Наименование: СЕБИВО, Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Действующее вещество лекарства Себиво — тельбивудин — считается синтетическим аналогом нуклеозида тимидина, который обладает активностью по отношению к полимеразе ДНК вируса гепатита В. Тельбивудин активно фосфорилируется клеточными киназами до активной трифосфатной формы с внутриклеточным периодом полураспада 14 ч. Тельбивудин-5´-трифосфат тормозит полимеразу ДНК вируса гепатита В (обратная транскриптаза), конкурируя с естественным тимидин-5´-трифосфатом. Включение тельбивудин-5´-трифосфата в вирусную ДНК вызывает обрыв цепи ДНК, и это тормозит репликацию вируса гепатита В. Тельбивудин считается ингибитором синтеза как первой нитки вируса гепатита В (50% эффективная концентрация 0,4–1,3 мкмоль), так и другой нитки (50% эффективная концентрация 0,12–0,24 мкмоль). Тельбивудин-5´-фосфат в концентрации до 100 мкмоль не ингибировал клеточную ДНК-полимеразу (α, β и γ) клеток человека. В экспериментах с исследованием строения митохондрий, функции и содержания ДНК тельбивудин не имел токсического эффекта в концентрациях до 10 мкМ и не вызывал вырабабатывания молочной кислоты в условиях in vitro.
Противовирусная активность тельбивудина считается специфической к вирусу гепатита В и родственным гепаднавирусам. Тельбивудин неактивен против ВИЧ in vitro. Клинические исследования оценки отсутствия активности тельбивудина против ВИЧ не проводились.
Фармакокинетика. Фармакокинетику одно- и многократных доз тельбивудина оценивали среди здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом В. Фармакокинетика тельбивудина в обеих группах была сходной.
Всасывание. У здоровых добровольцев (n=42) после приема лекарства внутрь в однократной дозе 600 мг Cmax тельбивудина в плазме крови составляла 3,2±1,1 мкг/мл (среднее ± среднеквадратическое отклонение) и в среднем достигалась через 3 ч после приема. AUC составляла 28±8,5 ч/мл (среднее ± среднеквадратическое отклонение). Концентрация в этот период времени была где-то 0,2–0,3 мкг/мл. Постоянная концентрация в плазме крови была достигнута приблизительно через 5–7 сут применения тельбивудина.
Абсорбция тельбивудина и системное воздействие на организм не изменялись при однократном приеме лекарства в дозе 600 мг одновременно с пищей.
Распределение. Связывание тельбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3,3%). Кажущийся объем распределения после перорального приема превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение тельбивудина в тканях. Тельбивудин распределяется в равных частях между плазмой и клетками крови.
Биотрансформация. При использовании меченного 14С-тельбивудина у людей метаболиты этого вещества не выявлены. Тельбивудин не считается субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома P450 (CYP 450).
Выведение. После достижения Cmax снижение концентрации тельбивудина в плазме крови происходит биэкспоненциально с T½ конечной фазы 41,8±11,8 ч. Тельбивудин выводится как правило с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс тельбивудина соответствует правильной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение как правило путем пассивной диффузии. После приема тельбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг около 42% дозировки выводится с мочой в течение 7 дней. Поскольку доминирующим путем выведения являются почки, пациентам с умеренной или тяжелой дисфункцией почек или находящимся на гемодиалазе нужно подбирать соответствующий интервал между приемом доз лекарства.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика тельбивудина считается дозопропорциональной в диапазоне доз 25–1800 мг. Стационарное состояние достигалось через 5–7 дней приема 1 раз в сутки где-то с 1,5-кратной аккумуляцией системного действия, что указывает на эффективный аккумулятивный T½, который составляет около 15 ч. После приема тельбивудина 1 раз в сутки в дозе 600 мг минимальные плазменные концентрации тельбивудина в стационарном состоянии составили около 0,2–0,3 мкг/мл.
