Наименование: Тасмар (Tasmar)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой от бледно-желтого до светло-желтого цвета, шестиугольные, двояковыпуклые, с гравировкой «ROCHE 100» на одной стороне.
1 таб. толкапон 100 мг.
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, натрия крахмала гликолат, лактоза, тальк, магния стеарат.
Состав оболочки: метилпропилцеллюлоза, тальк, железа окись желтая, этилцеллюлозы дисперсия водная, титана диоксид, триацетин, натрия лаурилсульфат.
Таблетки, покрытые оболочкой от оранжево-желтого до коричнево-желтого цвета, шестиугольные, двояковыпуклые, с гравировкой «ROCHE 200» на одной стороне.
1 таб. толкапон 200 мг.
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, натрия крахмала гликолат, лактоза, тальк, магния стеарат.
Состав оболочки: метилпропилцеллюлоза, тальк, железа окись желтая, этилцеллюлозы дисперсия водная, титана диоксид, триацетин, натрия лаурилсульфат.
Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор КОМТ. Препарат, применяемый в составе комбинированной терапии болезни Паркинсона.
Фармакологическое действие
Селективный, обратимый ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). При одновременном использовании с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот (ИДАА) стабилизирует содержание леводопы в плазме, замедляя превращение леводопы в 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланин. Толкапон хорошо проникает через ГЭБ. Таким образом, ингибирование КОМТ происходит как в головном мозге, так и на периферии. Стабильные концентрации леводопы в плазме и головном мозге приводят к более постоянной допаминергической стимуляции головного мозга, что повышает эффективность лечения и позволяет уменьшить суточную дозу леводопы.
При назначении Тасмара вместе с леводопой относительная биодоступность леводопы повышается примерно в 2 раза. Это связано со снижением суммарного клиренса леводопы, приводящего к увеличению терминального периода ее полувыведения. Обычно средняя наибольшая концентрация леводопы в плазме и время ее достижения не изменяются. Действие продукта начинается в последствии первого приема и сберегается при долгом использовании. Максимальный эффект продукта наблюдается при использовании толкапона в дозе 100-200 мг. При назначении толкапона с леводопой/ИДАА (бенсеразидом или карбидопой) концентрация 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина в плазме значительно снижалась и зависела от дозы. Влияние толкапона на фармакокинетику леводопы одинаково для всех лекарственных форм продуктов леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.
В рекомендованной терапевтической дозе (по 100 и 200 мг 3 раза/сут) Тасмар, примерно, на 20-30% сокращает время «off» («феномен истощения дозы») у заболевших с моторными флуктуациями (колебаниями двигательной активности), получающих леводопу/ИДАА. Тасмар позволяет существенно уменьшить дозу леводопы у заболевших паркинсонизмом с моторными флуктуациями и снижает потребность в увеличении дозы леводопы у нефлуктуирующих заболевших.
В клинических исследованиях длительностью до 1 года эффект Тасмара сохранялся как у флуктуирующих, так и у нефлуктуирующих заболевших.
Фармакокинетика
В терапевтическом диапазоне фармакокинетика толкапона носит линейный характер и не зависит от одновременно назначаемых продуктов леводопы/ИДАА (бенсеразида и карбидопы).
Всасывание
Препарат быстро всасывается. Время достижения Cmax толкапона в плазме крови составляет в пределах 2 ч. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет примерно 65%. При назначении толкапона в дозе 100 мг 3 раза/сут Cmax составляет в пределах 3 мкг/мл, в дозе 200 мг 3 раза/сут — 6 мкг/мл. Прием пищи задерживает всасывание толкапона, но относительная биодоступность продукта, принятого во время еды, составляет 80-90%.
Распределение
При назначении толкапона по 100 или 200 мг 3 раза/сут кумуляции не происходит.
Vd толкапона — 9 л. Толкапон некординально проникает в ткани из-за выраженного связывания с белками плазмы (более 99.9%). In vitro показано, что толкапон связывается, в основном, с сывороточным альбумином.
Метаболизм и выведение
Перед выведением из организма толкапон почти полностью метаболизируется. В неизмененном виде в моче обнаруживается лишь крайне малое количество толкапона (0.5% дозы). Основной путь метаболизма толкапона — конъюгация с образованием неактивного глюкуронида. Кроме того, продукт метилируется под действием КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) в 3-О-метилтолкапон и метаболизируется изоферментами CYP3А4 и CYP2А6 в первичный спирт, который потом окисляется с образованием карбоксикислоты. В меньшей степени происходит восстановление в амин с в последствиидующим N-ацетилированием. После приема внутрь 60% дозы продукта и его метаболитов выводится с мочой, 40% — с калом.
