Наименование: САНДИММУН, Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Циклоспорин (известный как циклоспорин А) считается циклическим полипептидом, который проявляет иммуносупрессивные свойства. Циклоспорин А подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, развитие реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 или фактор роста Т-лимфоцитов. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла. У пациентов, получавших циклоспорин для предупреждения и лечения отторжения трансплантата, а также РТПХ, аллогенная трансплантация солидных органов и костного мозга были проведены успешно. Циклоспорин применяли как у HCV-положительных, так и HCV-отрицательных реципиентов печеночного трансплантата. Значительное положительное воздействие в результате лечения циклоспорином также отмечено у пациентов с тяжелыми формами псориаза, атопического дерматита и ревматоидного артрита, заболеваний, которые могут рассматриваться как имеющие иммунологический механизм происхождения.
Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин воздействует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
Фармакокинетика. Сандимун концентрат для приготовления р-ра для инфузий, продемонстрировал биоэквивалентность Сандиммуну р-ру оральному.
Абсолютная биодоступность в равновесном состоянии составляет 25–50%, а Cmax в крови достигается в пределах 1–6 ч.
Циклоспорин А распределяется в большей степени вне кровяного русла. В крови 33–47% циклоспорина находятся в плазме крови, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. Связывание с белками плазмы крови (в основном липопротеинами) достигает около 90%.
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации, в результате чего образуется около 15 метаболитов, нет одного главного метаболического пути. Препарат выводится в основном с желчью и только 6% принятой перорально дозировки выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится лишь 0,1%).
Конечный Т½ циклоспорина составляет 19 ч, независимо от дозировки и пути введения.
Состав и форма выпуска
конц. д/р-ра д/инф. 50 мг амп. 1 мл, №10
№ UA/3165/02/01 от 30.12.2013 до 30.12.2018
Показания
трансплантация солидных органов:
- предотвращение отторжения трансплантированных почек, печени, сердца, легких, аллотрансплантатов поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;
- лечение отторжения трансплантата у заболевших, раньше получавших другие препараты иммуносупрессивного действия.
Трансплантация костного мозга:
- предотвращение отторжения трансплантата и РТПХ после пересадки костного мозга;
- лечение при развитой РТПХ.
Применение
трансплантация солидных органов. Сначала за 4–12 ч до проведения трансплантации прописывают однократно перорально в дозе 10–15 мг/кг массы тела. В основном, использование лекарства надлежит продолжить в дозе 10–15 мг/кг/сут в течение 1–2нед после проведения операции. Дозу лекарства надлежит снижать постепенно до достижения поддерживающей дозировки 2–6 мг/кг/сут. Дозу лекарства нужно корректировать путем контроля уровня циклоспорина в крови и мониторинга функции почек. В случаях, когда Сандиммун используют в комбинации с иными иммуносупрессивными лекарствами (в частности с кортикостероидами или как часть тройной или четверной лекарственной терапии), возможно использовать более низкие дозировки лекарства (в частности 3–6 мг/кг/сут перорально как начальную терапию).
Использование концентрата для приготовления р-ра для инфузий предлогается пациентам с органной трансплантацией, которые не в состоянии принимать Сандиммун перорально (в частности вскоре после операции) или у которых всасывание пероральных форм лекарства может быть нарушено во время эпизодов желудочно-кишечных расстройств. В таких случаях в/в дозировка составляет 1/3 от рекомендованной пероральной дозировки. Но предлогается, чтобы пациенты переходили на пероральный прием лекарства сразу, как только позволят обстоятельства.
Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение реакции РТПХ. В основном, предпочтение отдается применению лекарства Сандиммун в форме концентрата для приготовления р-ра для инфузий, хотя препарат возможно использовать в пероральных формах. Рекомендуемая дозировка для применения лекарства составляет 3–5 мг/кг/сут, начиная за день до проведения трансплантации, с последующим применением в ближайший посттрансплантационный период в течение срока до 2 нед до начала пероральной поддерживающей терапии.
