Наименование: ТИГАЦИЛ, Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика
Механизм действия
Тигециклин — антибиотик глицилциклинового ряда, который ингибирует трансляцию белка в бактериях путем присоединения к рибосомной субъединице 30S и блокирования входа молекул аминоацил-тРНК в сайт А рибосомы, который препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи.
Считают, что тигециклину присуще бактериостатическое воздействие. При исследовании влияния тигециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раза выше минимальной угнетающей концентрации, выявлено уменьшение количества бактериальных колоний на 2 log.
Механизм резистентности
Тигециклин способен преодолевать два основных механизма резистентности бактерий к тетрациклину: рибосомальная защита и активное выведение. Для возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрестная резистентность между тигециклином и миноциклинрезистентными изолятами, обусловленная эфлюксным механизмом резистентности ко многим препаратам. Между тигециклином и большинством классов антибиотиков нет перекрестной резистентности, в основе которой лежит модификация мишени действия. Тигециклин чувствителен к хромосомнокодированным эфлюксным механизмам резистентности представителей семейства Proteeaе и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) вообще менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Сниженную чувствительность в обеих группах связывают с суперэкспрессией неспецифического эффлюксного насоса AcrAB. Сниженная чувствительность Acinetobacter baumanii связана с суперэкспрессией эффлюксного насоса AdeABC.
Предельные точки
Европейским комитетом проверки антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены такие границы МПК:
- для Staphylococcus spp. — S ≤0,5 мг/л и R >0,5 мг/л;
- для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae, — S ≤0,25 мг/л, R >0,5 мг/л;
- для Enterobacter spp. — S ≤0,25 мг/л, R >0,5 мг/л;
- для представителей Enterobacteriaceae — S ≤1* мг/л, R >2 мг/л.
*Активность тигециклина in vitro снижена относительно Proteus, Providencia и Morganella spp.
Установлена клиническая эффективность применения лекарства против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями минимальной ингибирующей концентрации, данными относительно фармакокинетики/фармакодинамики и клиническими результатами нет. Итак, сведения о границах чувствительности не предоставлены. Надлежит отметить широкий диапазон минимальной ингибирующей концентрации для организмов рода Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л.
Существует ограниченное количество данных относительно клинической эффективности тигециклина против энтерококков. Но клинические исследования показали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции подвергаются лечению тигециклином.
Чувствительность. Частота приобретенной резистентности может меняться в зависимости от места и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные данные относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. По необходимости, когда местная приобретенная резистентность достигла такого уровня, что польза от применения лекарства, по крайней мере при некоторых типах инфекций, становится сомнительной, надлежит обратиться за помощью к эксперту.
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Группа Streptococcus anginosus*
(включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Стрептококки группы Viridans
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*
Peptospreptococcus spp.†
Prevotella spp.
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophonas maltophilia
*Отмечены виды, относительно которых была показана удовлетворительная активность во время клинических исследований.
†См. информацию относительно границы чувствительности.
Фармакокинетика
Абсорбция. Биодоступность тигециклина составляет 100%, поскольку его используют в/в.
Распределение
Связывание тигециклина с белками плазмы крови in vitro составляет около 71–89% при концентрациях, применяемых в ходе клинических исследований (0,1–1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и при участии людей показали, что тигециклин быстро распределяется в тканях.
При использовании одной или нескольких доз 14С-тигециклина у крыс меченые атомы нормально распределялись в большинстве тканей, а самое большое количество выявлено в костном мозгу, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения в равновесном состоянии в среднем составляет 500–700 л (7–9 л/кг массы тела), что указывает на активное распределение тигециклина вне плазмы крови и накопление его в тканях.
Нет данных относительно способности тигециклина проникать через ГЭБ у людей.
