Тарцева Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд — инструкция по применению, цена

Наименование: ТАРЦЕВА® , Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека I типа/EGFR — рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. HER1/EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель.
EGFR-мутации могут вызывать постоянную активацию антиапоптозных и пролиферационных путей передачи сигнала. Эффективность эрлотиниба относительно блокирования EGFR-опосредованных путей передачи сигнала в опухолях с EGFR-мутациями обусловлена тесным связыванием эрлотиниба с ATP-связывающим участком домена мутированной киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигнала пролифирация клеток останавливается и индуцируется смерть клеток путем физиологического апоптоза. В модели на мышах с повышенной экспрессией EGFR-активирующих мутаций отмечалась регрессия опухоли.
Фармакокинетика. Всасывание. Эрлотиниб нормально всасывается после приема внутрь. Cmax в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Согласно данным исследования, у здоровых добровольцев биодоступность эрлотиниба составляет 59%. Потребление пищи может повышать биодоступность эрлотиниба.
Распределение. Воображаемый объем распределения составляет 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равняется 1,185 нг/г ткани, что составляет 63% Cmax в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли — 160 нг/г, что отвечает 113% Cmax в плазме крови в равновесном состоянии. После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин).
Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома, главным образом при участии ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит при участии CYP3A4 в кишечнике, CYP 1A1 — в легких, CYP 1B1 — в ткани опухоли, которая потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образовываются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сопоставимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична таковой эрлотиниба.
Выведение. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся как правило с калом (>90%), почками выделяется небольшое количество перорально введенной дозировки (≈9%). При монотерапии препаратом Тарцева средний клиренс составлял 4,47 л/ч, а средний T½ — 36,2 ч. Поэтому возможно ожидать, что равновесная концентрация будет достигнута на 7–8-й день.
Фармакокинетика в особых популяциях. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного не отмечено. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от следующих показателей: концентрация общего билирубина в плазме крови, альфа-1 кислого гликопротеина и курение в данный момент. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и α-1 кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Но у курильщиков отмечается ускоренный клиренс эрлотиниба, что подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения одноразовой дозировки эрлотиниба 150 мг у некурящих пациентов и лиц, которые в данный момент курят. Среднее геометрическое Cmax — 1056 нг/мл у некурящих лиц и 689 нг/мл у лиц, которые курят, а среднее соотношение у некурящих/курящих — 62,2% (95% ДИ: 44,3 до 95,9; р=0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf — 18726 и 6718 нг•ч/мл у некурящих/курящих соответственно, а среднее соотношение у некурящих/курящих — 35,9% (95% ДИ: 23,7 до 54,3; р<0,0001). Среднее геометрическое концентрации24 ч — 288 и 34,8 нг/мл у некурящих/курящих соответственно, а среднее соотношение у некурящих/курящих — 12,1% (95% ДИ: 4,82 до 30,2; р=0,0001).
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые курят, минимальная равновесная концентрация составляла 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/куривших раньше (1,28 мкг/мл). Это сопровождалось снижением клиренса эрлотиниба из плазмы крови на 24%. При повышении дозировки эрлотиниба со 150 до 300 мг (максимально переносимая дозировка) отмечают дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курящих составляла 1,22 мкг/мл (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Курящим лицам нужно советовать воздержаться от курения, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов.
На основании результатов фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивается приблизительно на 11%.
Сочетанное использование эрлотиниба и гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба в плазме крови.
Специальные исследования у детей и пациентов приклонного возраста не проводили.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб как правило выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) сравнима с таковой у пациентов с правильной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень. Нет данных относительно влияния тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в плазме крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.
Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выделяются почками в незначительном количестве — <9% принятой однократно дозировки. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимых связей не отмечали между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Курильщики: результаты фармакокинетического исследования с участием некурящих лиц и курильщиков показали, что курение увеличивет клиренс и понижает экспозицию эрлотиниба. Снижение экспозиции у курильщиков происходит как правило вследствие индукции CYP 1A1 в легких и CYP 1A2 — в печени.
У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого Cmin составляла 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих лиц, у курильщиков, куривших раньше (1,28 мкг/мл). При этом вероятный клиренс эрлотиниба повышается на 24%.
При повышении дозировки эрлотиниба до 150–300 мг (максимально переносимая дозировка) отмечено дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Cmin эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляла 1,22 мкг/мл (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Состав и форма выпуска