Лечение препаратом Сандиммун надлежит продолжать, применяя пероральные формы лекарства в дозе 12,5 мг/кг/сут в течение по крайней мере 3, но в основном 6 мес, снижая дозу до нулевой. В некоторых случаях из-за наличия нарушений со стороны ЖКТ, которые могут понизить всасывание лекарства, пациентам могут потребоваться более высокие дозировки лекарства для перорального применения или инфузии. Если для инициирования лечения используют пероральные формы лекарства, рекомендуемая дозировка составляет 12,5–15 мг/кг/сут, начиная за день до проведения трансплантации. В некоторых случаях после отмены лекарства Сандиммун развивается РТПХ, которая зачастую протекает после повторного назначения лекарства. При лечении хронической РТПХ легкой степени препарат надлежит использовать в низких дозах.
В/в введение лекарства. Дозировка при в/в введении составляет 1/3 рекомендованной для перорального применения в случае, когда Сандиммун вводится в/в. Сандимун, концентрат для приготовления р-ра для инфузий, перед применением надлежит развести в соотношении 1:20–1:100 с помощью физиологического р-ра или 5% р-ра глюкозы и вводить в/в медленно в течение 2–6 ч. Неиспользованный приготовленный р-р через 24 ч надлежит выбросить.
Пациенты приклонного возраста. Опыт применения Сандиммуна у пациентов приклонного возраста ограничен, но ни о каких специфических проблемах не сообщалось после применения лекарства в рекомендованных дозах. Но факторы, которые иногда связаны с возрастом, в частности нарушение функции почек, определяют необходимость проведения тщательного наблюдения таких пациентов и проведения коррекции дозировки лекарства.
При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов в возрасте от 65 лет составляла 17,5%. Через 3–4 мес терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в плазме крови, превышающее значение базовой величины на 50% или более.
Использование у детей. Опыт применения лекарства у детей ограничен. Проведены исследования применения лекарства с участием детей в возрасте от 1года. Дети, вероятно, более склонны к задержке жидкости, развитию судорог и АГ при использовании лекарства в дозах выше максимальной рекомендованной. Эти явления проходят со снижением дозировки лекарства.
Противопоказания
повышенная чувствительность к циклоспорину или другим компонентам лекарства, включая гиперчувствительность к полиоксиэтилированному касторовому маслу. Одновременное использование такролимуса. Одновременное использование розувастатина.
Побочные эффекты
много побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и изменяются в зависимости от дозировки. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях к применению, хотя частота и тяжесть побочных эффектов могут изменяться. У заболевших, перенесших трансплантацию, в связи с необходимостью применения более высокой начальной дозировки и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты отмечают чаще и зачастую более выражены, чем у заболевших с иными показаниями к применению.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна— анафилактоидные реакции могут включать некардиогенный отек легких, сопровождающийся острым респираторным дистресс-синдромом, одышкой, свистящим дыханием, приливы крови к лицу и верхней части грудной клетки, изменения показателей АД и тахикардию.
Инфекции и инвазии. У пациентов, которые получают иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, повышается риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций). Вероятно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые существовали до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных, в том числе летальных случаях.
Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неустановленной этиологии (включая кисты и полипы). У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, повышается риск развития лимфом или лимфопролиферативных нарушений и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований повышается с возрастанием интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.
Побочные реакции, начиная с более распространенных, классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения).
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, лейкопения, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны метаболизма и питания: очень часто — гиперлипидемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль, включая мигрень; часто — парестезии; нечасто — признаки энцефалопатии, такие как судороги, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии, энцефалопатия, в том числе синдром задней обратимой энцефалопатии, спутанность сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ, часто — приливы.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, язва; редко — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гирсутизм; часто — гипертрихоз, акне; нечасто — аллергическая сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; нечасто — мышечная слабость, миопатия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.
Со стороны организма в целом: часто — утомляемость, пирексия; нечасто — отеки, увеличение массы тела.
