Наименование: ТАРКА® , Abbott Lab.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Тарка считается фиксированной комбинацией антагониста кальция верапамила иингибитора АПФ трандолаприла.
Верапамил. Фармакологическое воздействие верапамила обусловлено угнетением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов иклеток миокарда.
Механизм действия верапамила обусловливает следующие эффекты.
1. Артериальная вазодилатация. Верапамил уменьшает АДкак всостоянии покоя, так иприфизической нагрузке засчет расширения периферических артериол. Уменьшение ОПСС (постнагрузки) ведет куменьшению надобности миокарда вкислороде иэнергии.
2. Уменьшение сократимости миокарда. Негативное инотропное воздействие верапамила компенсируется уменьшением ОПСС. Сердечный индекс приэтом неснижается, заисключением заболевших сдисфункцией левого желудочка.
Верапамил невлияет насимпатическую регуляцию сердца, поскольку неблокирует β-адренергические рецепторы. Поэтому бронхоспазм иподобные состояния неявляются противопоказанием для применения верапамила.
Трандолаприл. Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что вызывает снижение уровня ангиотензина IIвплазме крови иприводит кснижению вазопрессорной активности иснижению секреции альдостерона. Несмотря нато что снижение секреции альдостерона незначительно, может возникать небольшое повышение концентрации калия всыворотке крови одновременно спотерей натрия ижидкости. Прекращение негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает усиление активности плазменного ренина. Трандолаприл также способствует периферической вазодилатации засчет активации простагландиновой системы. Вероятно, этот механизм принимает участие вгипотензивных эффектах ингибиторов АПФ иотвечает за определенные побочные реакции. Узаболевших сАГиспользование ингибиторов АПФ приводит к снижению АДкак вположении лежа, так ивположении стоя где-то одинаково, без компенсаторного увеличения ЧСС. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения илисповышением сердечного выброса.
Наблюдается повышение почечного кровотока, но скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной. Достижение оптимального снижения АДможет унекоторых пациентов потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивный результат сохраняется вовремя длительной терапии. Резкая отмена терапии несопровождалась быстрым повышением АД.
Антигипертензивный результат трандолаприла устанавливается через 1чпосле приема дозировки идлится напротяжении по меньшей мере 24чбез влияния нациркадный ритм АД.
Тарка. Висследованиях неотмечено фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом итрандолаприлом. Поэтому наблюдаемая синергическая активность этих двух влияющих веществ обусловлена ихкомплементарным фармакологическим действием.
Вклинических исследованиях Тарка была эффективнее вотношении снижения повышенного АД, чем каждое из ее влияющих веществ вотдельности.
Фармакокинетика. Таблетки лекарства Тарка двухслойные: один слой разработан для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой – для немедленного высвобождения трандолаприла.
Верапамил
Абсорбция. Абсорбируется около 90% перорально принятого верапамила. Средняя биодоступность составляет 22% из-заэкстенсивной гепатической экстракции первого прохождения идемонстрирует большую вариабельность (10–35%). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до30%. Пища невлияет набиодоступность верапамила.
Распределение ибиотрансформация. Среднее время достижения Сmax вплазме крови составляет 4ч. Сmax норверапамила вплазме крови достигается приблизительно через 6чпосле приема дозировки. Равновесная концентрация после многократного приема врежиме 1раз всутки достигается через 3–4дня. Связывание верапамила сбелками плазмы крови составляет приблизительно 90%.
Выведение. Т½ после многократного приема составляет 8ч. 3–4% введенной дозировки выделяется почками внеизмененном состоянии. Метаболит выводится смочой (70%) икалом (16%). Норверапамил считается одним из12метаболитов, определяющихся вмоче, имеет 10–20% от фармакологической активности верапамила исоставляет 6% выведенного лекарства. Равновесные концентрации норверапамила иверапамила вплазме крови одинаковы. Кинетика верапамила неизменяется принедостаточности функции почек.
Биодоступность иТ½ верапамила увеличиваются узаболевших циррозом печени. Но кинетика верапамила неменяется узаболевших скомпенсированной дисфункцией печени.