табл. п/о 100 мг, №30

№ UA/5372/01/02 от 05.10.2011 до 05.10.2016

табл. п/о 150 мг, №30

1 таблетка содержит 100 мг эрлотиниба в виде 109,29 мг эрлотиниба гидрохлорида или 150 мг эрлотиниба в виде 163,93 мг эрлотиниба гидрохлорида.
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, опадри белый (Y-5-7068), в таблетках 25 мг опакод желтый (S-8-22868), в таблетках 100 мг опакод серый (S-8-27633), в таблетках 150 мг опакод коричневый (S-8-26595).

№ UA/5372/01/03 от 05.10.2011 до 05.10.2016

Показания

немелкоклеточный рак легкого. Первая линия лечения пациентов с местно-распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого с EGFR-активирующими мутациями.
Поддерживающая терапия местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов стандартной химиотерапии на основе платины.
Местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого после неэффективности одной или более схем химиотерапии. При назначении лекарства Тарцева надлежит учитывать факторы, связанные с продленным выживанием. Преимущества относительно выживания или другие клинически значимые эффекты лечения не продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.
Рак поджелудочной железы. Метастатический рак поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении лекарства Тарцева надлежит учитывать факторы, связанные с продленным выживанием.
Преимущества относительно выживания не продемонстрированы у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы.

Применение

лечение препаратом Тарцева проводится только врачом, имеющим опыт применения противораковой терапии.
Метастазирующий немелкоклеточный рак

легкого

перед началом лечения препаратом Тарцева пациентам с распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком, которые ранее не получали химиотерапию, нужно провести обследование на мутации рецепторов эпидермального фактора роста.
Препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 150 мг 1 раз в сутки длительно.
Рак поджелудочной железы: препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 100 мг 1 раз в сутки длительно в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).
Если у пациента в течении первых 4–8 нед лечения не появляется кожная сыпь, в дальнейшем терапию препаратом Тарцева надлежит продолжить.
При необходимости коррекции дозу лекарства нужно снижать постепенно по 50 мг. При одновременном использовании лекарства Тарцева с субстратами и модуляторами CYP 3A4 может возникнуть необходимость в коррекции дозировки.
Особые указания относительно дозирования
Нарушение функции печени. Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с таковой у пациентов с правильной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень. Но нужно соблюдать осторожность при назначении лекарства Тарцева больным с нарушением функции печени. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу лекарства Тарцева нужно понизить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения лекарства Тарцева у заболевших с тяжелой печеночной недостаточностью (АсАТ и АлАТ >5 верхней границы нормы (ВГН)) не изучали, поэтому использовать препарат Тарцева у таких пациентов не предлогается.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у заболевших с нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови >1,5 ВГН) не изучали. Исходя из фармакокинетических данных, коррекция дозировки эрлотиниба у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не предлогается. Использование лекарства Тарцева не предлогается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Курильщики: курение уменьшает экспозицию эрлотиниба на 50–60%. Максимально переносимая дозировка лекарства Тарцева у заболевших немелкоклеточным раком легкого, которые курят, составляет 300 мг. Эффективность и продолжительная безопасность приема в дозе, превышающей рекомендуемую начальную дозу, не установлены у заболевших, продолжающих курить. Таким образом, лицам, продолжающим курить, предлогается воздержаться от курения, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов.

Противопоказания

повышенная чувствительность к эрлотинибу или любому другому компоненту лекарства.