В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозировки (начальная дозировка составляла 100 мг, в дальнейшем — по 50 мг каждые 12 ч) установлено, что Cmax тигециклина в плазме крови в равновесном состоянии составляет 866±233 нг/мл при инфузии лекарства в течении 30 мин и 634±97 нг/мл — при инфузии в течении 60 мин. Значение AUC0–12h в равновесном состоянии составляет 2349±850 нг·ч/мл.
Метаболизм
Рассчитано, что в среднем перед выведением из организма метаболизируется <20% тигециклина. После введения 14С-тигециклина у здоровых добровольцев мужского пола в моче и кале был определен неизмененный тигециклин в виде введенного меченого материала, но также выявлены глюкуронид, N-ацетиловый метаболит и эпимер тигециклина.
Обследование на микросомах печени человека in vitro показывает, что тигециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный любой из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4, путем конкурентной ингибиции. Кроме того, тигециклин не проявляет зависимость от никотинамидадениндинуклеотидфосфата при угнетении CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 и CYP 3A, что дает способность предположить отсутствие обоснованного механизма угнетения CYP-энзимов.
Элиминация
Определение общего количества меченых атомов в кале и моче после применения 14С-тигециклина показывает, что 59% введенной дозировки выводится с калом и желчью, а 33% — с мочой. Основной путь выведения тигециклина — это экскреция неизмененного соединения с желчью. Вспомогательные пути — образование глюкуронида и выделение в неизмененном виде почками. Общий клиренс тигециклина при в/в использовании составляет 24 л/ч, а почечный клиренс — около 13% общего. Тигециклину присуща полиэкспоненциальная элиминация из плазмы крови; при использовании нескольких доз средний конечный T½ составляет 42 ч, хотя существует значительная индивидуальная вариабельность.
Особые группы заболевших
Пациенты приклонного возраста. Не выявлено различий между фармакокинетическими показателями у здоровых лиц приклонного и более молодого возраста.
Пол. Не выявлено клинически значимых отличий между клиренсом тигециклина у мужчин и женщин. AUC у женщин на 20% выше, чем у мужчин.
Раса. Клиренс тигециклина не зависит от расы.
Масса тела. Клиренс, зависимый от массы тела, клиренс и AUC значительно не отличались у пациентов с различной массой тела, включая лиц с массой ≥125 кг. У пациентов с массой ≥125 кг значения AUC ниже на 24%. Данных для пациентов с массой тела ≥140 кг нет.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика тигециклина (при использовании 1 дозировки) у пациентов с незначительными нарушениями функции печени не меняется. Но у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и С согласно классификации Чайлд-Пью) системный клиренс тигециклина снижается на 25 и 55% соответственно, а T½ тигециклина — удлиняется на 23 и 43% соответственно.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика тигециклина (при использовании 1 дозировки) у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, n=6) не меняется. При тяжелых нарушениях функции почек значения AUC были на 30% выше, чем у лиц с правильной функцией почек.
Состав и форма выпуска
пор. д/п р-ра д/инф. 50 мг фл., №10
№UA/12347/01/01 от 26.07.2012 до 26.07.2017
Показания
осложненные инфекции кожи и мягких тканей, за исключением инфекций диабетической стопы; осложненные инфекции брюшной полости.
Применение
дозирование
Начальная рекомендуемая дозировка для взрослых составляет 100 мг, в дальнейшем используют по 50 мг каждые 12 ч в течение 5–14 дней.
Длительность лечения должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа больного.
Печеночная недостаточность
Больным с легким или умеренным поражением печени (степени А и B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозировки не требуется.
Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлд-Пью) дозирование Тигацила надлежит снижать до 25 мг каждые 12 ч; начальная дозировка нагрузки остается неизменной — 100 мг. Препарат нужно использовать с осторожностью и контролировать ответ пациента на введение.
Почечная недостаточность
Больным с нарушением функции почек и пациентам, которые находятся на гемодиализе, коррекции дозировки не требуется.
Пациенты приклонного возраста
Коррекции дозировки не требуется.
Способ применения
Тигацил вводят в/в в течении 30–60 мин.