Функция почек невлияет навыведение верапамила.
Трандолаприл
Абсорбция. Припероральном использовании трандолаприл быстро всасывается. Абсорбция составляет 30–60% инезависит отприема пищи.
Время достижения Сmax вплазме крови составляет около 30мин.
Распределение ибиотрансформация. Трандолаприл очень быстро выводится изплазмы крови, его средний Т½ составляет менее 1ч. Трандолаприл гидролизируется вплазме крови дотрандолаприлата— специфического ингибитора АПФ. Количество образованного трандолаприлата независит отприема пищи.
Время достижения средних значений Сmax трандолаприлата вплазме крови составляет 3–8ч. Абсолютная биодоступность трандолаприлата после приема дозировки трандолаприла составляет 13%.
Связывание трандолаприлата сбелками плазмы крови составляет приблизительно 80%. Связывание сАПФ считается насыщенным, свысоким сродством. Большая часть циркулирующего трандолаприлата также связывается (ненасыщенная связь) сальбуминами. Состояние равновесной концентрации трандолаприлата достигается приблизительно через 4дня регулярного применения дозировки 1раз всутки как уздоровых добровольцев, так иупациентов разного возраста сАГ. Эффективный Т½ трандолаприлата находится впределах 15–23ч.
Выведение. 9–14% введенной дозировки трандолаприла выводится смочой ввиде неизмененного трандолаприлата. После перорального приема радиоактивно меченного трандолаприла 1/3 радиоактивности определяется вмоче и⅔— вкале.
Почечный клиренс трандолаприлата демонстрирует линейную корреляцию склиренсом креатинина и варьирует в пределах 0,15–4 л/ч в зависимости от дозировки. Концентрация трандолаприлата вплазме крови существенно выше узаболевших склиренсом креатинина ≤30мл/мин. Приповторном введении больным схроническим нарушением функции почек равновесное состояние достигается через 4дня, независимо отстепени нарушения функции почек.
Концентрация трандолаприла вплазме крови заболевших циррозом печени посравнению создоровыми добровольцами может быть в10раз выше. Концентрация вплазме крови ивыведение трандолаприлата также увеличиваются узаболевших циррозом печени, хотя ивнесколько меньшей степени.
Узаболевших скомпенсированным нарушением функции печени кинетика трандолаприла/трандолаприлата неменяется.
Тарка. Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом итрандолаприлом илитрандолаприлатом неустановлено, тоотносительно данного комбинированного лекарства вцелом применяются индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.
Состав и форма выпуска
табл., п/о, с модиф. высвоб. 2 мг + 180 мг, №28
№ UA/8978/02/01 от 04.10.2013 до 04.10.2018
табл., п/о, с модиф. высвоб. 4 мг + 240 мг, №28
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, повидон, гипромеллоза, натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия альгинат, магния стеарат, вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия докузат, титана диоксид (Е171), железа оксиды и гидроксиды (железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный) (Е172).
№ UA/8978/02/03 от 04.10.2013 до 04.10.2018
Показания
эссенциальная гипертензия упациентов, укоторых АДнормализуется спомощью трандолаприла иверапамила отдельно втех жедозах, илипринеадекватном контроле АДприиспользовании только одного изактивных компонентов лекарства.
Применение
взрослым используют по 1таблетке 1раз всутки утром, независимо отприема пищи. Таблетку надлежит глотать целой, неразжевывая изапивая водой.
Лица приклонного возраста: унекоторых пациентов приклонного возраста может наблюдаться более выраженный результат снижения АДиз-заболее высокой системной биодоступности посравнению спациентами более молодого возраста сАГ.
Противопоказания
- гиперчувствительность ктрандолаприлу иликакому-либо другому ингибитору АПФ,верапамилу илилюбому извспомогательных веществ;
- ангионевротический отек, связанный слечением ингибиторами АПФ, ванамнезе;
- наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
- кардиогенный шок;
- острый инфаркт миокарда сосложнениями;
- AV-блокада II–III степени без функционирующего искусственного водителя ритма;
- синдром слабости синусового узла упациентов без функционирующего искусственного водителя ритма;
- декомпенсированная сердечная недостаточность;
- фибрилляция/трепетание предсердий приналичии дополнительных проводящих путей (в частности WPW с-м, синдром Лауна — Ганонга — Левина);
- период беременности икормления грудью;
- одновременное в/виспользование блокаторов β-адренорецепторов (за исключением проведения интенсивной терапии).