Другие нежелательные реакции, которые зарегистрированы в период постмаркетингового применения лекарства. Зарегистрированы запрашиваемые и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших циклоспорин. В большинстве случаев сообщения касались пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями, в основе которых лежат патологические состояния и другие сопутствующие факторы, включая инфекционные осложнения и одновременное использование лекарственных средств с гепатотоксическим потенциалом. Иногда сообщалось о летальных исходах, как правило у пациентов после трансплантации.
Особые указания
Сандимун могут использовать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеют возможность обеспечить адекватное наблюдение больного, включая регулярное полное исследование, измерение АД и контроль лабораторных показателей. Наблюдение заболевших, перенесших трансплантацию и принимавших препарат, надлежит проводить только в тех учреждениях, в которых работает специально обученный медицинский персонал и обеспечено наличие адекватных лабораторий и других ресурсов. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по ведению больного. Относительно полиоксиэтилированного касторового масла, которое входит в состав Сандиммуна, описаны случаи анафилактических реакций после в/в применения, которые проявлялись приливами крови к лицу и верхней части туловища, некардиогенным отеком легких с острым респираторным дистресс-синдромом, одышкой и стридорным дыханием, колебаниями АД и тахикардией. Нужно тщательно наблюдать заболевших, склонных к аллергическим реакциям, а также заболевших, которым раньше вводили путем в/в инфузий или инъекций препараты, содержащие полиоксиэтилированное касторовое масло (в частности препараты, содержащие Cremophor EL). Больные, получающие Сандиммун, концентрат для в/в введения, должны находиться под непрерывным наблюдением в течение первых 30 мин после начала инфузии и в течение дальнейшего введения лекарства. При первых признаках анафилактоидной реакции инфузию надлежит прекратить. Соответствующее реанимационное оборудование должно быть наготове. Надлежит обеспечить наличие возле больного водного р-ра эпинефрина 1:1000 и источника кислорода. Для предупреждения анафилактических реакций возможно использовать антигистаминные препараты (блокаторы Н1- и Н2-рецепторов) перед инфузией Сандиммуна.
Как и другие иммунодепрессанты, циклоспорин увеличивет риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Увеличенный риск скорее связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением специфических агентов.
Таким образом, план лечения, содержащий несколько иммуносупрессивных препаратов (включая циклоспорин), надлежит использовать с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний и опухолей солидных органов, некоторые из них, как сообщалось, были летальными.
Ввиду потенциального риска появления злокачественных изменений кожи пациенты, получающие лечение препаратом Сандиммун, должны быть предупреждены о вреде чрезмерного пребывания на солнце без надлежащей защиты и не должны одновременно получать терапию с применением УФО типа В или терапию PUVA.
Как и в случае применения других иммунодепрессантов, использование циклоспорина провоцирует у пациентов развитие различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов.
У пациентов, получающих циклоспорин, выявлена активация латентной инфекции полиомавирусов, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности БК-вирусной нефропатии (BKVN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти заболевания часто вторичны по отношению к высокому уровню общей иммуносупрессии и должны рассматриваться в дифференциальной диагностике пациентов с иммуносупрессией с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных, в том числе летальных исходах. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно в отношении пациентов, требующих многократной длительной иммуносупрессивной терапии.
В течение первых нескольких недель терапии Сандиммуном может возникнуть частое и потенциально опасное осложнение— повышение уровня креатинина и мочевины в плазме крови. Эти функциональные изменения преходящи и зависят от дозировки, зачастую реагируют на ее снижение. При длительном лечении у некоторых заболевших вероятно развитие в почках структурных изменений (в частности интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами надлежит отличать от изменений при хроническом отторжении.
Сандиммун может вызывать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина и редко— ферментов печени. Существуют запрашиваемые и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и повреждении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, что может привести к летальному исходу, у пациентов, у которых применяли циклоспорин. Большинство сообщений касалось пациентов с сопутствующими заболеваниями, основными состояниями и способствующими факторами, включая инфекционные осложнения и одновременно применяемые препараты с гепатотоксическим потенциалом. Иногда сообщалось о летальных исходах, особенно у пациентов после трансплантации. Нужно тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонения этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозировки.