Толкапон характеризуется низким коэффициентом экстракции (0.15), умеренным системным клиренсом (7 л/ч). T1/2 терминальной фазы толкапона составляет примерно 2 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика толкапона не изменяется при заболеваниях печени средней степени тяжести, не сопровождающихся циррозом. Однако при умеренно выраженном циррозе печени клиренс свободного толкапона снижается почти на 50%. В результате этого снижения средняя концентрация несвязанного толкапона может увеличиться в 2 раза.
Фармакокинетика толкапона у заболевших с почечной недостаточностью отдельно не изучалась. Однако связь фармакокинетики толкапона с функцией почек была изучена при оценке популяционной фармакокинетики в рамках клинических исследований. Данные по более чем 400 пациентам подтвердили, что в широком диапазоне клиренса креатинина (30-130 мл/мин) фармакокинетика толкапона не зависит от функции почек. Это можно объяснить тем, что с мочой выводится очень малое количество неизмененного толкапона, а его основной метаболит, глюкуронид толкапона, выводится как с мочой, так и с желчью (калом).
Показания
в составе комбинированной терапии с продуктами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы у заболевших с идиопатическим паркинсонизмом и двигательными флуктуациями, у которых эффективна леводопа, но симптомы недостаточно скомпенсированы другими имеющимися продуктами, или у которых имеются противопоказания к применению альтернативных продуктов.
Режим дозирования
Тасмар назначают внутрь 3 раза/сут. Каждый день первую дозу Тасмара надлежит принимать вместе с первой в этот день дозой леводопы, а в последствиидующие дозы принимают примерно через 6 и 12 ч.
Тасмар можно принимать во время еды или в интервалах между приемами пищи. Его можно сочетать со всеми лекарственными формами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.
Рекомендованная доза Тасмара — по 100 мг 3 раза/сут, всегда в сочетании с продуктом леводопы/бенсеразида или леводопы/карбидопы. Лишь в исключительных случаях (когда ожидаемое увеличение клинических преимуществ оправдывает повышенный риск побочных реакций со стороны печени) дозу надлежит увеличить до 200 мг 3 раза/сут. Если увеличение дозы продукта до 200 мг 3 раза/сут не сопровождается дополнительными клиническими преимуществами, надлежит вернуться к дозе 100 мг 3 раза/сут.
В клинических исследованиях у большинства заболевших, принимавших продукт в суточной дозе более 600 мг, также у больных с умеренными и тяжелыми дискинезиями, дозу леводопы пришлось уменьшить. Эти факторы, также восприимчивость заболевшего к изменениям доз леводопы надлежит учитывать при решении вопроса о снижении суточной дозы леводопы в последствии начала приема Тасмара. Среднее уменьшение суточной дозы леводопы, у тех заболевших, которым оно потребовалось, составило примерно 30%. Если дозу Тасмара увеличивают до 200 мг 3 раза/сут, может потребоваться дальнейшая коррекция дозы леводопы.
В ходе лечения Тасмаром для оптимизации клинических преимуществ комбинированной терапии дозу леводопы нужно корректировать.
Не надлежит превышать максимальную суточную дозу 600 мг, поскольку это не приводит к увеличению эффективности.
Поскольку увеличение концентрации леводопы при подавлении КОМТ может произойти уже в последствии первого приема продукта, в последствии отмены Тасмара увеличение дозы леводопы может также потребоваться уже в первые несколько дней.
Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Безопасность Тасмара у больных с выраженными нарушениями функции почек при КК < 30 мл/мин не изучалась.
Побочное действие
Данные клинических исследований
Самыми частыми нежелательными явлениями, наблюдающимися при приеме Тасмара чаще, чем в группе плацебо, являются дискинезии (непроизвольные движения), тошнота, нарушения сна, анорексия и диарея (вплоть до отмены Тасмара). Обычно диарея развивается через 2-4 мес в последствии начала терапии. Ее частота составляла 8% и 10%. У больных, получавших продукт в дозе 100 мг и 200 мг, диарея была причиной отмены у 5% и 6% больных соответственно, в то время как при приеме плацебо диарея была причиной отмены у 1% заболевших.