Побочные эффекты
побочные реакции лекарства соответствуют известным реакциям прииспользовании его активных компонентов илилекарственных средств соответствующего класса. Чаще сообщалось окашле, головной боли, запоре, вертиго, головокружении иприливах.
Нежелательные явления, спонтанные иполученные вовремя проведения клинических исследований, представлены ниже. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются следующим образом взависимости отчастоты сообщений: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
Нарушения состороны крови илимфатической системы: очень редко— лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения.
Нарушения состороны иммунной системы: нечасто— неспецифические аллергические реакции; очень редко— повышение уровня гамма-глобулинов, неспецифическая гиперчувствительность.
Нарушения метаболизма ипитания: нечасто— гиперлипидемия; очень редко— анорексия.
Расстройства психики: нечасто— сонливость; очень редко— агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность.
Нарушения состороны ЦНС: часто— головокружение, вертиго; нечасто— тремор; редко— коллапс; очень редко— нарушение равновесия, бессонница, парестезия илигиперестезия, синкопе илиострая циркуляторная недостаточность спотерей сознания, изменение вкуса, слабость.
Нарушения зрения: очень редко— ухудшение/нечеткость зрения.
Состороны сердечно-сосудистой системы: часто— приливы; нечасто— AV-блокада Iстепени, ощущение сердцебиения; очень редко— стенокардия, фибрилляция предсердий, полная AV-блокада, неспецифическая AV-блокада, брадикардия, остановка сердца, кровоизлияние вмозг, периферический отек, неспецифический отек, сердечная недостаточность, гипотензивные явления, включая ортостатическую гипотензию иликолебание АД, тахикардия, гиперемия.
Респираторные расстройства, нарушения состороны грудной клетки исредостения: часто— кашель; очень редко— БА, бронхит, диспноэ, застойные явления всинусах.
Нарушения состороны пищеварительной системы: часто— запоры; нечасто— боль вживоте, диарея, неспецифические желудочно-кишечные расстройства, тошнота; очень редко— сухость ворту/горле, панкреатит, рвота.
Расстройства гепатобилиарной системы: очень редко— холестаз, гепатит, повышение уровня γ-глутамилтрансферазы, повышение уровня ЛДГ, повышение уровня липазы, желтуха.
Состороны кожи иподкожной клетчатки: нечасто— отек лица, зуд, сыпь, усиленное потоотделение; редко— алопеция, herpes simplex, неспецифические кожные нарушения; очень редко— ангионевротический отек, мультиформная эритема, экзантема илидерматит, псориаз, крапивница, сообщалось ослучаях развития синдрома Стивенса— Джонсона.
Состороны костно-мышечной системы: очень редко— артралгия, миалгия, миастения.
Состороны почек ивыделительной системы: нечасто— полиурия, поллакиурия; очень редко— ОПН.
Состороны репродуктивной системы имолочных желез: очень редко— гинекомастия, эректильная дисфункция.
Общие расстройства: часто— головная боль; нечасто— боль вгрудной клетке; очень редко— усталость илиастения.
Лабораторные показатели: нечасто— изменения показателей функциональных тестов печени; редко— гипербилирубинемия; очень редко— повышение уровня ЩФ, повышение уровня калиявсыворотке крови, повышение уровня трансаминаз. Сообщали о повышении содержания мочевины и креатинина в плазме крови.
Оследующих побочных реакциях несообщалось прииспользовании лекарства, однакоони являются характерными для ингибиторов АПФ.
Состороны крови илимфатической системы: снижение уровня гемоглобина игематокрита, вединичных случаях— агранулоцитоз. Сообщалось оединичных случаях гемолитической анемии упациентов сврожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (G-6-PDH).
Состороны психики: иногда— спутанность сознания.
Состороны нервной системы: редко— нарушение сна.
