Симдакс Orion Corporation — инструкция по применению, цена
/ 13 Июл 2018 в 15:03
Наименование: СИМДАКС, Orion Corporation
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Симдакс — негликозидное кардиотоническое средство. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан считается селективным ингибитором ФДЭ III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению пред- и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.
Изучение фармакодинамики при участии здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показало дозозависимый результат левосимендана, назначенного в/в в дозе насыщения (3–24 мкг/кг массы тела) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0,2 мкг/кг массы тела. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, ЧСС и уменьшает систолическое и диастолическое АД, давление в конечных капиллярах легких, в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.
Инфузия лекарства увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливающих после коронарных хирургических операций, и делает лучше перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом существенно уменьшает уровень циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламина в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.
Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана считается линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин.
Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет около 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 степень связывания метаболита с белком составляет 39 и 42% соответственно.
Метаболизм. Левосимендан метаболизируется главным образом путем конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Около 5% дозировки метаболизируется в кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита OR-1896. Концентрация метаболита OR-1896 немного выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковой у пациентов, уровень ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.
Выведение. Клиренс левосимендана составляет около 3 мл/мин/кг, а T½ — приблизительно 1 ч. 54% дозировки выводится с мочой и 44% — с калом. Более 95% дозировки выводится в течении 1 нед. Незначительное количество в виде неизмененного левосимендана (<0,05% дозировки) выводится с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Cmax метаболитов в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. T½ метаболитов составляет 75–80 ч. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся в основном с мочой.
Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетику левосимендана изучали у пациентов с нарушениями функции почек различной степени при отсутствии сердечной недостаточности. Воздействие левосимендана было подобным у пациентов с нарушениями от легкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, в то время как воздействие левосимендана, вероятно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек.
По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была немного увеличена, AUC метаболитов (OR-1855 и OR-1896) — на 170% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженные, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Воздействие гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не выявлен. В то время как OR-1855 и OR-1896 подвержены диализу, и клиренс (около 8–23 мл/мин), и общий результат выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низкие.
Пациенты с нарушением функции печени. Никаких отличий в фармакокинетике или связывании левосимендана с белком не выявлено у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 подобна таковой у здоровых добровольцев и у пациентов со средней степенью нарушений функции печени (Чайлд-Пью, класс B), за исключением того, что T½ OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений печени.
Дети. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей (в возрасте от 3 мес до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозировки подобна таковой взрослых.
Фармакокинетику активного метаболита у детей не исследовали.
Популяционный анализ не показал влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Но этот же анализ выявил зависимость объема распределения и общего клиренса от массы тела больного.
Состав и форма выпуска
конц. д/п инф. р-ра 2,5 мг/мл фл. 5 мл, №1
Прочие ингредиенты: повидон, кислота лимонная безводная, спирт этиловый безводный.
Показания
краткосрочное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка.
Применение
Симдакс предназначен для применения только в специализированных медицинских учреждениях. Его возможно использовать в больницах, где имеется необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.
Перед введением концентрат нужно развести.
Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены.
Как и все парентеральные лекарственные средства, разведенный р-р нужно тщательно осматривать до введения на наличие твердых частиц и изменение цвета.
Дозировка и длительность лечения должны определяться индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение.
Лечение нужно начинать с дозировки насыщения 6–12 мкг/кг массы тела, которая вводится в течении не менее 10 мин с последующим беспрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозировки насыщения до 6 мкг/кг массы тела предлогается пациентам с сопутствующей в/в терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Более высокие дозировки насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным повышением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозировки насыщения или в течение 30–60 мин с момента коррекции дозировки.
Если клинический ответ пациента на введение является слишком сильным (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится р-р, возможно понизить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная дозировка нормально переносится и нужно усилить гемодинамический результат, скорость введения возможно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.
Рекомендуемая длительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 ч. После прекращения введения лекарства не отмечено признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются по меньшей мере 24 ч и могут отмечаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.
Пациенты приклонного возраста. Коррекции дозировки не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нужно с осторожностью назначать препарат пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени, запрещено использовать пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нужно с осторожностью назначать препарат пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени, запрещено использовать у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени.
Повторное использование. Опыт повторного введения лекарства ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Во время исследования REVIVE применялась самая низкая дозировка насыщения 6 мкг/кг массы тела с сопутствующим введением вазоактивных средств.
Чтобы приготовить р-р для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5% р-ра глюкозы. В табл. 1 представлены скорости инфузии для р-ра с концентрацией 0,05 мг/мл для дозировки насыщения и поддерживающей дозировки.
Таблица 1
инфузии, мл/ч
Чтобы приготовить р-р для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5% р-ра глюкозы. В табл. 2 представлены скорости инфузии для р-ра с концентрацией 0,025 мг/мл для дозировки насыщения и поддерживающей дозировки.