Побочные эффекты

клинические исследования. Монотерапия немелкоклеточного рака легкого. В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат Тарцева назначали в виде второй линии терапии) частыми побочными эффектами были сыпь и диарея (различной степени, 75 и 54% соответственно), большинство из которых I и II степени тяжести и не требовали вмешательств. Сыпь и диарею III/IV степени тяжести отмечали у 9 и 6% заболевших немелкоклеточным раком легкого, которые принимали препарат Тарцева, требовали прекращения терапии у 1% заболевших и коррекции дозировки у 6 и 1% заболевших соответственно. Среднее время появления сыпи — 8 дней, начала диареи — 12 дней.
В целом побочные эффекты возникали в виде эритематозной и папулопустулезной сыпи легкой или средней степени тяжести. Сыпь могла возникать или ухудшаться на участках кожи, доступных для солнечных лучей. Для защиты от солнца предлогается носить защитную одежду и/или солнцезащитный экран (в частности содержащий минералы).
В исследовании BR.21 побочные реакции возникали чаще (≥3%) у пациентов, принимавших препарат Тарцева, чем у пациентов, принимающих плацебо, и <10% пациентов в группе лекарства Тарцева. В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.
Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с/без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).
Нарушение обмена веществ, метаболизма: анорексия.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: задышка, кашель.
Со стороны пищеварительного тракта: диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, сухость кожи, угревой дерматит.
Общие нарушения: слабость.
В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы (BO18192) препарат Тарцева применяли в виде поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины у пациентов с распространенным рецидивирующим или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого. Новых сообщений касательно безопасности не выявлено.
Профиль безопасности у пациентов, принимающих терапию по поводу местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины, сравнивали с таковым у заболевших местно-распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной одной или более схем химиотерапии.
Наиболее частыми побочными реакциями в этом исследовании были сыпь и диарея (различной степени, 49 и 20% соответственно), большинство из которых — I и II степени тяжести, не требующие вмешательств. Сыпь и диарею III степени тяжести отмечали у 6 и 2% заболевших соответственно. Сыпь и диарея IV степени тяжести не выявлены. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1 и <1% заболевших соответственно. Коррекция дозировки (прекращение терапии или снижение дозировки) в связи с сыпью и диареей требовалась у 8,3 и 3% заболевших соответственно.
При использовании лекарства Тарцева в роли первой линии терапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с EGFR-активирующими мутациями новых предостережений касательно безопасности не отмечали.
Наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея (различной степени, 80 и 57% соответственно), большинство из которых — I и II степени тяжести, не требующие вмешательств. Сыпь и диарею III степени тяжести отмечали у 9 и 4% заболевших соответственно. Сыпь и диарея IV степени не выявлены. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% заболевших. Коррекция дозировки (прерывание терапии или снижение дозировки) в связи с сыпью и диареей требовалась у 11 и 7% пациентов соответственно.
Тарцева в комбинации с гемцитабином при лечении рака поджелудочной железы. Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Тарцева в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином в пилотном исследовании РА.З, были слабость, сыпь и диарея. Сыпь и диарею III–IV степени тяжести отмечали у 5% пациентов. Среднее время до появления сыпи — 10 дней, до начала диареи — 15 дней, при которых требовалось снижение дозировки у 2% заболевших и прекращение терапии до 1% заболевших. В исследовании РА.З побочные реакции возникали чаще (>3%) у пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева 100 мг в комбинации с гемцитабином, чем у заболевших, получавших плацебо в комбинации с гемцитабином, и, по меньшей мере, у 10% пациентов в группе применения лекарства Тарцева 100 мг плюс гемцитабин.
В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.
Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с/без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).
Нарушение обмена веществ и метаболизма: уменьшение массы тела.
Психические нарушения: депрессия.
Неврологические нарушения: головная боль, нейропатия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель.
Со стороны ЖКТ: диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, алопеция, угревой дерматит.
Общие нарушения: лихорадка, утомляемость, озноб.
Другие наблюдения. Безопасность лекарства Тарцева оценивали на основе данных более 1200 заболевших, получавших минимум 1 дозу лекарства Тарцева 150 мг в режиме монотерапии, и более 300 заболевших, получавших препарат Тарцева в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.
Со стороны органа зрения: часто — кератит, конъюнктивит; иногда — аномальный рост ресниц, включая врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц; очень редко — перфорации роговицы, изъязвления роговицы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовые кровотечения; иногда — серьезное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с летальным исходом у заболевших немелкоклеточным раком легкого или иными солидными опухолями, получавших препарат Тарцева.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (в том числе летальные случаи); часто — желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП), в том числе отдельные случаи с летальным исходом; редко — желудочно-кишечные перфорации, в том числе отдельные случаи с летальным исходом.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — нарушение функции печени (включая повышение АлАТ, AсАT, билирубина) возникали очень часто и как правило быстро исчезали и были легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко — печеночная недостаточность (в том числе летальные случаи). Отягощающими факторами были заболевания печени, одновременное использование гепатотоксических лекарственных средств.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, паронихия, фолликулит, акне/угревой дерматит, трещина кожи; редко — гирсутизм, изменения бровей, ломкость и потеря ногтей, кожные реакции легкой степени тяжести (гиперпигментация); очень редко — синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом.