Для приготовления р-ра тигециклина (10 мг/мл) к лиофилизированному порошку Тигацил добавляют 5,3 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций или 5% р-ра декстрозы для инъекций, или р-ра Рингера с лактозой. После добавления растворителя содержимое флакона надлежит осторожно перемешать до полного растворения порошка. 5 мл полученного р-ра срочно вводят в контейнер для инфузии объемом 100 мл (в частности в стеклянную бутылку).
Для получения дозировки 100 мг надлежит растворить порошок двух флаконов и срочно ввести 10 мл восстановленного р-ра в контейнер для инфузии объемом 100 мл (в частности в стеклянную бутылку).
Нужно учитывать, что флакон содержит 6% излишка тигециклина. Так, 5 мл приготовленного р-ра содержит 50 мг активной субстанции. Восстановленный р-р должен иметь окраску от желтого до оранжевого; если р-р имеет другую окраску, его надлежит выбросить. Перед введением приготовленный р-р тигециклина, как и все другие препараты для парентерального применения, нужно визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (в частности на зеленый или черный).
Тигацил возможно вводить в/в через отдельную систему для в/в инъекций или через Y-подобный катетер. Если одна система применяется для последовательного введения нескольких препаратов, то перед и после введения Тигацила ее надлежит промыть 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций или 5% р-ром декстрозы для инъекций. При выполнении инъекций через общую систему нужно использовать р-ры для инфузий, совместимые как с тигециклином, так и с иными лекарствами, которые вводят через эту систему.
Содержимое 1 флакона предназначено для 1 введения; любой неиспользованный р-р нужно утилизировать. Приготовленный р-р надлежит использовать срочно.
Совместимые р-ры для в/в введения: 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, 5% р-р декстрозы для инъекций, р-р Рингера с лактозой для инъекций.
При введении через Y-подобный катетер совместимость р-ра Тигацила, приготовленного с использованием 0,9% р-ра натрия хлорида, подтверждена для таких препаратов или растворителей: амикацин, добутамин, допамина гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, р-р Рингера с лактозой, лидокаина гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин/тазобактам (лекарственная форма, содержащая этилендиаминтетрауксусную кислоту), калия хлорид, пропофол, ранитидин, теофиллин и тобрамицин.
Противопоказания
гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ лекарства, а также к другим препаратам тетрациклинового ряда.
Побочные эффекты
в течении клинических исследований лекарства чаще всего отмечены такие обратимые побочные реакции, как тошнота (20%) и рвота (14%). Зачастую они развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и имели в большинстве случаев незначительную или среднюю степень тяжести. Побочные реакции, вызванные препаратом Тигацил и выявленные во время клинических и постмаркетинговых исследований, приведены ниже.
Частоту появления побочных реакций определяли согласно такой условной шкале: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 и <1/10; нечасто: ≥1/1000 и <1/100; редко: ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко: <1/10 000; частота неизвестна (запрещено оценить на основе имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: часто — абсцессы, инфекции, пневмония; нечасто — сепсис/септический шок.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени; нечасто — повышение международного нормализованного отношения; частота неизвестна — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические или анафилактоидные реакции.
Нарушение обмена веществ и алиментарные нарушения: часто — гипогликемия; частота неизвестна — гипопротеинемия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение.
Со стороны сосудистой системы: часто — флебиты; нечасто — тромбофлебиты.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в брюшной полости, диспепсия, анорексия; нечасто — острый панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АсАТ, АлАТ в плазме крови (чаще отмечали после завершения терапии), гипербилирубинемия; нечасто — желтуха, повреждение печени, в большинстве — холестатическое.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — головная боль; нечасто — реакции в месте инъекции (воспаление, боль, отек, флебит и т.п.).
Лабораторные исследования: часто — повышение уровня амилазы в плазме крови, повышение уровня азота мочевины в крови.
