Наименование: РОЗВАТОР, SUN
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник ХС. Основным местом действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин уменьшает повышенное количество ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, несколько увеличивает количество ХСЛПВП. Он уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХСнеЛПВП, ХСЛПОНП, ТГЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХСЛПВП, общий ХС/ХСЛПВП и ХС-неЛПНП/ХСЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии Розватором, через 2 нед лечения эффект достигает 90%максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед и после этого постоянно продолжается.
Клиническая эффективность. Розватор эффективен у взрослых пациентов с гиперхолeстеринемией с/без гипертриглицеридемии, независимо от расы, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и с семейной гиперхолeстеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолeстеринемией IIa и IIb типа (средний базовый уровень ХС ЛПНП составляет ≈4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС ЛПНП достигает значений <3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолeстеринемией, применяющих Розватор в дозе 20–80 мг, отмечают положительную динамику липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до дозы 40 мг/сут (12 нед терапии) наблюдается снижение уровня ХС ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается уровень ХС ЛПНП <3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Розватор в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение уровня ХС ЛПНП составляет 22%.
Аддитивный эффект наблюдается в комбинации с фенофибратом по отношению к содержанию ТГ и с никотиновой кислотой по отношению к содержанию ХСЛПВП.
Профилактика сердечно-сосудистых (СС)-событий: в клиническом исследовании JUPITER изучали влияние Розватора (розувастатин кальция) на частоту возникновения основных событий, связанных с атеросклеротическими СС-заболеваниями, у 17802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет), которые неимели диагноза СС-заболевания, уровень ХС ЛПНП составлял <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а уровень высокочувствительного СРБ ≥2 мг/л. Расчетный начальный риск развития ИБС в исследуемой популяции составлял 11,3% в течение 10 лет по Фремингемским критериям риска; значительную часть популяции составляли пациенты с АГ (58%), низким уровнем ХС ЛПВП (23%), курильщики (16%) или лица с наличием в семейном анамнезе преждевременной ИБС(12%). Участники исследования были рандомизированы в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), и за их состоянием здоровья в дальнейшем наблюдали в течение в среднем 2 лет.
Первичная конечная точка была комбинированной и охватывала время до первого появления любого из следующих СС-событий: СС-смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или процедура артериальной реваскуляризации.
Розувастатин значительно снижал риск СС-событий (252 случая в группе плацебо и 142 — в группе розувастатина) и статистически значимо (p<0,001) снижал относительный риск на 44%. Выраженный эффект наблюдался в течение первых 6 мес лечения. Снижение риска было сопоставимым во многих заранее установленных подгруппах разного возраста, пола, расы, статуса курения, наличия в семейном анамнезе преждевременной ИБС, индекса массы тела (ИМТ), уровня ХСЛПНП, ХСЛПВП или высокочувствительного СРБ на время исследования. Отмечали статистически значимое снижение на 48% частоты комбинированной конечной точки СС-смерти, инсульта и инфаркта миокарда (отношение риска (ОР): 0,52, 95% ДИ 0,40–0,68; p<0,001), снижение на 54% частоты фатального или нефатального инфаркта миокарда (ОР 0,46, 95% ДИ 0,30–0,70) и на 48% — частоты фатального или нефатального инсульта. Общая смертность в группе розувастатина снизилась на 20% (ОР 0,80, 95% ДИ 0,67–0,97; p=0,02). Уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина снизился на 45% (p<0,001) по сравнению с группой плацебо.
Профиль безопасности розувастатина в дозе 20 мг в целом был подобен плацебо. 1,6,% участников группы розувастатина и 1,8% группы плацебо вышли изисследования из-за развития побочных реакций, независимо от их связи с лечением. Чаще побочными реакциями, приводившими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% — в группе плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% — в группе плацебо) и сыпь (0,03% в группе розувастатина и 0,03% — в группе плацебо). Побочными реакциями, отмеченными у ≥2% пациентов с более высокой, чем в группе плацебо, или подобной частотой, были миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% — плацебо), запор (3,3% в группе розувастатина, 3 0% — плацебо) и тошнота (2,4% в группе розувастатина, 2,3% — плацебо).