Состороны органа слуха илабиринтные нарушения: редко— нарушение чувства равновесия, звон вушах.
Состороны сердечно-сосудистой системы: отдельные случаи развития аритмии, инфаркта миокарда итранзиторных ишемических атак, которые ассоциировались сартериальной гипотензией; иногда симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия.
Состороны дыхательной системы, грудной клетки исредостения: редко— синусит, ринит, глоссит ибронхоспазм.
Состороны пищеварительной системы: редко— нарушение пищеварения; вединичных случаях— кишечная непроходимость, также сообщалось обинтестинальном отеке.
Состороны гепатобилиарной системы: вединичных случаях— холестатическая желтуха.
Состороны кожи иподкожной клетчатки: иногда появляются аллергические реакции иреакции гиперчувствительности, такие как синдром Стивенса— Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Эти состояния могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией, эозинофилией и/илиповышением титра антинуклеарных антител (ANA).
Оследующих побочных реакциях несообщалось всвязи сприменением лекарства, однакоони являются характерными для фенилалкиламиновых блокаторов кальциевых каналов.
Состороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада (I, II илиIII степени), остановка синусового узла, сердечная недостаточность.
Состороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (болезнь Паркинсона, хореоатетоз, дистонический синдром); единичные сообщения обобострении миастении gravis, синдрома Ламберта— Итона ипрогрессировании мышечной дистрофии Дюшена.
Состороны ЖКТ: гингивальная гиперплазия, боль идискомфорт вживоте.
Состороны кожи иподкожной клетчатки: описаны случаи синдрома Стивенса— Джонсона иэритромелалгии. Вединичных случаях возникали кожные аллергические реакции потипу эритемы. Сообщали о случаях пурпуры.
Состороны репродуктивной системы имолочных желез: описано развитие гиперпролактинемии игалактореи.
Был зарегистрирован единственный случай паралича (тетрапареза) вовремя постмаркетингового наблюдения, связанный скомбинированным применением верапамила иколхицина. Его могло вызвать проникновение колхицина через ГЭБ, что стало возможным благодаря ингибированию CYP 3A4иP-гликопротеина (P-gp) верапамилом. Комбинированное использование верапамила иколхицина непредлогается.
Особые указания
из-за присутствия трандолаприла впрепарате Тарка его ненадлежит использовать приаортальном стенозе илиобструктивных нарушениях кровообращения.
Тяжелая печеночная недостаточность. Так как трандолаприл метаболизируется до своегоактивного метаболита впечени, особого внимания итщательного мониторинга требуют пациенты снарушением функции печени.
Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическую артериальную гипотензию отмечали упациентов снеосложненной АГпосле приема начальной дозировки трандолаприла илиееповышения. Риск развития этого состояния повышается принарушении водно-солевого баланса после приема диуретиков, в результате соблюдения бессолевой диеты, диализа, дегидратации, диареи илирвоты. Таким больным доначала лечения надлежит восстановить ОЦК иуровень солей. Если прекращение терапии диуретиками не представляется возможным, начальная дозировка лекарства Тарка должна быть уменьшена.
Нейтропения/агранулоцитоз. Риск развития нейтропении зависит отдозировки иобщего состояния пациента. Нейтропения редко отмечается упациентов без сопутствующих заболеваний, но может возникать узаболевших спочечной недостаточностью, особенно приколлагеновых заболеваниях (в частности системной красной волчанке, склеродермии) итерапии иммунодепрессантами. Нейтропения считается обратимой после прекращения приема ингибитора АПФ.
Ангионевротический отек. Трандолаприл может вызывать ангионевротичнеский отек. Упациентов негроидной расы сообщалось оповышенной частоте развития ангионевротического отека прииспользовании ингибиторов АПФ посравнению севропейцами. Также сообщалось обинтестинальном отеке упациентов, которые лечились ингибиторами АПФ. Возможность развития этой реакции нужно учесть упациентов спроявлением боли вживоте (с/без тошноты илирвоты).
