Наименование: Тарцева
Действующее вещество
Эрлотиниб* (Erlotinib*)
АТХ
L01XE03 Эрлотиниб
Фармакологическая группа
- Противоопухолевые средства— ингибиторы протеинкиназ
Состав и форма выпуска
в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3 блистера.
Описание лекарственной формы
Таблетки 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 25» оранжевого цвета и логотип.
Таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 100» серого цвета и логотип.
Таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 150» коричневого цвета и логотип.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Эрлотиниб— мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Фармакокинетика
Всасывание
Эрлотиниб нормально всасывается после приема внутрь. Время достижения Tmax в плазме— 4 ч. Биодоступность эрлотиниба— 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.
Распределение
Cmax в плазме— 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7–8-й день. Перед приемом следующей дозировки средняя Cmin эрлотиниба в плазме— 1,238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации— 41,3 мкг·ч/мл.
Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от Cmax в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% Cmax в плазме в равновесном состоянии. Сmax в ткани составляет около 73% концентрации лекарства в плазме, Tmax в ткани— 1 ч.
Связывание с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин)— 95%.
Метаболизм
Эрлотиниб метаболизируется печеночными ферментами системы цитохрома Р450, главным образом, при участии фермента CYP3А4, и в меньшей степени,— CYP1А2. Внепеченочный метаболизм посредством изоформы CYP3А4 в кишечнике, изоформы CYP1А1 в легких, изоформы CYP1В1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение
Средний клиренс— 4,47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний T1/2— 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся как правило с каловыми массами (>90%), почками выводится небольшое количество введенной дозировки.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение— у курильщиков.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб как правило выводится c желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в т.ч. и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.
Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в небольших количествах— менее 9% однократной дозировки. Клинические исследования у заболевших с нарушением функции почек не проводились.
Курение увеличивает клиренс и уменьшает экспозицию эрлотиниба, вероятно, благодаря индуцированию изоформы CYP1A1 в легких и CYP1A2 в печени. AUC0-infinity у курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого Cmin составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.
При увеличении дозировки эрлотиниба от 150 до 300 мг (максимально переносимая дозировка) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции лекарства. Cmin эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.
Показания препарата Тарцева®
местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии;
первая линия терапии местно-распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
Противопоказания
выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или любому компоненту лекарства;
беременность и кормление грудью.
С осторожностью:
нарушение функции печени;
возраст до 18 лет.
Побочные действия
Побочные действия распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.
Монотерапия при немелкоклеточном раке легкого
Наиболее частые нежелательные явления вне зависимости от связи с препаратом: сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1-й и 2-й степени тяжести и не требуют медицинского вмешательства. Сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались у 9 и 6% заболевших с немелкоклеточным раком легкого, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% заболевших и коррекции дозировки эрлотиниба у 6 и 1% заболевших соответственно. Средний период времени до появления сыпи— 8 дней, до начала диареи— 12 дней.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
Со стороны ЖКТ: анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка.
Со стороны кожи и ее придатков: сыпь, сухость кожи, зуд.
Прочие: повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона).
В комбинации с гемцитабином при раке поджелудочной железы
Наиболее частые нежелательные явления при терапии Тарцевой в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, независимо от связи с препаратом: повышенная утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались у 5% заболевших, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% заболевших и коррекции дозировки эрлотиниба у 2% заболевших. Средний период времени до появления сыпи— 10 дней, до начала диареи— 15 дней.
При комбинации Тарцевы в дозе 150 мг и гемцитабина возрастала частота развития класс-специфичных нежелательных реакций, включая сыпь, а коррекция дозировки или прекращение терапии требовались чаще.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
Со стороны ЖКТ: диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны нервной системы и психической сферы: головная боль, невропатия, депрессия.
Со стороны кожи и ее придатков: сыпь, алопеция.
Прочие: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.
Побочные действия у заболевших, получавших Тарцеву 150 мг в роли монотерапии и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином: очень часто встречающиеся побочные действия представлены выше (см. «Побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином»).
Со стороны ЖКТ: часто— желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто (очень часто при раке поджелудочной железы)— нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), как правило преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко— гепатит, печеночная недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатотоксичная терапия.
Со стороны органов зрения: часто— кератит, конъюнктивит (встречается при раке поджелудочной железы); очень редко— изъязвление роговицы (как осложнение слизисто-кожного воспаления).
Со стороны дыхательной системы: нечасто (при терапии немелкоклеточного рака легкого и других распространенных сóлидных опухолей)— симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких (ИЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.