В исследовании JUPITER зарегистрировано статистически значимое повышение частоты возникновения сахарного диабета: 2,8% пациентов — в группе розувастатина и 2,3% — в группе плацебо (ОР 1,27, 95% ДИ 1,05–1,53; p=0,015). Разница между группами исследования (розувастатин и плацебо) по изменению HbA1c составляла ≈0,1%. Ретроспективный анализ этого исследования свидетельствует, что риск развития сахарного диабета при лечении розувастатином ограничен кругом пациентов, которые уже имеют высокий риск развития диабета. Польза от снижения риска кардиоваскулярных событий и смерти при лечении розувастатином: преобладала опасность возникновения диабета у исследуемых пациентов как в целом, так и у пациентов с повышенным риском развития диабета.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение. Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет ≈20%. Розувастатин накапливается в печени. Объем его распределения составляет ≈134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (≈10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, 3A4 и 2D6 берут меньшее участие в метаболизме. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил на ≈50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение. Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), отстальная часть выводится с мочой. Т½ составляет ≈19 ч. Т½ не изменяется при повышении дозы. Средний геометрический клиренс составляет ≈50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует переносчик ХС, который выполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые популяции больных
Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.
Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у больных азиатской популяции, проживающих в Азии, показали увеличение AUC и Cmax примерно в 2 раза, по сравнению с показателями европейцев, проживающих в Европе и Азии. Влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетике не установлено. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и темнокожих пациентов.
Больные с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Больные с печеночной недостаточностью. Среди больных с различными степенями печеночной недостаточности не выявлено увеличения Т½ розувастатина у пациентов с баллом ≤7 по шкале Чайлд— Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд— Пью наблюдали удлинение Т½ минимум в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом > 9 по шкале Чайлд— Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) приблизительно в 1,7 и 2,4 раза по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.
Состав и форма выпуска
№UA/13374/01/01 от 26.02.2014 до 26.02.2019По рецепту
№UA/13374/01/02 от 26.02.2014 до 26.02.2019По рецепту
Показания
лечение при гиперхолестеринемии. Первичная гиперхолестеринемия (тип ІІа, в том числе гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда эффективности диеты или других немедикаментозных средств (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточно.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — как дополнение к диете и другим гиполипидемическим средствам лечения (например аферез ЛПНП), или в случаях, когда такие виды лечение неуместны.
Профилактика СС-нарушений. Розватор показан для снижения риска возникновения серьезных СС-событий у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических СС-заболеваний, о чем свидетельствует наличие таких факторов риска как возраст, гипертензия, низкий уровень ХСЛПВП, повышенный уровень СРБ, курение или наличие в семейном анамнезе раннего развития ИБС.
Лечение атеросклероза. С целью замедления или отсрочки прогрессирования заболевания у пациентов, которым показаны гиполипидемические препараты.
Дети и подростки (возраст от 10 до 17 лет: мальчики — стадия ≥II по шкале Таннера, девушки — минимум через 1 год после первой менструации).
Лечение при первичной гиперхолестеринемии (тип ІІа) или смешанной дислипидемии (тип ІІb) вследствие гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете, когда эффективности диеты или других немедикаментозных методов (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточно.
Применение
перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которую следует соблюдать и во время лечения. Дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.
Розватор можно применять в любое время дня, независимо от приема пищи.
Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотают целиком, запивая водой.
Лечение при гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для пациентов, ранее применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень ХС у пациентов и будущий СС-риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 нед дозу можно повысить до следующей. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах, титровать дозу домаксимального уровня 40 мг следует только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким СС-риском (в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при дозе 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика СС-нарушений. В исследовании по изучению снижения риска осложнений со стороны СС-системы суточная доза составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозировке для лечения пригиперхолестеринемии.
Применение у пациентов пожилого возраста. Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другой коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Применение детям. Обычная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5–20 мг 1 раз в сутки перорально. Для достижения терапевтического эффекта дозу необходимо должным образом титровать. Безопасность и эффективность доз >20 мг в этой популяции неизучались.
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин.) составляет 5 мг. Доза 40мг противопоказана лицам с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Розватора противопоказано в любых дозах.
Дозирование для пациентов с нарушением функции печени. Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд— Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечено у пациентов, состояние которых оценивали в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд— Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд— Пью отсутствует. Розватор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У лиц с тяжелым нарушением функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Розватор в дозе >10 мг следует с осторожностью.
Раса. У пациентов азиатской популяции наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг у этих пациентов противопоказано. Максимально суточная доза — 20 мг.
Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым из этих пациентов. Максимально суточная доза — 20 мг.
Генетический полиморфизм. Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендуемая суточная доза Розватора составляет 20 мг.