Характеристика особых групп пациентов
Нет существенных различий в фармакокинетике тельбивудина в зависимости от пола и расы.
Изучение фармакокинетики тельбивудина у детей и лиц приклонного возраста не проводилось.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику однократных доз тельбивудина оценивали среди пациентов (с хроническим гепатитом В) с разной степенью почечной недостаточности, оцениваемой по клиренсу креатинина (табл. 1). Опираясь на результаты (см. табл. 1), пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин предлогается коррекция дозового интервала.
Таблица 1Фармакокинетические параметры (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение) тельбивудина для лиц с разной степенью почечной недостаточности
ESRD — терминальная стадия почечной недостаточности.
Пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе. Гемодиализ (продолжительностью до 4 ч) понижает системное воздействие тельбивудина приблизительно на 23%. После проведения коррекции режима дозирования лекарства (интервал между приемом доз) в соответствии со значением клиренса креатинина дополнительной коррекции дозировки при плановом диализе не требуется. Тельбивудин принимают после гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику тельбивудина после однократной дозировки 600 мг исследовали среди пациентов (без хронического гепатита В) с разной степенью печеночной недостаточности. По сравнению со здоровыми лицами фармакокинетика тельбивудина не имела существенных отличий у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты этих исследований показали, что для пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозировки не требуется.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 600 мг блистер, №28
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171).
№ UA/7618/01/01 от 01.02.2013 до 01.02.2018
Показания
лечение хронического гепатита В у пациентов с явными признаками репликации вируса и активного воспаления печени.
Показания определены на основе вирусологических, серологических, биохимических и гистологических реакций, которые отмечали у пациентов с хроническим гепатитом В, с положительной и отрицательной реакцией на антиген вируса гепатитаВ (HBeAg).
Применение
рекомендуемая дозировка Себиво для взрослых составляет 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Таблетку принимают перорально во время еды или отдельно.
Длительность терапии
Оптимальная длительность лечения не установлена. Решение об отмене терапии надлежит принимать, опираясь на нижеприведенные соображения:
- у HBeAg-позитивных пациентов без цирроза лечение должно продолжаться минимум 6–12 мес после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение HBeAg и исчезновения ДНК вируса гепатита В и выявления антител к HBe) или до сероконверсии HBs, или до возникновения доказательств неэффективности терапии. После прекращения лечения нужно регулярно наблюдать за сывороточными уровнями АлАТ и ДНК вируса гепатита В для выявления любого позднего вирусологического рецидива;
- у HBeAg-негативных пациентов без цирроза лечение надлежит продолжать минимум до сероконверсии HBs или до возникновения доказательств неэффективности терапии. При длительном лечении (более 2 лет) предлогается регулярная оценка для подтверждения того, что продолжение выбранного вида терапии остается уместным для пациента.
Почечная недостаточность
Себиво возможно использовать для лечения хронического гепатита В у пациентов с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин в коррекции рекомендуемой дозировки тельбивудина нет необходимости. Если у пациентов клиренс креатинина <50 мл/мин, включая почечную недостаточность терминальной стадии с гемодиализом, интервал между дозами корригируют в соответствии с табл. 2.
Таблица 2Корригирование интервала между приемами доз Себиво у пациентов с почечной недостаточностью
Пациенты с терминальной стадией почечной болезни
Пациентам с терминальной стадией почечной болезни Себиво надлежит принимать после гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция рекомендуемой дозировки Себиво не требуется.
Дети и подростки
Препарат Себиво не предлогается для применения у детей и подростков в возрасте до 16 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.
Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет)
Нет данных, подтверждающих особые рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте старше 65 лет.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или одному из ингредиентов лекарства. Комбинация тельбивудина с пегилированным или стандартным интерфероном альфа.