Сердечная недостаточность. Из-засодержания верапамила впрепарате Тарка надлежит избегать его применения упациентов стяжелым нарушением функции левого желудочка (в частности прифракции выброса <30%, давлении влегочной артерии >20ммрт.ст. илиспризнаками тяжелой сердечной недостаточности) иупациентов слюбой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают β-адреноблокаторы.
Гипертрофическая кардиомиопатия. У 120 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (большинство из которых были резистентными или интолерантными к пропранололу), получавших терапию верапамилом в дозах до 720 мг/сут, отмечены серьезные побочные эффекты. У 3 пациентов зафиксирован летальный исход из-за отека легких; у них выявлены тяжелая обструкция левого вентрикулярного кровотока и, впоследствии, дисфункция левого желудочка. У 8 других пациентов выявлены отек легких и/или тяжелая артериальная гипотензия; у большинства этих пациентов отмечали аномально высокое (>20 мм рт. ст.) давление заклинивания в легочных капиллярах и выраженную обструкцию левого вентрикулярного кровотока. У 11% пациентов выявлены синусовая брадикардия, у 4% — AV-блокада II степени и у 2% — остановка синусового узла. Нужно учитывать, что у пациентов этой группы выявлено серьезное заболевание с высоким коэффициентом смертности. Большинство побочных эффектов исчезали после снижения дозировки и лишь в нечастых случаях использование верапамила требовалось отменить.
Другие. Из-за содержания верапамила гидрохлорида надлежит состорожностью использовать препарат приследующих состояниях: AV-блокада Iстепени, артериальная гипотензия, брадикардия, тяжелая печеночная недостаточность. Использование верапамила упациентов стяжелой артериальной гипотензией нафоне стенокардии илисердечно-сосудистого заболевания может привести кразвитию инфаркта миокарда илиинсульта.
Заболевания, при которых поражается нейромышечная передача. Препарат надлежит использовать с осторожностью у пациентов с нарушенной нейромышечной передачей (миастения gravis, синдром Ламберта — Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).
Общие предостережения. У некоторых заболевших, получающих диуретики, особенно если лечение началось недавно, в начале приема трандолаприла может чрезмерно снизиться АД.
Нарушение функции почек. У заболевших с клиренсом креатинина <30 мл/мин может потребоваться снижение дозировки трандолаприла. Наблюдение заболевших с АГ всегда должно включать наблюдение за функцией почек.
Угроза острого нарушения функции почек (ОПН) существует у пациентов на фоне нарушения функции почек или хронической сердечной недостаточности.
Опыт применения лекарства при вторичной АГ, особенно реноваскулярной гипертензии, ограничен. Препарат не надлежит использовать у таких пациентов, особенно у заболевших с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой (в частности больные с трансплантированной почкой) из-за угрозы острой потери функции почек. У некоторых пациентов без видимых заболеваний почек при одновременном использовании трандолаприла с диуретиками может повыситься уровень азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови.
Гиперкалиемия. Использование лекарства может привести к гиперкалиемии у пациентов с АГ, особенно с нарушениями функции почек. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, а также одновременное использование калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок с калием и/или калийсодержащих заменителей соли, которые надлежит использовать с осторожностью или вообще не использовать вместе с трандолаприлом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хирургическое вмешательство/анестезия. Упациентов прихирургическом вмешательстве иливо время проведения общей анестезии средствами, вызывающими артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина IIвответ накомпенсаторное повышение уровня ренина.
Кашель. Вовремя лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, который исчезает после прекращения приема лекарства.
Десенсибилизация. Анафилактоидные реакции (внекоторых случаях опасные для жизни) могут возникать прииспользовании ингибиторов АПФ исопутствующей десенсибилизации кядам животного происхождения.
ЛПНП-аферез. Жизненно опасные анафилактоидные реакции отмечали упациентов, которым проводили ЛПНП-аферез иодновременно применяли ингибиторы АПФ.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не надлежит использовать у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции (1 таблетка силой действия 2 мг/180 мг содержит до 108,625 мг лактозы, 1 таблетка силой действия 4 мг/240 мг содержит до 110,37 мг лактозы в форме лактозы моногидрата).