Описаны отдельные случаи развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), включая рабдомиолиз и гипертермию, в последствии резкого уменьшения дозы или отмены Тасмара и других одновременно принимаемых допаминергических продуктов. Этот синдром характеризуется моторной симптоматикой (ригидностью мышц, миоклонусом, тремором), изменениями психического состояния (возбуждением, спутанностью сознания, ступором, комой), увеличением температуры, вегетативными нарушениями (лабильным АД, тахикардией) и увеличением содержания КФК в сыворотке, которое может происходить вследствие миолиза. Хотя ЗНС может проявляться всеми указанными симптомами, в некоторых случаях преобладают лишь некоторые из них. В редких случаях наблюдается рабдомиолиз, возникающий вторично при тяжелых дискинезиях или ЗНС. Более высокий риск ЗНС характерен для заболевших, получающих несколько продуктов, влияющих на различные метаболические пути в ЦНС (например, подавление или уменьшение допаминергической активности, подавление КОМТ, подавление МАО, серотонинергическая стимуляция).
У 1% заболевших, получавших Тасмар по 100 мг 3 раза/сут, и у 3% заболевших, получавших по 200 мг 3 раза/сут, наблюдалось более чем трехкратное превышение верхней границы нормальной активности АЛТ. У женщин вероятность повышения уровня трансаминаз в 2 раза выше. Это увеличение обычно происходило в пределах 6-12 недель в последствии начала лечения и не сопровождалось какой-или клинической симптоматикой. Примерно в половине случаев уровни АЛТ самопроизвольно возвращались к исходным на фоне продолжения лечения Тасмаром. В остальных случаях ее активность возвращалась к исходной в последствии отмены продукта.
Описаны редкие случаи тяжелого гепатоцеллюлярного поражения, в т.ч. фульминантного гепатита с летальным исходом.
Противопоказания
заболевания печени или увеличение активности печеночных ферментов выше верхней границы нормы (т.к. повышается риск развития поражений печени);
анамнестические указания на злокачественный нейролептический синдром, рабдомиолиз, тяжелые дискинезии;
повышеная восприимчивость к толкапону или другим компонентам продукта.
Тасмар не надлежит назначать в сочетании с неселективными МАО (например, фенелзином и транилципромином). Сочетание ингибитора МАО типа А с ингибитором МАО типа В эквивалентно неселективному угнетению активности МАО, поэтому нельзя назначать оба ингибитора вместе с Тасмаром и леводопой.
Беременность и лактация
Тасмар всегда назначают в сочетании с продуктами леводопы, которые, как известно, вызывают пороки развития скелета и внутренних органов у кроликов. Клинических исследований по применению Тасмара у беременных женщин не проводилось.
Применение Тасмара при беременности возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Исследования на животных показали, что толкапон выделяется с грудным молоком. Безопасность толкапона для грудных малышей не установлена; поэтому при лечении Тасмаром надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при заболеваниях печени или при повышении активности печеночных ферментов выше верхней границы нормы (т.к. повышается риск развития поражений печени).
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Безопасность Тасмара у больных с выраженными нарушениями функции почек КК менее 30 мл/мин не изучалась.
Особые указания
Учитывая, что Тасмар должен назначаться в сочетании с леводопой/бенсеразидом и леводопой/карбидопой, инструкциями к применению этих лекарственных средств можно пользоваться и при их совместном использовании с Тасмаром.
Из-за риска развития фульминантного гепатита, который может привести к летальному исходу, Тасмар нельзя считать продуктом первого ряда в дополнение к леводопе/бенсеразиду и карбидопе/бенсеразиду. С учетом риска поражения печени и того факта, что симптоматический эффект Тасмара проявляется достаточно быстро, у заболевших, у которых через 3 недели в последствии начала лечения не отмечается существенного клинического улучшения, продукт надлежит отменить.
Функциональные печеночные пробы (активность АСТ, АЛТ) должны определяться до начала лечения Тасмаром, потом через 2 недели в первый год терапии, через 4 недели в в последствиидующие 6 мес и через 8 недель — в дальнейшем.
Если дозу продукта увеличивают до 200 мг 3 раза/сут, перед этим необходим дополнительный контроль состояния функции печени, а в последствии этого контроль активности трансаминаз проводится по вышеуказанной схеме. Если активность печеночных ферментов превышает ВГН, продукт надлежит отменить. Его надлежит отменить и немедленно оценить функцию печени и при появлении жалоб и клинических симптомов, позволяющих предполагать развитие гепатотоксичности или гепатита (постоянная тошнота, слабость, сонливость, потеря аппетита, желтуха, потемнение мочи, зуд и болезненность в правом подреберье).
При приеме Тасмара могут усиливаться дискинезия, тошнота и другие побочные эффекты леводопы. Их можно ослабить, уменьшив дозу леводопы.