У реципиентов почечного трансплантата, получающих лечение препаратом Сандиммун, проведение перфузии с использованием автоматизированной системы в течение периода больше 24 ч и проведение реанастомоза в течение периода более 45 мин могут значительно повлиять на функции трансплантата. Оба этих фактора, вероятно, повышают частоту случаев острого канальцевого некроза.
При терапии Сандиммуном пациентов приклонного возраста надлежит тщательно наблюдать за показателями функции почек.
Для мониторинга уровней циклоспорина в цельной крови предпочитают использовать специфические моноклональные антитела (измерение количества неизмененного лекарства). Возможно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХВД), с помощью которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если применяется плазма или сыворотка крови, надлежит придерживаться стандартной методики сепарации (время и температура). Для начального мониторирования концентрации циклоспорина у заболевших с трансплантированной печенью возможно использовать как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы достичь дозировки, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.
Также надлежит помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке крови считается только одним из многих факторов, которые влияют на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты надлежит рассматривать лишь как рекомендации о назначении лечения в контексте целого ряда других клинических и лабораторных параметров.
При лечении циклоспорином надлежит регулярно контролировать АД, в случае его повышения надлежит назначать соответствующую антигипертензивную терапию.
В нечастых случаях использование Сандиммуна может незначительно и обратимо повышать показатели липидов плазмы крови, поэтому предлогается определять уровни липидов до начала лечения и через 1 мес после начала терапии. При повышении уровня липидов надлежит назначить диету со сниженным содержанием жира и понизить дозу циклоспорина.
При приеме циклоспорина повышается риск появления гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. Также с осторожностью прописывают циклоспорин в сочетании с калийсберегающими лекарствами (в частности калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или лекарствами, содержащими калий, или если пациенты соблюдают диету, богатую калием. В таких случаях предлогается контролировать уровень калия.
Циклоспорин увеличивет клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль за уровнем магния в плазме крови рекомендован в перитрансплантационный период относительно появления неврологических симптомов. При необходимости надлежит назначать препараты магния.
Нужно соблюдать осторожность при лечении заболевших с гиперурикемией.
Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин надлежит избегать.
Осторожность надлежит соблюдать при одновременном назначении лерканидипина и циклоспорина.
Использование циклоспорина может приводить к повышению в крови уровня одновременно применяемых препаратов, которые являются субстратами Р-гликопротеина (Pgp), таких как алискирен. Использование циклоспорина может повышать риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациенты с признаками повышенного внутричерепного давления должны быть обследованы, и в случае диагностирования доброкачественной внутричерепной гипертензии использование циклоспорина у них надлежит отменить из-за риска появления устойчивой потери зрения.
Сандиммун, концентрат для приготовления р-ра для инфузий, содержит 34,4% этанола. В 100 мг дозировки концентрата лекарства Сандиммун содержится 556 мг этанола, что также эквивалентно около 15 мл пива или 5 мл вина. Это может причинить вред больным алкоголизмом, также это надлежит учитывать при назначении лекарства беременным или кормящим грудью, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией или детям.
Использование в период беременности и кормления грудью. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов. Опыт применения Сандиммуна у беременных пока ограничен. Беременные, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации с применением циклоспорина или препаратов, содержащих циклоспорин, должны находиться под наблюдением специалистов в связи с повышенным риском преждевременных родов (<37 нед).
Проведено ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте где-то до 7 лет, подвергавшихся воздействию циклоспорина in utero. У этих детей отмечали нормальную функцию почек и АД.
Поскольку адекватные и нормально контролируемые исследования с участием беременных не проводили, Сандиммун возможно использовать в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые используют Сандиммун, не должны кормить грудью.
Дети. Опыт применения лекарства у детей ограничен. Проведены исследования применения лекарства с участием детей в возрасте от 1 года.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно.
Взаимодействия
взаимодействия с пищей. Сообщалось, что одновременное потребление грейпфрутового сока приводит к повышению биодоступности циклоспорина.