Использование впериод беременности икормления грудью. Использование лекарства впериод беременности противопоказано. Безопасное использование лекарства впериод беременности неподтверждено, но были случайные сообщения онеонатальной гипоплазии легких, задержке внутриутробного развития плода, незаращенном артериальном протоке игипоплазии черепа как следствиях действия ингибиторов АПФ наплод.
Эпидемиологические данные оразвитии риска тератогенности, вызванной влиянием ингибиторов АПФ вI триместр беременности, небыли убедительными; но незначительное повышение риска неможет исключаться. Пациенткам, которые планируют беременность, нужно заменить данный препарат надругое антигипертензивное лекарственное средство, профиль безопасности применения которого прибеременности установлен, заисключением случаев, когда продление терапии ингибиторами АПФ считается необходимым. Приподтверждении беременности лечение ингибиторами АПФ надлежит срочно прекратить и, вслучае необходимости, назначить альтернативное лечение.
Известно, что использование ингибиторов АПФ воII иIII триместр беременности может вызвать фетотоксичность (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) инеонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) учеловека. Прииспользовании трандолаприла воIIтриместр беременности нужно провести УЗИ функции почек икостей черепа. Новорожденные, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, должны быть тщательно осмотрены наслучай выявления артериальной гипотензии.
Использование лекарства впериод кормления грудью противопоказано.
Верапамила гидрохлорид проникает вгрудное молоко человека. Информации оиспользовании трандолаприла впериод кормления грудью нет.
Впериод кормления грудью более приемлемо использование лекарственных средств, которые являются более безопасными, особенно вовремя ухода зановорожденными илинедоношенными детьми.
Дети. Препарат неиспользуется удетей иподростков ввозрасте младше 18лет из-заотсутствия клинических исследований в этой возрастной группе.
Возможность влиять наскорость реакции приуправлении транспортными средствами илиработе сиными механизмами. Обследование влияния навозможность управлять транспортными средствами имеханизмами непроводилось, нонадлежит учитывать возможность развития таких нежелательных эффектов, как головокружение иутомляемость. Препарат может повышать уровень алкоголя в крови и замедлять его элиминацию, поэтому эффекты алкоголя могут усиливаться.
Взаимодействия
исследования in vitro метаболизма верапамила гидрохлорида показали, что он метаболизируется цитохромом P450, CYP 3A4, CYP 1A2, CYP2C8, CYP 2C9иCYP 2C18. Верапамил проявляет себя как ингибитор ферментов CYP 3A4иP-гликопротеина (P-gp). Сообщалось оклинически важном взаимодействии сингибиторами CYP 3A4, которое вызывало повышение уровня верапамила вплазме крови, вто время как индукторы CYP 3A4 вызывали снижение уровня верапамила вплазме крови, поэтому нужен мониторинг напредмет взаимодействия сиными лекарственными средствами.
Колхицин— субстрат CYP 3A итранспортного P-gp. Известно, что верапамил считается ингибитором CYP 3A иP-gp. Приодновременном использовании верапамила иколхицина ингибирование P-gp и/илиCYP 3A верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина. Комбинированное использование нерекомендовано.
Дантролен:упациента сзаболеванием коронарных артерий, который принимал верапамил, после назначения дантролена развились гиперкалиемия иугнетение функции миокарда. Комбинированное использование этих препаратов нерекомендовано.
Гемодиализ
сообщалось об анафилактоидных реакциях на полиакрилонитрильные мембраны с высокой плотностью потока, применявшиеся для гемодиализа, у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Как и с иными антигипертензивными средствами этого химического класса, применения ингибиторов АПФ надлежит избегать у пациентов, находящихся на почечном диализе.
Антигипертензивные лекарственные средства: усиливают гипотензивный результат лекарства.
Литий: одновременный прием ингибиторов АПФ слитием может вызвать задержку лития ворганизме. Втаких случаях надлежит часто контролировать концентрацию лития вкрови.
Ингаляционные анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный результат некоторых ингаляционных анестетиков.
Наркотические/психотропные средства: может возникнуть постуральная гипотензия.
Аллопуринол, цитостатики илииммунодепрессанты, системные кортикостероиды илипрокаинамид: повышается риск развития лейкопении.