Особые указания

проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста. При проведении исследования на мутации рецепторов эпидермального фактора роста важно использовать нормально валидированный и надежный метод во избежание получения ложноотрицательных и ложноположительных результатов.
Использование у курильщиков. Курильщикам надлежит советовать бросить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови считается клинически значимой (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
ИЗЛ. ИЗЛ, включая ИЗЛ с летальным исходом, редко отмечали у заболевших немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или иными солидными опухолями, получавших препарат Тарцева. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или препарат Тарцева, частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Тарцева и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев у заболевших, получавших препарат Тарцева, включая использование в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6% по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо. ИЗЛ-подобные явления включали пульмонит, лучевой пульмонит, пульмонит при реакциях гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, ИЗЛ, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрацию легких и альвеолит, возникающие через несколько дней до нескольких месяцев после начала терапии препаратом Тарцева. Большинство случаев связано с сопутствующим или заблаговременным проведением химио-, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией.
При развитии новых и/или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием лекарства Тарцева нужно временно прекратить до выяснения причин. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, нужно тщательно мониторировать по поводу развития ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ надлежит отменить использование лекарства Тарцева и провести необходимое лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность. Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) отмечалась у ≈50% пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева. При возникновении тяжелой или умеренной диареи надлежит назначить лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозировки эрлотиниба. В ходе клинических исследований дозу эрлотиниба снижали поэтапно на 50 мг. Снижение дозировки на 25 мг поэтапно не изучали. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием препарат Тарцева временно отменяют и проводят регидратацию. Зафиксированы единичные случаи гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе летальные случаи). Некоторые случаи почечной недостаточности были вторичными до тяжелой дегидратации в результате диареи, рвоты и/или анорексии. Другие случаи возникали на фоне сопутствующей химиотерапии. При более тяжелых или персистирующих случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (одновременное использование других лекарственных средств, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, в том числе пожилой возраст), лечение препаратом Тарцева надлежит прервать и проводить интенсивную в/в регидратацию. У пациентов с риском развития дегидратации также нужно мониторировать (контролировать) функцию почек и уровень электролитов в плазме крови, включая калий.
Гепатит, печеночная недостаточность: на фоне применения лекарства Тарцева регистрировали отдельные случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Дополнительными факторами являются сопутствующее заболевание печени в анамнезе, одновременное использование гепатотоксичных препаратов. Поэтому у данной категории пациентов нужно проводить периодический контроль функции печени. При тяжелых изменениях функции печени лечение препаратом Тарцева надлежит прекратить. Лечение препаратом Тарцева не предлогается пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
Желудочно-кишечные перфорации. Случаи желудочно-кишечной перфорации на фоне применения лекарства Тарцева отмечали редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Увеличенный риск желудочно-кишечной перфорации отмечают у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, НПВП и/или химиотерапией на основе таксанов, с пептической язвой желудка или дивертикулезом в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Тарцева нужно отменить навсегда (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Буллезные и эксфолиативные нарушения со стороны кожи. На фоне применения лекарства Тарцева выявляли буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, в том числе очень редко отмечали случаи, напоминающие синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые иногда были летальными (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Тарцева временно отменяют или прекращают.
Нарушение со стороны органа зрения. При возникновении острых/прогрессирующих нарушений со стороны органа зрения, свидетельствующих о развитии кератита (воспаление, слезотечение, чувствительность к свету, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз), пациентов надлежит срочно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Тарцева временно отменяют или прекращают. При установлении диагноза кератит надлежит тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Тарцева. Пациентам с кератитами, язвенным кератитами или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Тарцева надлежит использовать с осторожностью. Контактные линзы также являются фактором риска развития кератита и изъязвления. Случаи перфорации или язвы роговицы на фоне применения лекарства Тарцева отмечали очень редко.
Взаимодействия. Мощные индукторы ферментов CYP 3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, а мощные ингибиторы CYP 3A4 — приводить к повышенной токсичности эрлотиниба. Надлежит избегать одновременного применения лекарства Тарцева с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами или ингибиторами CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Другие формы взаимодействия. Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН >5. Препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов, антацидные средства), могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что повышение дозировки лекарства Тарцева при одновременном приеме с иными лекарствами может компенсировать снижение его экспозиции. Надлежит избегать одновременного приема лекарства Тарцева и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и антацидных средств неизвестны, но вероятно снижение биодоступности. Поэтому надлежит избегать одновременного применения лекарства Тарцева с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и антацидными средствами. В случае необходимости терапии антацидными средствами при использовании лекарства Тарцева эти лекарственные средства надлежит принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозировки Тарцевы. Препарат содержит лактозу, поэтому его не надлежит использовать у заболевших с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Утилизация неиспользованного лекарства и лекарства с просроченным сроком годности: попадание лекарства во внешнюю среду нужно свести к минимуму. Препарат не надлежит выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации нужно использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Период беременности и кормления грудью. Беременность: безопасность лечения препаратом Тарцева беременных изучена недостаточно. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие тератогенного действия или патологических родов. Но запрещено исключить вероятность негативного влияния на беременность, так как во время исследований на животных отмечалось увеличение смертности эмбриона/плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста предлогается использовать надежные методы контрацепции во время лечения Тарцева и минимум в течение 2 нед после завершения лечения. Эрлотиниб в период беременности возможно использовать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью: неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. При использовании лекарства в период кормления грудью предлогается отказаться от грудного вскармливания.
Фертильность: исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Но запрещено исключить возможность нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных установлено воздействие на репродуктивные параметры. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Дети. Безопасность и эффективность лекарства Тарцева у заболевших в возрасте до 18 лет не изучали.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами. Исследования влияния на возможность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводили, несмотря на то воздействие эрлотиниба не предусматривает нарушений психомоторных реакций.