Лекарственные взаимодействия. Различные препараты могут повышать или снижать концентрацию циклоспорина в плазме или крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, участвующих в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP 3A4. Циклоспорин считается ингибитором CYP 3A4, а также препятствует функции транспортировки Р-гликопротеином многих лекарственных средств, что может повышать уровень в плазме крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами для этого фермента, и/или им переносятся.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой (hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (преимущественно эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол; вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозировки); аллопуринол; амиодарон; холиевая кислота и ее производные, ингибиторы образования протеазы: иматиниб, колхицин, нефазодон.
Другие значимые взаимодействия. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании Сандиммуна и препаратов, оказывающих нефротоксическое воздействие, в частности аминогликозидов (гентамицина, тобрамицина), амфотерицина В, ципрофлоксацина, ванкомицина, триметоприма с сульфаметоксазолом; НПВП (в том числе диклофенака, напроксена, сулиндак); мелфалана, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов (в частности циметидина, ранитидина); метотрексата. Одновременный прием с такролимусом увеличивет риск нефротоксичности, поэтому его надлежит избегать.
Сочетанное использование нифедипина и циклоспорина может вызвать более выраженную гиперплазию десен, чем при монотерапии циклоспорином.
После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина значение AUC лерканидипина повышается в 3 раза, значение AUC циклоспорина — на 21%. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании циклоспорина и лерканидипина.
Циклоспорин считается сильнодействующим ингибитором Р-гликопротеина и может повышать в крови уровни одновременно применяемых препаратов, которые являются субстратами Р-гликопротеина, таких как алискирен. После одновременного применения циклоспорина и алискирена Cmax алискирена увеличивалась где-то в 2,5 раза, а AUC — где-то в 5 раз. Но, фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменялся. Предлогается соблюдать осторожность при одновременном использовании циклоспорина с алискиреном.
Установлено, что одновременное использование диклофенака и циклоспорина приводит к значительному повышению биодоступности диклофенака с возможным развитием нарушения функции почек, которое имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что повышение биодоступности вызвано снижением эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное использование циклоспорина и НПВП, которые имеют низкий результат первого прохождения (как ацетилсалициловая кислота), преимущественно, не связано с повышением их биодоступности.
Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида.
У пациентов, получавших дигоксин, выявлена серьезная интоксикация лекарствами наперстянки в течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что циклоспорин может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у заболевших с нарушением функции почек. Если дигоксин или колхицин прописывают одновременно с циклоспорином, нужно проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы в случае необходимости провести раннее выявление токсичности дигоксина или колхицина с последующим снижением дозировки или отменой лекарства.
При использовании циклоспорина у пациентов, которые одновременно принимали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и редко — флувастатин, при проведении постмаркетинговых исследований и, согласно данным литературы, сообщалось о случаях развития миотоксичности, которая включала боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном использовании с циклоспорином дозировка этих статинов должна быть снижена в соответствии с указаниями, приведенными в соответствующей информации о назначении. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с признаками или симптомами миопатии или у лиц с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза. Использование розувастатина вместе с циклоспорином особенно противопоказано. Повышение плазменного креатинина отмечено в ходе исследований при одновременном использовании эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот результат часто имеет обратимый характер при снижении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное использование циклоспорина существенно увеличивет концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови. С осторожностью надлежит назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (в частности калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови.
Циклоспорин может повышать плазменные уровни репаглинида, тем самым повышая риск появления гипогликемии.