Кардиодепрессанты: одновременное использование верапамила скардиодепрессантами (блокаторы β-адренорецепторов, противоаритмические средства, ингаляционные анестетики) может привести кнежелательному аддитивному эффекту.
Антиаритмические средства, блокаторы β-адренорецепторов (включая тимолол в форме глазных капель): взаимное потенцирование сердечно-сосудистых эффектов (повышение степени AV-блокады, усиление брадикардии, индукция сердечной недостаточности и потенцированная артериальная гипотензия).
Метопролол: увеличение AUC (~32,5%) и Cmax (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией.
Пропранолол: увеличение AUC (~65%) и Cmax (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией.
Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных (ВИЧ) средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Нужно проявлять осторожность или понизить дозу верапамила.
Флекаинид
минимальное воздействие на клиренс флекаинида (<~10%); отсутствие влияния на клиренс верапамила.
Хинидин
снижение клиренса хинидина при пероральном использовании (~35%). Одновременное использование хинидина и перорального верапамила в некоторых случаях вызывало артериальную гипотензию и отек легких у пациентов с гипертрофической (обструктивной) кардиомиопатией. Электрофизиологические эффекты хинидина и верапамила на AV-проводимость изучали с участием 8 пациентов. Верапамил значительно препятствовал влиянию хинидина на AV-проводимость. Было сообщение о повышении уровня хинидина на фоне терапии верапамилом.
Карбамазепин: увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с парциальной эпилепсией, которая поддается лечению. Повышение уровней карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Фенобарбитал: повышение клиренса верапамила при пероральном использовании (где-то в 5 раз).
Теофиллин: снижение клиренса при пероральном и системном использовании где-то на 20%, у курильщиков — на 11%.
Дигоксин: одновременное использование дигоксина иверапамила приводило кповышению концентрации дигоксина вплазме крови на50–75%, что требовало снижения дозировки дигоксина.
Нейромышечные блокаторы: вероятно усиление эффектов миорелаксантов (таких как нейромышечные блокаторы).
Транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты: как ивслучае совсеми антигипертензивными средствами, существует увеличенный риск развития ортостатической гипотензии приодновременном использовании лекарства странквилизаторами, нейролептиками илиантидепрессантами, содержащими имипрамин.
Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (~15%) без влияния на уровень его активного метаболита дезипрамина.
Буспирон: увеличение AUC и Cmax буспирона где-то в 3,4 раза.
Мидазолам
увеличение AUC мидазолама где-то в 3 раза и Cmax — где-то в 2 раза.
Алмотриптан: увеличение AUC (~20%) и Cmax (~24%) алмотриптана.
Противомикробные средства
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: вероятно повышение уровня верапамила.
Рифампицин: снижение AUC верапамила (~97%), Cmax (~94%), биодоступности после перорального применения (~92%), может понизить гипотензивный результат.
Доксорубицин: при одновременном использовании доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (89%) и Cmax (61%) доксорубицина в плазме крови у заболевших с мелкоклеточным раком легкого. У заболевших со стадией прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном использовании верапамила не выявлено.
Нпвп
использование НПВП может вызывать ослабление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. При добавлении или отмене НПВП нужно усилить контроль АД у пациентов, принимающих трандолаприл. Кроме того, описано, что НПВП и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный результат относительно повышения уровня калия в сыворотке крови и снижения почечной функции. Зачастую эти эффекты являются обратимыми и отмечаются, в основном, у пациентов с нарушенной функцией почек.
Сульфинпиразон: повышение клиренса верапамила при пероральном использовании приблизительно в 3 раза, снижение биодоступности где-то на 60%. Вероятно снижение гипотензивного эффекта.
Ацетилсалициловая кислота: одновременное использование сацетилсалициловой кислотой может повышать риск развития побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (риск появления кровотечения).
Антациды: понижают биодоступность ингибиторов АПФ.
Симпатомиметики: могут снижать антигипертензивный результат ингибиторов АПФ. Надлежит тщательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы убедиться вдостижении желаемого клинического эффекта.
Алкоголь: усиливает гипотензивный результат лекарства.