Побочные реакции, присущие антибиотикам: псевдомембранозный колит от незначительной степени до представляющего угрозу для жизни; чрезмерный рост нечувствительных к антибиотику микроорганизмов, включая грибы.
Побочные реакции, присущие антибиотикам тетрациклинового ряда: антибиотики класса глицилциклинов структурно подобны антибиотикам тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при использовании антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать гиперчувствительность к свету, псевдотумор мозга, панкреатит и антианаболическое воздействие, которое приводит к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии.
Использование тигециклина в период роста зубов может привести к устойчивому изменению окраски зубов.
Особые указания
при использовании тигециклина сообщалось о развитии анафилактических/анафилактоидных реакций, которые являются потенциально опасными для жизни.
Сообщалось о случаях повреждения печени, в основном холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение тигециклином. Хотя развитие печеночной недостаточности может быть обусловлено основными заболеваниями или сочетанно применяемыми лекарствами, нужно учитывать возможное воздействие тигециклина на развитие этого состояния.
При лечении тигециклином может развиться острый панкреатит, в том числе тяжелый (частота: нечасто). Нужно рассмотреть возможность установления диагноза «острый панкреатит» пациентам, у которых используют тигециклин, если у них наблюдают развитие клинических симптомов, признаков или отклонений в лабораторных анализах, характерных для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались по меньшей мере через 1 нед лечения тигециклином. Во всех случаях панкреатит возникал у заболевших без известных факторов риска развития панкреатита. Зачастую после прекращения лечения тигециклином состояние заболевших улучшается. Нужно принять во внимание, что в случаях подозрения на развитие панкреатита нужно прекратить лечение тигециклином.
Опыт лечения тигециклином инфекций у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями ограничен.
Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей чаще всего проводили при участии пациентов с воспалением подкожной клетчатки (59%) и дальнейшими тяжелыми абсцессами (27,5%). Пациенты с тяжелыми основными заболеваниями — нарушением иммунитета, инфицированными пролежнями, при которых требовалось лечение, длительнее чем 14 дней (в частности с некротизирующим фасцитом), — не участвовали в исследованиях. Также было вовлечено ограниченное количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (20%), заболевание периферических кровеносных сосудов (7%), ВИЧ-инфекция (1%), и применяющих наркотические препараты в/в (2%). Есть лишь ограниченный опыт лечения заболевших с сопутствующей бактериемией (3%). При лечении таких пациентов нужно соблюдать осторожность. Результаты масштабных исследований с привлечением лиц с инфицированной диабетической стопой показали более низкую эффективность тигециклина по сравнению с референтным препаратом, поэтому его не предлогается использовать у пациентов этой группы.
Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций чаще всего проводили при участии пациентов с осложненным аппендицитом (51%); осложненным холециститом (14%), интраабдоминальным абсцессом (10%), перфорацией кишечника (10%) и язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, перфорированными менее чем 24 ч (5%). У 76% этих заболевших отмечали диффузный перитонит (выявлено при хирургической операции). В исследования было вовлечено ограниченное количество пациентов с тяжелыми основными заболеваниями — нарушением иммунитета, тяжестью клинического состояния по шкале АРАСНЕ II >15 (4%), хирургически выявленными множественными интраабдоминальными абсцессами (10%). Также есть лишь ограниченный опыт относительно лечения заболевших с сопутствующей бактериемией (6%). При лечении таких пациентов нужно соблюдать осторожность.
В случае применения тигециклина у тяжелобольных с осложненными интраабдоминальными инфекциями, возникшими вследствие перфорации кишечника, начальной стадии сепсиса или септического шока, нужно взвесить возможность применения комбинированного антибактериального лечения.
Воздействие холестаза на фармакокинетику тигециклина точно не установлено. Выделение тигециклина с желчью составляет около 50% общего количества, выделяемого из организма. Итак, нужен тщательный контроль заболевших с холестазом.
Для контроля за состоянием пациентов, применяющих тигециклин сочетанно с антикоагулянтами, нужно использовать тест для определения протромбинового времени или другой подобный тест для установления коагуляции.