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розватора с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавира и/или типранавиром). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить терапию Розватором. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Розватором избежать невозможно, необходимо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Розватора.
Противопоказания
- пациентам с гиперчувствительностью к розувастатину или любому вспомогательному веществу;
- пациентам с заболеваниями печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и уровня любой трансаминазы в >3 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
- пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
- пациентам с миопатией;
- пациентам, одновременно применяющим циклоспорин;
- в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющих соответствующих средств контрацепции.
Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
- принадлежность пациентов к азиатской популяции;
- одновременное применение фибратов.
Побочные эффекты
побочные реакции, наблюдаемые при применении Розватора, обычно легкой степени и преходящие. Менее 4% пациентов, принимавших Розватор в контролируемых клинических исследованиях, прекратили лечение из-за развития побочных реакций. Количество случаев прекращения лечения было сопоставимым с таковым у пациентов, принимавших плацебо.
Побочные реакции приведены далее в соответствии с частотой возникновения: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы. Редко: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет1, 2.
Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы. Часто: запор, тошнота, боль в животе. Редко: панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: зуд, сыпь и крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы соединительной ткани и костей. Часто: миалгия. Редко: миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз.
Общее состояние. Часто: астения.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.
1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня ТГ, АГ в анамнезе).
2Согласно результатам исследования JUPITER (общая частота сообщений при применении розувастатина — 2,8%; плацебо — 2,3%) прежде всего у пациентов, уже имеющих высокий риск развития сахарного диабета.
Влияние на почки. У пациентов, получавших Розватор, наблюдали случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной потест-полоске). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или больше зарегистрированы через некоторое время у <1% пациентов, применявших препарат в дозе 10 и 20 мг, и у ≈3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По результатам анализа данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не установлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурию отмечали у пациентов, применявших Розватор, данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.
Влияние на скелетные мышцы. Со стороны скелетных мышц: миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с ОПН или без нее — наблюдали при применении Розватора в любых дозах, особенно при применении в дозе >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, сообщено при применении розувастатина, а также других статинов.
У пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровня КФК. В большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КФК повышенные (>5 ВГН), лечение следует прекратить.
Влияние на печень. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдали дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным.
Влияние на лабораторные показатели. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозопропорциональный рост уровня печеночных трансаминаз и КФК. При применении розувастатина также отмечали повышение уровня HbA1c. У небольшого числа пациентов, применявших Розватор и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдались патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Выявленный белок был, как правило, канальцевого происхождения. В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.
Другие эффекты. В длительных контролируемых клинических исследованиях Розватор не продемонстрировал вредного воздействия на глазные линзы.
У пациентов, лечившихся Розватором, не выявлено нарушений функций коры надпочечников.
Постмаркетинговый опыт применения:
Кроме вышеуказанного, в постмаркетинговый период применения препарата Розватор зарегистрированы следующие явления:
Со стороны нервной системы: очень редко— полинейропатия, потеря памяти.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна— кашель, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна— диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко— желтуха, гепатит; редко— повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна— синдром Стивенса— Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна— иммуноопосредованная некротизирующая миопатия; очень редко— артралгия.
Со стороны почек: редко— гематурия.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: частота неизвестна— отек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна— гинекомастия.
Со стороны крови: частота неизвестна— тромбоцитопения.
При применении некоторых статинов сообщалось о таких побочных явлениях:
Депрессия.
Нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.
Нарушение половой функции.
Отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии.
Заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.
Дети и подростки в возрасте 10–17 лет. Профиль безопасности Розватора у детей, подростков и взрослых подобный, хотя в клинических исследованиях у детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК >10 ВГН и мышечные симптомы, впоследствии проходили без прерывания лечения. Однако и для детей, и для взрослых предосторожности при применении Розватора одинаковы.
Особые указания
влияние на почки. У пациентов, получавших Розватор в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечали случаи протеинурии (определенной с помощью тест-полоски), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временные или непродолжительные. Протеинурия не указывала на острое или прогрессирующее заболевание почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении препарата вдозе 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.
Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия, и редко — рабдомиолиз отмечали у пациентов при применении препарата Розватор в разных дозах, особенно в дозе >20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Розватора, в постмаркетинговый период отмечали чаще при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня КФК в сыворотке крови, во время лечения или после прекращения терапии статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.
Определение уровня КФК. Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни КФК значительно повышены (>5 ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень>5 ВГН, начинать лечение не следует.