Верапамил может повышать концентрацию карбамазепина, циклоспорина итеофиллина вплазме крови, тем самым повышая риск токсичности этих средств.
Эверолимус, сиролимус, такролимус: вероятно повышение уровня этих препаратов вплазме крови.
Рифампицин, фенитоин ифенобарбитал: понижают концентрацию верапамила вплазме крови.
Циметидин: увеличение AUC R-верапамила (~25%) и S-верапамила (~40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.
Празозин: повышение Cmax празозина (~40%) без изменения T½. Аддитивный гипотензивный результат.
Теразозин: увеличение AUC (~24%) и Cmax (~25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный результат.
Дизопирамида фосфат: данные о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамида фосфатом отсутствуют. Поэтому дизопирамид не надлежит использовать за 48 ч до или в течение 24 ч после применения верапамила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: сообщалось оповышенном уровне симвастатина, который метаболизируется посредством CYP 3A4всыворотке крови, приего одновременном использовании сверапамилом. Согласно сообщениям сочетанное использование верапамила ивысоких доз симвастатина повышало риск развития миопатии/рабдомиолиза. Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин илиловастатин) упациентов, принимающих верапамил, должно начинаться сминимальной вероятной дозировки ититроваться всторону ее повышения. Если лечение верапамилом должно быть назначено пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин илиловастатин), дозу статина нужно понизить иустановить соответственно концентрации ХС всыворотке крови.
Аторвастатин: вероятно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила приблизительно на42,8%.
Ловастатин: вероятно повышение уровня ловастатина.
Симвастатин: увеличивает AUC симвастатина приблизительно в2,6раза, Cmaxсимвастатина— в4,6раза.
Флувастатин, правастатин ирозувастатин неметаболизируются цитохромом CYP 3A4 иневзаимодействуют сверапамилом.
Трава зверобоя: уменьшение AUC R- (~78%) и S-верапамила (~80%) с соответствующим снижением Cmax.
Терапия диуретиками: комбинация с диуретиками или иными антигипертензивными средствами может усиливать антигипертензивный результат трандолаприла. У заболевших, получающих диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно снизиться АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Вероятность усиления гипотензивных эффектов препаратом Тарка может быть минимизирована путем прекращения приема диуретиков перед началом терапии препаратом Тарка. Если прекращение терапии диуретиками не представляется возможным, начальная дозировка Тарка должна быть снижена.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или пищевые добавки с калием могут увеличить риск появления гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности. Трандолаприл может ослаблять потерю калия, вызванную тиазидными диуретиками.
Противодиабетические средства: вотдельных случаях, особенно вначале лечения, больным сахарным диабетом может потребоваться подбор дозировки противодиабетических средств илилекарства Тарка всвязи сповышением утилизации глюкозы вкрови.
Препараты золота: редко сообщалось о нитритоидных реакциях (симптомы включающие прилив крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, проходивших лечение инъекционными лекарствами золота (натрия ауротиомалатом) одновременно с ингибитором АПФ.
Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок увеличивет концентрацию верапамила вплазме крови. Ненадлежит употреблять грейпфрутовый сок вместе спрепаратом Тарка.
Передозировка
при передозировке лекарства могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные верапамилом: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение сердечной проводимости (в частности AV-ритм с AV-диссоциацией и с AV-блокадой высокой степени, включая асистолию) и отрицательное инотропное воздействие (в частности сердечная недостаточность). Вследствие передозировки были зафиксированы летальные исходы. О передозировке могут свидетельствовать другие симптомы на фоне гипоперфузии, в частности метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, почечная дисфункция и судороги.
При передозировке лекарства могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель.
Лечение. Лечение передозировки должно быть поддерживающим. Лечение передозировки верапамила гидрохлоридом включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергическую стимуляцию и промывания ЖКТ. Из-за вероятной отсроченной абсорбции верапамила, вследствие замедленного высвобождения, пациенты могут нуждаться в медицинском наблюдении и госпитализации на период до 48 часов. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.
Условия хранения
в недоступном для детей месте притемпературе невыше 25°C.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.