При использовании почти всех антибактериальных препаратов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, который по степени тяжести может быть от легкого до опасного для жизни. Важно помнить о возможности установления такого диагноза пациентам с диареей в течении или после применения любого антибактериального лекарства.
Использование тигециклина может привести к усиленному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения нужен тщательный контроль заболевших. В случае развития суперинфекции требуется принять соответствующие меры.
Результаты изучения тигециклина на крысах показали изменение окраски костей. Использование тигециклина во время развития зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов у людей.
Использование в период беременности и кормления грудью
Беременность. Нет достаточных данных относительно применения Тигацила у беременных. Исследования на животных показали, что введение тигециклина в период беременности может вызвать повреждение плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тигециклин может служить причиной устойчивого повреждения зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и задерживать процессы оссификации у плода во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет вследствие накопления в зубах (с высоким уровнем обмена кальция) и образования хелатных комплексов, содержащих кальций. Тигециклин не надлежит использовать у беременных, кроме случаев крайней необходимости, когда польза для матери превышает риск для плода/ребенка.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли тигециклин в грудное молоко, однако исследования на животных показали, что он попадает в молоко при лактации. При использовании лекарства Тигацил у женщин, кормящих грудью, нужно соблюдать осторожность и оценить возможность прекращения кормления грудным молоком, поскольку запрещено исключить риска токсического влияния тигециклина на ребенка.
Дети
Эффективность и безопасность применения лекарства у детей не установлены. Имеются данные относительно изменения окраски зубов у детей в возрасте <8 лет. Не предлогается использовать Тигацил у детей.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами
Воздействие лекарства на возможность управлять транспортными средствами и работать с иными механизмами не исследовали. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами нужно учесть возможность появления головокружения при использовании тигециклина.
Взаимодействия
обследование взаимодействий проводили лишь с участием взрослых пациентов.
Одновременное использование тигециклина и 1 дозировки варфарина (25 мг) у здоровых добровольцев привело к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 и 23% соответственно и повышению AUC на 68 и 29% соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор не выяснен. Имеющиеся данные не дают возможности высказать предположение, что это взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного соотношения. Но поскольку тигециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частичное тромбопластиновое время, то при одновременном использовании тигециклина с антикоагулянтами нужно тщательно контролировать состояние пациентов, используя соответствующие тесты для определения коагуляции. Варфарин не влияет на фармакокинетический профиль тигециклина.
Тигециклину не присущ экстенсивный метаболизм. Возможно ожидать, что на его клиренс не будут влиять ингибиторы или индукторы изоформ CYP 450. In vitro тигециклин не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необратимого действия относительно энзимов CYP.
Тигециклин в рекомендуемых дозах не влияет на скорость или степень абсорбции или клиренс дигоксина (0,5 мг, а потом — по 0,25 мг ежедневно) при использовании у здоровых добровольцев. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тигециклина. При одновременном использовании тигециклина с дигоксином коррекции дозировки не требуется.
При исследованиях in vitro не определен антагонизм между тигециклином и антибиотиками других классов, часто применяемыми в терапии.
Сопутствующее использование антибиотиков с пероральными противозачаточными средствами может понизить эффективность противозачаточных средств.
Несовместимость
Нижеприведенные вещества запрещено вводить одновременно с препаратом Тигацил через один и тот же Y-подобный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и р-ры для в/в введения, которые могут привести к повышению значения рН >7.
Тигацил не надлежит смешивать с иными лекарственными средствами, для которых не доказана совместимость с тигециклином.
Передозировка
специфической информации относительно лечения передозировки нет. При в/в введении 1 дозировки тигециклина (300 мг) у здоровых добровольцев в течении 60 мин отмечали повышение частоты появления тошноты и рвоты. Значительное количество тигециклина не выводится с помощью гемодиализа.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С. Приготовленный р-р надлежит применять срочно.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