Перед лечением. Розватор, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст >70 лет;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
- одновременное применение фибратов.
У этих пациентов необходимо сравнить риск и возможную пользу при применении препарата, также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышеного начального уровня КФК (>5 ВГН).
В период лечения. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов следует определить уровень КФК. Требуется прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (> 5 ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤5 ВГН). Если симптомы проходят и уровень КФК нормализуется, Розватор или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов необходим.
В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших Розватор и сопутствующие препараты, усиленного воздействия на скелетные мышцы не отмечали. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Розватор не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благотворное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Розватора с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Розватора в дозе 40 мг и фибратов противопоказано.
Розватор следует с осторожностью применять пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии, таких как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз, или в ситуациях, когда может повыситься концентрация препарата в плазме крови.
Розватор не следует применять у пациентов с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, или неконтролируемые судороги) .
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розватор следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 мес лечения. Если уровень трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза превышает ВГН, применение Розватора следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении препарата в дозе 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение, направленное на основное заболевание, а затем начинать применение Розватора.
Раса. В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов азиатской популяции по сравнению с европейцами.
Ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется.
Непереносимость лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Интерстициальное заболевание легких. Единичные случаи интерстициального заболевания легких зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы вплазме крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.
Дети и подростки в возрасте 10–17 лет. Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера в возрасте 10–17 лет оценивали только в течение 1 года.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Розватора в период беременности и кормления грудью не изучалась. Розватор противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщины детородного возраста во время приема Розватора должны применять соответствующие средства контрацепции.
Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если беременность наступает в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Дети. Не рекомендуется применение Розватора у детей в возрасте до 10 лет.
Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера в возрасте 10–17 лет оценивали только в течение 1 года. После 52 нед применения исследуемого препарата какого-либо влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое развитие невыявлено.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований по определению влияния Розватора на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Однако с учетом фармакодинамических свойств маловероятно, что Розватор влиет на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.
Взаимодействия
данные in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не имеет клинически значимого взаимодействия (как субстрат, ингибитор или индуктор) сцитохромом Р450. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Розватора с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков — может вызвать повышение концентрации розувастина в плазме крови и повышение риска миопатии (таблица).
Таблица.Воздействие на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания) лекарственных средств, вводимых одновременно, по данным опубликованных клинических исследований
При необходимости применения Розватора одновременно с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозы Розватора следует корригировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) приблизительно в ≥2 раза. Максимальная суточная доза Розватора должна быть скорригирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала концентрации, отмечаемой приприменении Розватора в суточной дозе 40 мг при отсутствии взаимодействия лекарственных средств. Например, доза 5 мг Розватора при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Розватора при одновременном применении с комбинацией ритонавир/атаназавир (увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг Розватора при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).
Антациды. Одновременное введение Розватора с суспензией антацида, содержащего алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови на ≈50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали за 2 ч после Розватора. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Фенофибраты, производные фиброевой кислоты. Хотя не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие фиброевые кислоты, включая никотиновую кислоту, могут повышать риск миопатии при одновременном введении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Циклоспорин. Одновременное применение Розватора и циклоспорина не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Антагонисты витамина K. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения Розватором или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другие непрямые антикоагулянты), может привести к повышению МНО. После отмены Розватора или снижения дозы, МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО. У пациентов, применяющих антагонисты витамина К, рекомендуется контролировать МНО как в начале лечения Розватором, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты. Исходя из данных специальных исследований взаимодействия значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Доза Розватора 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов. Лечение Розватором в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Сочетанное применение Розватора и эзетимиба не влияло на значение AUC или Cmax любого из препаратов. Однако фармакодинамического взаимодействия между Розватором и эзетимибом, которое может привести к побочным эффектам, исключить нельзя.
Эритромицин. Одновременное применение Розватора и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительной терапии (ГЗТ)
Одновременное применение Розватора и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно принимающих Розватор и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства. Исходя из данных специальных исследований, можно сделать вывод, что клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.
В клинических исследованиях Розватор сочетанно применяли с антигипертензивными, противодиабетическими средствами и ГЗТ. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение Розватора и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным повышением показателей равновесного AUC(0-24) и Cmax для розувастатина соответственно. Взаимодействия между Розватором и другими ингибиторами протеазы не изучали.
Передозировка
специфического лечения при передозировке нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Требуется контроль функции печени и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.
Условия хранения
в сухом, недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