Взаимодействия

исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.
Эрлотиниб и другие субстраты CYP. Эрлотиниб считается мощным ингибитором CYP 1A1 и умеренным ингибитором CYP 3A4 и CYP 2C8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT 1A1 in vitro.
Физиологическое значение мощного ингибирования CYP 1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP 1А1 в тканях человека.
При использовании лекарства Тарцева с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором ферментов CYP 1A2, AUC эрлотиниба увеличивается на 39%, а Cmax статистически достоверно не изменялась. Подобным образом AUC активных метаболитов увеличивается на 60%, а Cmax — на 48%. Клиническое значение такого увеличения AUC не установлено. Поэтому нужно соблюдать осторожность при назначении лекарства Тарцева с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP 1A2 (в частности флувоксамином). В этом случае при развитии токсичности эрлотиниба нужно понизить дозу лекарства Тарцева.
Предварительное лечение или одновременное использование лекарства Тарцева не приводили к изменению клиренса прототипических субстратов CYP 3A4 — мидазолама и эритромицина. Но отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования установлено, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP 3A4/2C8 паклитаксела при одновременном использовании. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP 3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с лекарствами, являющимися субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой считается основным путем метаболизма. Нужно соблюдать осторожность при назначении лекарства Тарцева пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетическими нарушениями, вызывающими уменьшение скорости реакции глюкуронизации (в частности синдромом Жильбера), поскольку вероятно повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии печеночных цитохромов, главным образом ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2. Внепеченочный метаболизм с помощью CYP 3A4 в кишечнике, CYP 1A1 в легких и CYP 1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Вероятно взаимодействие при использовании эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также лекарствами, метаболизирующимися с помощью этих ферментов.
Мощные ингибиторы активности CYP 3A4 понижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Ингибирование метаболизма CYP 3A4 под влиянием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. Нужно соблюдать осторожность при назначении лекарства Тарцева с мощными ингибиторами CYP 3A4, в частности противогрибковыми средствами азольного ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности нужно понизить дозу лекарства Тарцева.
Мощные индукторы активности CYP 3A4 повышают метаболизм эрлотиниба и существенно понижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма с участием CYP 3A4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. Одновременный прием рифампицина с однократным приемом лекарства Тарцева в дозе 450 мг приводит к получению средней AUC эрлотиниба, составляющей 57,5% таковой после однократного приема лекарства Тарцева в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Надлежит избегать одновременного применения лекарства Тарцева и индукторов CYP 3A4. Для заболевших, требующих сопутствующего лечения препаратом Тарцева и мощным индуктором CYP 3A4 (в частности рифампицин), надлежит рассмотреть способность повышения дозировки лекарства Тарцева до 300 мг при тщательном контроле безопасности (в том числе функции почек, печени и электролитов плазмы крови). При хорошей переносимости в течение более 2 нед дозу лекарства Тарцева возможно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Высшие дозировки не изучались при использовании по данному показанию. Снижение экспозиции эрлотиниба могут отмечать при одновременном использовании с иными индукторами CYP 3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Нужно соблюдать осторожность при назначении лекарства Тарцева с указанными индукторами CYP 3A4. При возможности надлежит назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP 3A4.
Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина. Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при использовании лекарства Тарцева и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У заболевших, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, нужно регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
Эрлотиниб и статины. При комбинированном использовании лекарства Тарцева и статинов может повышаться риск появления миопатии, в том числе рабдомиолиза, индуцированного терапией статинами. Указанные явления отмечаются редко.
Эрлотиниб и курильщики. Результаты фармакокинетического исследования с участием некурящих пациентов и курильщиков, которые курят в данный момент, свидетельствуют, что курение понижает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 ч в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам надлежит советовать бросить курить как возможно ранее до начала лечения препаратом Тарцева в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинические эффекты снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, но они достоверно являются клинически значимыми.
Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина. Эрлотиниб — субстрат для белка-переносчика Р-гликопротеина. Одновременное использование лекарства Тарцева и ингибиторов Р-гликопротеина (в частности циклоспорин и верапамил) может сопровождаться нарушением распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для ЦНС, не установлены. Нужно соблюдать осторожность при назначении лекарства Тарцева с ингибиторами Р-гликопротеина.
Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН >5. Препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном использовании лекарства Тарцева с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC эрлотиниба и Cmax уменьшались на 46 и 61% соответственно. При этом Т½ не изменялся. При одновременном использовании лекарства Тарцева с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, AUC эрлотиниба и Cmax уменьшались на 33 и 54% соответственно. Маловероятно, что повышение дозировки перпарата Тарцева при одновременном приеме с иными лекарствами может компенсировать снижение его AUC. Но в тех случаях, когда препарат Тарцева назначали в разное время, то имеется за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15 и 17% соответственно. Воздействие антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, но всасывание эрлотиниба может нарушиться, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. В случае необходимости терапии антацидными средствами при использовании лекарства Тарцева эти лекарственные средства надлежит принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозировки Тарцева. При одновременном использовании с ранитидином препарат Тарцева надлежит принимать не менее чем за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина.
Эрлотиниб и гемцитабин. В ходе исследования Ib фазы не выявлено существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.
Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб увеличивет концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически незначимому, но клинически значимому повышению экспозиции общей платины (AUC0-48) на 10,6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с иными факторами, в частности нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.
Эрлотиниб и капецитабин. Капецитабин увеличивет концентрацию эрлотиниба. Использование эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению Cmax эрлотиниба. Не отмечено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Передозировка

однократный прием эрлотиниба внутрь в дозе до 1600 мг переносится удовлетворительно. При приеме эрлотиниба в дозе, превышающей рекомендуемую, могут отмечать тяжелые побочные эффекты: диарею, кожные высыпания и повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови. При передозировке лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Условия хранения

при температуре до 30 °С.

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!