Со стороны кожи и ее придатков: часто— сухость кожи (при раке поджелудочной железы), алопеция (при немелкоклеточном раке легкого). Также наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей: часто— паронихий; нечасто— гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей.
Прочие: часто— носовое кровотечение; редко— дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом).
Постмаркетинговое наблюдение
Нечасто наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей, такие как гирсутизм, изменения ресниц/бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.
Взаимодействие
Вероятно взаимодействие при использовании эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов (CYP3A4, CYP1A2, CYP1A1), а также лекарствами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.
Ингибиторы CYP3А4 понижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма CYP3А4 под влиянием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. Ципрофлоксацин (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и Cmax Тарцевы на 39 и 17% соответственно. Нужно проявлять осторожность при использовании Тарцевы в сочетании с ингибиторами CYP3А4 или CYP3А4/CYP1A2. В случае развития токсичности нужно понизить дозу Тарцевы.
Индукторы CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо понижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и Тарцевы медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. При возможности нужно предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4.
В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, нужно повысить дозу Тарцевы до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели возможно рассмотреть вопрос об увеличении дозировки лекарства до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Использование более высоких доз не изучалось.
Предшественники субстратов CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный прием Тарцевы не нарушает клиренс предшественников субстратов CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное воздействие Тарцевы на клиренс других субстратов CYP3A4 маловероятно. Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность CYP3A4.
Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме Тарцевы и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Cmax Тарцевы снижаются на 46 и 61% соответственно. Тmax и Т1/2 не изменяются. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут оказывать воздействие на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозировки Тарцевы при одновременном приеме с подобными лекарствами может компенсировать снижение его экспозиции.
Варфарин, другие производные кумарина. Отмечены повышение МНО и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным введением варфарина. У заболевших, принимающих варфарин или другие производные кумарина, нужно регулярно контролировать ПВ или МНО.
Гемцитабин. Взаимодействие не выявлено.
Курение. Надлежит рекомендовать отказ от курения, поскольку курение, индуцируя ферменты CYP1A1 и CYP1A2, уменьшает экспозицию эрлотиниба на 50–60%.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, не менее чем за час или через два часа после приема пищи.
Немелкоклеточный рак легкого
По 150 мг ежедневно, длительно.
Рак поджелудочной железы
По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцевой надлежит прекратить.
Особые указания по дозированию
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами CYP3А4 может потребоваться изменение дозировки Тарцевы.
При необходимости коррекции, дозу предлогается уменьшать постепенно на 50 мг.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и билиарной экскреции. Тем не менее что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, нужно проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций надлежит рассмотреть вопрос о снижении дозировки или перерыве терапии Тарцевой. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у заболевших с нарушением функции почек не изучались.
Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у заболевших в возрасте до 18 лет не изучались.
Курение уменьшает экспозицию эрлотиниба на 50–60%. Максимально переносимая дозировка Тарцевы у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг.
Отдаленные результаты по эффективности и безопасности при использовании доз, выше рекомендованных, в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.
Передозировка
Однократные дозировки эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся нормально. Но повторный прием эрлотиниба 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней переносится плохо.
Симптомы: при приеме эрлотиниба в дозе, выше рекомендованной, могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания и вероятно повышение уровня печеночных трансаминаз.
Лечение: симптоматическая терапия, лечение Тарцевой приостанавливают.
Особые указания
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У заболевших с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или иными распространенными сóлидными опухолями, получавших Тарцеву, ИЗЛ-подобные симптомы, в т.ч. с фатальным исходом, диагностировались нечасто. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву, частота серьезных ИЗЛ-подобных симптомов составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у заболевших с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у заболевших, получавших Тарцеву, включая использование в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6%. Пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит являются наиболее частыми диагнозами у заболевших с ИЗЛ-подобными симтомами. Перечисленные явления возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии Тарцевой. Большинство случаев было связано с приемом сопутствующей или раньше проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы нужно временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ нужно отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.
Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи нужно назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозировки Тарцевы. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапия Тарцевой должна быть прервана и проведена регидратация. В нечастых случаях вероятно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в т.ч. с фатальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие— сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания), Тарцеву временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации надлежит контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.
Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, редко возникали во время приема Тарцевы. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты предлогается контролировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием Тарцевы прекращают.
Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2 нед после его окончания надлежит использовать надежные методы контрацепции.
Не предлогается прием Тарцевы пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Воздействие на возможность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования по изучению влияния лекарства на возможность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Но эрлотиниб не влияет на возможность к концентрации внимания.
Условия хранения препарата Тарцева®
При температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Тарцева®
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