Побочные эффекты
в ходе клинических исследований продолжительностью 104 нед нежелательные реакции, о которых сообщалось, в основном, были легкой и средней степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями с вероятной связью с приемом тельбивудина были повышение креатинкиназы в крови 3/4-й степени (6,8%), усталость (4,4%), головная боль (3%) и тошнота (2,6%).
В табл. 3 приведены побочные реакции, зарегистрированные в исследовании 007 GLOBE в течении 104 нед, с классификацией по органам/системам со следующим распределением по частоте появления: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Таблица 3Клинические нежелательные реакции у пациентов с хроническим гепатитомВ, применявших 600 мг тельбивудина в ходе объединенных исследований продолжительностью 104 нед — NV-02B-007 (GLOBE) и NV-02B-015*
*Из-за объема выборки для объединенного анализа (NV-02B-007 [GLOBE] и NV-02B-015) количества пациентов, получавших тельбивудин, для определения нечастых и очень нечастых явлений, недостаточно.
В ходе совместного анализа через 104 нед лечения повышение КФК 3/4-й степени (>7·ВГН(верхняя граница нормы) отмечали у 12,6% пациентов, получавших тельбивудин, и у 4% пациентов, получавших ламивудин. В большинстве случаев повышение КФК было бессимптомным, а значение КФК зачастую снижалось до следующего визита при продолжении лечения. Во время базового исследования NV-02B-007 (GLOBE) было определено, что более высокие значения КФК до лечения и европеоидная раса пациентов в обеих группах лечения являются прогнозными факторами для повышения 3/4-й степени через 104 нед.
Во время лечения предлогается периодически проводить мониторинг функции печени.
Обострение гепатита В после прекращения лечения
После прекращения терапии гепатита В, включая тельбивудин, сообщалось о выраженном обострении гепатита В у пациентов.
Послерегистрационный опыт
Нижеприведенные побочные реакции после применения лекарства определены на основе послерегистрационных спонтанных отчетов и представлены по классам систем органов тела. Поскольку отчеты об этих реакциях были добровольными, а объем выборки неизвестным, не всегда возможно достоверно установить их частоту, поэтому она обозначена как «неизвестна».
Со стороны обмена веществ и питания
Сообщалось о случаях лактацидоза как вторичного явления, часто связанного с серьезными заболеваниями (в частности мультиорганной недостаточностью или сепсисом).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Сообщалось о случаях рабдомиолиза.
Особые указания
выраженные обострения хронического гепатита В, развивающиеся относительно часто и характеризующиеся транзиторным повышением плазменного уровня АлАТ. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов уровни АлАТ в плазме крови могут повыситься на фоне снижения плазменных уровней ДНК вируса гепатита В. В среднем обострение у пациентов, получающих терапию тельбивудином, отмечают через 4–5 нед. В целом внезапные повышения АлАТ выявляли чаще у HBeAg-позитивных пациентов, чем у HBeAg-негативных. У пациентов с компенсаторным заболеванием печени такое повышение уровня АлАТ преимущественно не сопровождалось повышением уровней билирубина в сыворотке крови или иными признаками печеночной декомпенсации. Риск печеночной декомпенсации — и дальнейшего обострения гепатита — может быть повышен у пациентов с циррозом. Поэтому за состоянием таких пациентов нужно внимательно наблюдать.
Также об обострении гепатита сообщалось у пациентов, прекративших терапию против гепатита В. Внезапное повышение уровня АлАТ после лечения, преимущественно, связано с повышением уровней ДНК вируса гепатита В в плазме крови, и в большинстве случаев эти симптомы проходили самостоятельно. Также получены отчеты о тяжелых, а иногда фатальных обострениях болезни после прекращения лечения. Следовательно, нужно проводить клинический и лабораторный контроль функции печени через равные промежутки времени в течение не менее 6 мес после прекращения терапии против гепатита В.