Таблица 2
инфузии, мл/ч
Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, однако это не означает, что он утратил эффективность. При изменении цвета препарат возможно использовать до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения.
Хранение и время до применения после разведения не должно превышать 24 ч. Разведение надлежит проводить в асептических условиях. Ответственность за условия и срок хранения разведенного лекарства несет медицинский персонал.
Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, возможно вводить одновременно с Симдаксом.
Симдакс запрещено смешивать с иными медицинскими лекарствами или растворителями, кроме указанных в данном разделе.
Дети. Левосимендан не предлогается использовать для лечения детей (до 18 лет), поскольку опыт применения лекарства у этих возрастных категорий ограничен.
Противопоказания
повышенная чувствительность к левосимендану или любому из вспомогательных веществ. Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия. Значительные механические препятствия, влияющие на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющие отток крови из них. Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Тяжелое нарушение функции печени. Torsades de pointes в анамнезе.
Побочные эффекты
приведены побочные реакции, которые отмечали более чем у 1% пациентов во время клинических исследований.
Частота появления побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).
Нарушения обмена веществ и метаболизма: часто — гипокалиемия.
Психические нарушения: часто — бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия; часто — фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — тошнота, запор, диарея, рвота.
Общие нарушения и реакции в месте введения: реакции гиперчувствительности.
Лабораторные исследования: часто — снижение уровня гемоглобина.
При постмаркетинговом использовании сообщалось о фибрилляции желудочков у пациентов, которые получали левосимендан.
Особые указания
начальный гемодинамический результат левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан надлежит использовать с осторожностью у пациентов с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском появления эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени нужно устранить до начала инфузии левосимендана. Если отмечают чрезмерные изменения показателей АД или сердечного ритма, нужно понизить скорость инфузии или прекратить ее.
Гемодинамически благоприятные эффекты на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах длятся по меньшей мере, 24 ч после прекращения 24-часовой инфузии. Точная длительность всех гемодинамических эффектов не определена, но в общем воздействие длится 7–10 сут. Предлогается неинвазивный контроль уровня АД, ЧСС, мониторинг ЭКГ, контроль диуреза по меньшей мере в течении 4–5 дней после прекращения инфузии или до клинической стабилизации состояния пациента. У пациентов с легкой или средней степенью тяжести печеночной или почечной недостаточности мониторинг предлогается проводить в течении не менее 5 дней.
Нужно с осторожностью назначать Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Нарушения функции печени или почек могут привести к повышению концентрации метаболита, результатом чего может стать более выраженное и продолжительное воздействие на сердечный ритм.
Инфузия лекарства может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, нужно корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением лекарства и контролировать уровень калия в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности, инфузии лекарства могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому нужно соблюдать осторожность при использовании у пациентов с ИБС и сопутствующей анемией.
Пациенты с продолжительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связана с реперфузией, или опасной для жизни аритмией до начала введения лекарства должны быть пролечены по поводу аритмии.
Опыт повторного введения лекарства ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном использовании нужно оценивать для каждого отдельного пациента.
Симдакс надлежит использовать с осторожностью и под тщательным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом Q–T независимо от этиологии, или в том случае, если препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал Q–T.
Симдакс нужно с осторожностью вводить пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмиями, которые потенциально могут угрожать жизни.
Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучено.
Нет данных о использовании Симдакса при следующих нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.
Есть лишь ограниченный опыт применения лекарства в следующих случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, которые ожидают пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.
Применение в период беременности или кормления грудью. Опыта применения левосимендана у беременных нет. В период беременности левосимендан надлежит использовать только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальную опасность для плода. Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым используют препарат, нужно воздерживаться от кормления грудью.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Учитывая состояние пациента, при котором прописывают препарат, запрещено ожидать, что больной будет способен управлять транспортными средствами или иными механизмами.
Взаимодействия
левосимендан надлежит использовать с осторожностью одновременно с иными в/в вазоактивными лекарствами из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии.
Симдакс возможно без утраты эффективности использовать у пациентов, которые принимают блокаторы β-адренорецепторов и дигоксин. Сопутствующее использование изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев приводил к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.
Передозировка
передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, вызванная левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (в частности допамином — для пациентов с хронической сердечной недостаточностью и эпинефрином — для пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Симдакс и корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозировки левосимендана при инфузии продолжительностью более 24 ч повышают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала Q–T.
В случае передозировки левосимендана нужно проводить продолжительный контроль ЭКГ, повторное определение сывороточных электролитов и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови, что в результате может оказывать более выраженное и продолжительное воздействие на частоту пульса и, соответственно, требует продления периода наблюдения.
Условия хранения
при температуре 2–8°C. Не замораживать.
Хранение после разведения. Приготовленный р-р возможно хранить в течение 24 ч при температуре 25°C. С микробиологической точки зрения р-р предлогается применять сразу после приготовления.
