Взрослые
Лечение гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и переведенных на препарат с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни ХС у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 нед (см. Фармакодинамика). Учитывая то, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности больным с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов.
Предотвращение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут (см. Фармакодинамика).
Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте >70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в силу возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах.
Пациенты с нарушением функции печени. Не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд— Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечается у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд— Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд— Пью отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии.
Раса. У пациентов монголоидной расы наблюдается повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг.
Применение дозы 40 мг у таких пациентов противопоказано.
Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять более низкую дозу розувастатина.
Пациенты со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов.
Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина.
Противопоказания
повышенная чувствительность к розувастатину или какому-либо вспомогательному веществу; активные заболевания печени, в том числе устойчивое повышение уровня плазменных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в плазме крови, которые втрое превышают верхнюю границу нормы (ВГН); тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); миопатия; одновременный прием циклоспорина; период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим надлежащие средства контрацепции.
Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся нарушение функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами; злоупотребление алкоголем; ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови; принадлежность к монголоидной расе; одновременное применение фибратов.
Побочные эффекты
побочные реакции, отмеченные при применении розувастатина, обычно слабые и преходящие.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.
Со стороны психики: депрессия.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары, головная боль, головокружение, полинейропатия, потеря памяти.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, диспноэ.
Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница, синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: миалгия, миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, артралгия, заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.
Со стороны почек: гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Со стороны крови: тромбоцитопения.
Общие нарушения: астения, отек.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия.
Как и в случае с другими ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, побочные реакции при применении розувастатина дозозависимы.
Влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, отмечена у пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. На сегодня не установлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии.
Влияние на скелетные мышцы. Поражения скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах >20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровней КФК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (>5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.
При применении статинов также сообщалось о расстройствах половой функции, отдельных случаях интерстициального заболевания легких (особенно в случае длительной терапии).
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) выше при применении дозы 40 мг.
При применении розувастатина также была идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Изредка сообщалось о нарушении когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).
Профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.
Особые указания
влияние на почки. Сообщалось, что у пациентов, получавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, возникала протеинурия (определяли по тесту полоски), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временная или непродолжительная. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.
Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко — рабдомиолиз, отмечены у пациентов при применении всех доз розувастатина, особенно >20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, чаще возникают при приеме дозы 40 мг. Существуют редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, что клинически проявляется устойчивой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня плазменной КФК, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. Могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования. Может потребоваться лечение иммуносупрессивными препаратами.
Определение уровня КФК. Уровни КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни КФК значительно повышены (>5×ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень >5хВГН, начинать лечение не следует.
Перед лечением. Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст >70 лет;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
- одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо сравнить риск и возможную пользу при применении препарата, также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных начальных уровнях КФК (>5хВГН).
В период лечения. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5хВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤5хВГН). Если симптомы исчезают и уровень КФК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в плазме крови, которое сохраняется даже после отмены статинов.
Не получено доказательств повышенного воздействия на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, которые принимали розуватстатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розуватстатин в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в сочетании с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении с фибратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Розувастатин не следует применять у пациентов с острыми серьезными состояниями, обусловливающими развитие миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, или неконтролируемые судороги).
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеющих заболевания печени в анамнезе.
Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 мес лечения. Если уровень трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза превышает ВГН, применение розувастатина следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина.
Изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, лечение розувастатином не возобновляют.
Раса. Сообщалось об увеличении экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европеоидной. Для таких пациентов необходима коррекция дозы розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов азиатского происхождения начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была отмечена у пациентов монголоидной расы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.
Ингибиторы протеазы. У пациентов, получавших розувастатин одновременно с ингибиторами протеазы и ритонавиром, выявляли повышение системной экспозиции розувастатина. Следует принимать во внимание ожидаемую пользу от снижения уровня липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, и потенциальное повышение уровня розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титрации дозы розувастатина.
Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется пока не отрегулирована доза розувастатина.
Фузидовая кислота. Розувастатин не следует применять вместе с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которые применяют фузидовую кислоту, лечение статинами следует прекратить в течение всего срока лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту и статины в сочетании (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенту необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если он почувствует какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или чувствительности. Терапия статинами может быть вновь начата через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда требуется длительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сочетанного введения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и под тщательным медицинским наблюдением.
Интерстициальное заболевание легких. Известно о единичных случаях интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которые подвержены высокому риску развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За состоянием здоровья пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.
Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.
Сообщалось, что розувастатин в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении розувастатина и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.
Дети. Сообщалось об отсутствии влияния на рост, массу тела, индекс массы тела и половое созревание по шкале Таннера при применении розувастатина у детей в возрасте 10–17 лет.
Повышение уровня КФК (>10×ВГН) и мышечные симптомы после выполнения физических упражнений или повышенной физической активности у детей отмечали чаще у взрослых.
Вспомогательные вещества. Розувастатин-Тева содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Таблетки 5 мг содержат краситель желтый закат FCF (Е110), а таблетки 10 мг, 20 мг и 40 мг — краситель кармоизин, которые могут вызывать аллергические реакции.
Применение в период беременности или кормления грудью. Розувастатин противопоказан в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.
Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных по токсическому воздействию на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети. Применение препарата у детей должен проводить только специалист. Применяют у детей и подростков в возрасте 10–17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки, у которых менструации начались не менее года назад).
Начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Препарат обычно принимают перорально в дозе 5–20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах >20 мг в этой популяции не исследовались.
Таблетки по 40 мг не назначают детям.
Дети в возрасте до 10 лет. Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте 8–10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять у детей в возрасте до 10 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако с учетом фармакодинамических свойств маловероятно, что розувастатин может влиять на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.
Взаимодействия
влияние других лекарственных средств на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблица).
Таблица.Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина
*Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в виде % изменения, представляют собой % разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение ↓.
Циклоспорин. В период сочетанного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем отмечаемые у здоровых добровольцев (см. таблицу). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеаз. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного оценивания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза.
Фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении с фибратами (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антацидные препараты. Одновременное применение розувастатина с суспензией антацида, содержащей алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.
Фузидовая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (будь-то фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, лечение розувастатином должно быть прекращено в течение всего срока лечения фузидовой кислотой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ферменты цитохрома Р450. Розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не выявлено клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина
При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, его дозу следует корректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует корректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К. Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобный эффект. Однако комбинация широко применялась у женщин в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства. По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Лопинавир/ритонавир. Одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), ассоциировалось с примерно 2- и 5-кратным повышением показателей равновесного AUC0-24 и Cmax для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалось.
Дети. Исследование взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.
Передозировка
специфического лечения при передозировке нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Необходим контроль функции печени и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.
Условия хранения
для таблеток по 5 мг: при температуре не выше 25 °С. Хранить блистер в картонной коробке для защиты от влаги и света.
Для таблеток по 10; 20; 40 мг: при температуре не выше 30 °С. Хранить блистер в картонной коробке для защиты от влаги и света.