При использовании аналогов нуклеозида/нуклеотида сообщалось о развитии лактацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда смертельного, и, преимущественно, связанного с тяжелой гепатомегалией со стеатозом. Поскольку тельбивудин считается аналогом нуклеозида, запрещено исключать такой риск. Лечение аналогами нуклеозида надлежит прекратить при быстром повышении уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом ацидозе/лактацидозе неизвестной этиологии. На развитие лактацидоза могут указывать доброкачественные симптомы со стороны ЖКТ, такие как тошнота, рвота и боль в животе. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и более высокими уровнями лактата в плазме крови. Надлежит с осторожностью назначать аналоги нуклеозида всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или иными известными факторами риска развития заболевания печени. Состояние таких пациентов требует контроля.
Воздействие на мышечную систему
О случаях миопатии и миалгии сообщалось при использовании тельбивудина в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев после начала терапии. В течение послерегистрационного применения тельбивудина сообщалось о случаях рабдомиолиза.
Миопатию, которая определяется как устойчивая непонятная мышечная боль и/или мышечная слабость, независимо от степени повышения уровней креатинкиназы, надлежит учитывать у всех пациентов с диффузными непонятными миалгиями, мышечной болезненностью, мышечной слабостью или миозитом (определяется как миопатия с гистологическим доказательством повреждения мышц). Пациентов надлежит предупредить о необходимости сообщать о любой устойчивой непонятной боли в мышцах, боли, болезненности или слабости. При сообщении о любых подобных симптомах нужно провести тщательное обследование мышечной системы для оценки мышечной функции. При диагностировании миопатии терапию тельбивудином надлежит прекратить.
Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии во время лечения тельбивудином при одновременном назначении других лекарственных средств, связанных с миопатией (в частности статинов, фибратов или циклоспорина). Врачи, которые прописывают одновременное лечение с иными лекарствами, связанными с миопатией, должны тщательно взвесить потенциальную пользу и риск и наблюдать пациентов с любыми признаками или симптомам, указывающими на миопатию.
Периферическая нейропатия
Сообщалось о редких случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших терапию тельбивудином. При подозрении на периферическую нейропатию уместность терапии тельбивудином надлежит пересмотреть.
Увеличенный риск развития периферической нейропатии отмечали в одном исследовании, когда тельбивудин принимали одновременно с пегилированным интерфероном альфа-2a. Такой увеличенный риск запрещено исключать для другого интерферона альфа (пегилированного или стандартного). Более того, польза комбинации тельбивудина с интерфероном альфа (пегилированным или стандартным) в настоящее время не установлена. Таким образом, комбинация тельбивудина с пегилированным или стандартным интерфероном альфа противопоказана.
Пациенты с нарушением функции почек
Тельбивудин преимущественно выводится через почки, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая заболевших, находящихся на гемодиализе, нужно подобрать интервал между приемом доз в соответствии с приведенными рекомендациями. Кроме того, прием Себиво одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на функцию почек, может стать причиной изменения концентраций тельбивудина или соответствующих препаратов в плазме крови.
Пациенты с циррозом без декомпенсации
Из-за ограниченного количества данных (у около 3% включенных в обследование пациентов отмечали цирроз) тельбивудин надлежит с особой осторожностью использовать пациентам с циррозом печени. В течении лечения и после его прекращения этих пациентов нужно тщательно наблюдать относительно клинических, биохимических и вирологических параметров, связанных с гепатитом В.
Пациенты с циррозом с декомпенсацией
Нет данных об эффективности и безопасности для пациентов с декомпенсированным циррозом.
Инфицированные гепатитом В пациенты с резистентностью к антивирусным препаратам
Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования лечения тельбивудином пациентов, инфицированных гепатитом В, с установленной резистентностью к ламивудину не проводились. В условиях in vitro тельбивудин продемонстрировал эффективность в отношении одинарных мутаций штамма вируса гепатита В M204V при отсутствии активности к двойным мутациям M204V/L180M и одинарным мутациям штаммов вируса M204I.