Если в последствии отмены Тасмара возникают симптомы злокачественного нейролептического синдрома, лечащий врач должен решить вопрос об увеличении дозы леводопы.
Толкапон и его метаболиты имеют желтый цвет и могут усилить окрашивание мочи заболевшего, что не представляет вреда.
Необходимо проявлять осторожность при лечении заболевших паркинсонизмом с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). Данных о переносимости толкапона этой группой заболевших нет.
Данных об одновременном приеме Тасмара и ингибиторов МАО типа А нет, поэтому продукты в таком сочетании надлежит назначать с осторожностью.
При одновременном использовании с Тасмаром селективные ингибиторы МАО типа В (например, селегилин) не должны использоваться в дозах, превышающих рекомендованные (например, 10 мг/сут для селегилина).
Передозировка
Симптомы: наибольшая доза толкапона, принятая человеком, составила 800 мг 3 раза/сут как с одновременным приемом леводопы, так и без него. При этом наибольшая концентрация толкапона в плазме составляла примерно 30 мкг/мл (для сравнения — 3 мкг/мл и 6 мкг/мл при приеме доз 100 мг и 200 мг толкапона соответственно). В таких случаях возникали тошнота, рвота, головокружение, особо при одновременном приеме леводопы.
Лечение: рекомендуется госпитализация. Показана поддерживающая терапия. Исходя из физико-химических свойств соединения, гемодиализ неэффективен.
Лекарственное взаимодействие
Хотя толкапон в высокой степени связывается с белками плазмы крови, исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях продукт не вытесняет другие лекарственные средства из мест их связывания с белками.
Тасмар может влиять на фармакокинетику лекарственных продуктов, метаболизируемых КОМТ. Тем не менее, влияния на фармакокинетику субстрата КОМТ — карбидопы — не наблюдалось. Было выявлено взаимодействие с бенсеразидом, которое может приводить к повышению концентраций бенсеразида и его активного метаболита. Выраженность этого эффекта зависит от дозы бенсеразида. Концентрации бенсеразида в плазме в последствии одновременного приема толкапона и леводопы/бенсеразида-25 мг не выходили за пределы концентраций, наблюдаемые в последствии приема только леводопы/бенсеразида. После одновременного назначения толкапона и леводопы/бенсеразида-50 мг концентрация бенсеразида в плазме может превысить ту, которая обычно имеет место в последствии приема только леводопы и бенсеразида.
Действие толкапона на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизируемых КОМТ (таких как α-метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин, изопротеренол и изопреналин), не исследовалось. При назначении этих продуктов вместе с Тасмаром необходимо решить вопрос об уменьшении их дозы.
Обладая аффинностью к цитохрому P 450 2С9 in vitro, толкапон может теоретически влиять на лекарственные продукты, клиренс которых зависит от этого метаболического пути (толбутамид и варфарин). Однако на практике подобного взаимодействия обнаружено не было. Поскольку клиническая информация о сочетании варфарина и толкапона ограничена, при одновременном приеме этих продуктов необходимо контролировать показатели свертывания крови.
Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией за глюкуронизацию, маловероятно, т.к. способность печени к глюкуронизации очень высока. Толкапон не изменял фармакокинетику дезипрамина, несмотря на то, что глюкуронизация является основным путем метаболизма обоих продуктов.
Толкапон не влиял на действие эфедрина (непрямого симпатомиметика), на гемодинамические параметры и содержание катехоламинов в плазме ни в покое, ни при физической нагрузке. Т.к. толкапон не оказывает влияние на переносимость эфедрина, возможно одновременное назначение данной комбинации.
При назначении Тасмара вместе с продуктами леводопы/карбидопы и дезипрамином достоверных изменений АД, ЧСС и концентрации дезипрамина в плазме не наблюдалось. Общая частота нежелательных явлений несколько возрастала. Эти нежелательные явления были предсказуемыми на основании известных побочных реакций на каждый из трех продуктов в отдельности. Следовательно, при назначении дезипрамина больным паркинсонизмом, получающим Тасмар и продукты леводопы, необходимо соблюдать осторожность.
В клинических исследованиях профиль побочного действия у заболевших, получавших Тасмар и леводопу, был одинаковым, независимо от одновременного приема селегилина (ингибитор МАО типа В). Данных о сочетании Тасмара с ингибиторами МАО типа А нет.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте. Период годности для таблеток, покрытых оболочкой, 100 мг — 5 лет, для таблеток, покрытых оболочкой, 200 мг — 4 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Тасмар (Tasmar)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Тасмар (Tasmar)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