Рекомендации. В случае необходимости терапии, несмотря на потенциальное взаимодействие с циклоспорином, надлежит придерживаться следующих рекомендаций:
- при использовании лекарственных средств, которые вызывают нефротоксический синергизм, нужно внимательно мониторировать почечные показатели (уровень креатинина в плазме крови). При недостаточной функции почек дозу лекарства, назначаемого одновременно с циклоспорином, надлежит срочно корректировать или отменить с последующим назначением альтернативного лечения;
- получены отдельные сообщения, что у реципиентов трансплантатов выявлено нарушение функции почек (с соответствующим повышением уровня креатинина в плазме крови), которое имеет обратимый характер и возникает после одновременного применения лекарства с производными фиброевой кислоты (в частности безафибрат, фенофибрат). Поэтому у таких пациентов нужно тщательно контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек надлежит отменить комбинированную терапию;
- препараты, которые понижают или повышают биодоступность циклоспорина: реципиентам, перенесшим трансплантацию, нужно часто определять уровень циклоспорина в крови; при необходимости дозу циклоспорина надлежит корректировать, в частности, в начале лечения и при отмене одновременно применяемого лекарства. При показаниях, не связанных с трансплантацией, определение концентрации циклоспорина в крови считается условным, поскольку взаимосвязь между уровнями лекарства в крови и клиническими эффектами продемонстрирована менее четко. В случае одновременного применения препаратов, которые, как известно, повышают уровень циклоспорина в крови, более важное значение могут иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением нежелательных эффектов, возникающих в результате применения циклоспорина, чем определение уровня циклоспорина в крови;
- одновременного применения нифедипина надлежит избегать пациентам, у которых в роли побочного эффекта на использование циклоспорина развивается гиперплазия десен;
- НПВП с выраженным эффектом первого прохождения через печень (в частности диклофенак) надлежит назначать в более низких дозах, чем больным, которые не используют циклоспорин. Когда диклофенак используют одновременно с циклоспорином, дозу диклофенака надлежит понизить где-то наполовину;
- в случае назначения дигоксина, колхицина или ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (статинов) одновременно с циклоспорином надлежит контролировать клиническое возникновение показателей токсических проявлений этих препаратов и адекватно снижать их дозировки или отменить в случае этих токсических проявлений.
Одновременное использование бозентана и циклоспорина у здоровых добровольцев привело к повышению уровня экспозиции бозентана где-то в 2 раза и снижению экспозиции циклоспорина на 35%.
Многократное одновременное использование амбризентана и циклоспорина у здоровых добровольцев привело к повышению уровня экспозиции амбризентана где-то в 2 раза и к незначительному увеличению экспозиции циклоспорина (где-то на 10%).
Значительное увеличение экспозиции антрациклиновых антибиотиков (в частности доксорубицина, митоксантрона и даунорубицина) отмечали у заболевших онкологического профиля, у которых одновременно в/в применяли антрациклиновые антибиотики и циклоспорин в высоких дозах.
Несовместимость. Сандиммун, концентрат для приготовления р-ра для инфузий, содержит полиоксиэтилированное касторовое масло, что может стать причиной десорбции фталатов при взаимодействии с ПВХ. Поэтому, если это вероятно, для инфузионных р-ров предлогается применять стеклянные контейнеры. Пластиковые флаконы надлежит применять, только если они соответствуют требованиям, предъявляемым к стерильным пластиковым контейнерам, предназначенным для хранения человеческой крови и ее компонентов. Если для инфузионных р-ров используют пакеты из ПВХ, то они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к пустым стерильным контейнерам из поливинилхлорида, предназначенным для хранения человеческой крови и ее компонентов, действующей Европейской Фармакопеи. Контейнеры и пробки должны быть свободны от силиконового масла и жировых веществ.
Передозировка
симптомы. Данных относительно острой передозировки Сандиммуна недостаточно. Клинические последствия перорального применения циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг массы тела) относительно незначительные: в частности, рвота, сонливость, головная боль, тахикардия и у некоторых пациентов— нарушение функции почек средней степени тяжести, которые имели обратимый характер. Но серьезные симптомы интоксикации были зарегистрированы после случайной парентеральной передозировки циклоспорина у недоношенных младенцев.
Лечение. По показаниям надлежит предпринять общие поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение. В первые несколько часов после приема лекарства может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Циклоспорин практически не выводится путем гемодиализа и гемоперфузии с применением активированного угля.
Условия хранения
при температуре не выше 30°С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