Также не проводились адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования лечения тельбивудином инфицированных гепатитом В пациентов с установленной резистентностью к адефовиру. При условии in vitro тельбивудин демонстрировал активность по отношению к мутантным штаммам вируса N236T.
Пациенты после пересадки печени
Безопасность и эффективность применения тельбивудина среди пациентов с пересаженной печенью неизвестны. Фармакокинетика достигнутого уровня тельбивудина не изменялась при постоянном приеме сочетанно с циклоспорином. При необходимости проведения терапии тельбивудином пациентам с пересаженной печенью, которые принимали или принимают иммунодепрессанты с известным влиянием на функцию печени (в частности циклоспорин или такролимус), надлежит контролировать функцию печени до и во время лечения Себиво.
Отдельные группы пациентов
Использование лекарства Себиво не исследовали среди пациентов с гепатитом В, а также с сопутствующими инфекциями (в частности одновременно были инфицированы ВИЧ, вирусом гепатита С или D).
Пациенты приклонного возраста
Клинические исследования тельбивудина не проводили у пациентов в возрасте старше 65 лет в количестве, достаточном для определения отличия их реакций по сравнению с пациентами молодого возраста. В целом назначать Себиво пациентам приклонного возраста нужно с осторожностью, учитывая распространенное в этой возрастной группе нарушение функции печени из-за сопутствующих заболеваний и в связи с параллельным приемом других лекарственных препаратов.
Информация для пациентов
Пациентов нужно проинформировать, что лечение Себиво не уменьшает риска передачи вируса гепатита В половым путем или с кровью.
Использование в период беременности и кормления грудью. Клинические данные о влиянии тельбивудина на течение беременности отсутствуют. В период беременности Себиво надлежит использовать только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальную опасность для плода.
Данные о влиянии тельбивудина на риск передачи вируса гепатита В от матери к ребенку отсутствуют. Поэтому для предотвращения передачи гепатита В ребенку от матери нужно принять соответствующие профилактические меры.
Во время применения Себиво грудное вскармливание надлежит прекратить.
Клинические данные о влиянии тельбивудина на женскую и мужскую репродуктивную функцию отсутствуют.
Дети. Исследований по применению данного лекарства у детей в возрасте до 18 лет не проводили. Поэтому до получения более полного объема информации Себиво не предлогается использовать при лечении детей.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Исследований влияния на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили.
Взаимодействия
тельбивудин выделяется как правило почками, поэтому при назначении Себиво с лекарственными лекарствами, оказывающими воздействие на функцию почек (такими как аминогликозиды, петлевые диуретики, соединения платины, ванкомицин, амфотерицин В), вероятно повышение концентрации в плазме крови тельбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.
In vitro тельбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессы метаболизма, течение которых происходит при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 печени. У животных тельбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Приведенные результаты и известные пути элиминации тельбивудина обусловливают низкую потенциальную способность взаимодействий Себиво с иными лекарствами на уровне цитохрома Р450.
Фармакокинетические параметры тельбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения в комбинации с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, тенофовира дизопроксила фумарата циклоспорином и интерфероном альфа-2а. Результаты клинического исследования, в ходе которого изучалась комбинация тельбивудина (600 мг 1 раз в сутки), с пегилированным интерфероном альфа-2a (180 мкг 1 раз в неделю подкожно) указывают, что эта комбинация приводит к повышению риска развития периферической нейропатии. Механизм, отвечающий за эти явления, неизвестен. Использование комбинации тельбивудина с любым препаратом, содержащим интерферон альфа, противопоказано.
Передозировка
о случаях передозировки не сообщалось. Исследуемые дозировки до 1800 мг/кг массы тела (в 3 раза выше рекомендуемой суточной дозировки) переносились нормально. Не определена наибольшая переносимая дозировка тельбивудина. Лечение: в случае передозировки надлежит отменить тельбивудин и, при необходимости, назначить соответствующую общую поддерживающую и симптоматическую терапию.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
