Наименование: Тромбонет (Trombonet)
Наименование
Тромбонет (Trombonet)
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Тромбонет относится к антиагрегантным препаратам. Его механизм воздействия на организм реализуется за счет связывания АДФ с тромбоцитовыми рецепторами и супрессией связывания фибриногена с гликопротеиновым комплексом IIb/IIIa, также осуществляемом АДФ. Препарат также имеет свойство угнетать агрегацию, вызываемую прочими агонистами, с помощью супрессии АДФ-индуцированного увеличения тромбоцитарной активности. Тромбоцитарные рецепторы остаются нефункциональными в течении всего цикла жизни этих клеток – восстановление происходит лишь спустя неделю, что связано с длительностью существования тромбоцита. За счет угнетения тромбоцитарной агрегации наблюдается увеличение продолжительности кровотечений.
Степень проявления антиагрегантного эффекта зависит от дозировки и в среднем результат становится заметен спустя 2 часа после приема Тромбонета. В случае терапией стандартными дозами 50-100 мг в сутки, тромбоцитарная агрегация приходит в устойчивое равновесие на 3-7 день. Наибольшая супрессия агрегации в этом случае составляет где-то 40-60%. После окончания приема лекарства тромбоцитарная агрегация, а также время кровотечения приходят к исходным показателям максимум через неделю, что связано с продолжительностью существования тромбоцитов.
Фармакокинетика
Тробмонет быстро всасывается при суточном приеме лекарства в дозировке 75 мг. Средняя наибольшая концентрация в плазме крови неметаболизированного активного вещества достигается спустя приблизительно 45 минут после однократного приема. Всасывание лекарства составляет где-то 50%, судя по результатам исследования экскреции метаболитов Тромбонета с мочой.
Тромбонет и его основной метаболит в лабораторных условиях необратимо связывается с плазменными белками крови (до 98% и 94% соответственно). Данная химическая связь сохраняет ненасыщенность в широком спектре разведений.
Тромбонет метаболизируется печенью. Имеется два пути его химического обмена: первый осуществляется за счет эстераз – его результатом считается гидролиз с синтезом неактивного производного карбоновой кислоты (он составляет около 85% продуктов обмена, находящихся в циркулирующей крови). Второй путь обмена осуществляют ферменты ряда цитохрома Р450. При этом активное вещество Тромбонета (клопидогрел) вначале превращается в 2-оксо-клопидогрел в роли промежуточного метаболита. В ходе дальнейшего метаболизма из него синтезируется активный метаболит, относящийся к тиоловым производным.
Воссозданный в лабораторных условиях, этот обменный путь происходит за счет воздействия ферментов CYP 2C19, CYP 3A4, CYP 1A2 и CYP 2B6. Получившееся тиоловое производное, являющееся активным компонентом действующего вещества Тромбонета, образует прочные неразрываемые связи с тромбоцитарными рецепторами, делая невозможной тромбоцитарную агрегацию.
Спустя 120 часов после однократного приема лекарства с мочой выводится около 50%. Около 46% ликвидируется из организма с каловыми массами. Полувыведение активного метаболита после однократного прима дозировки в размере 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения неактивного метаболита составляет 8 часов как после однократного, так и после многократного приема.
Ряд ферментов ряда CYP 450 трансформируют активный компонент Тромбонета (клопидогрел) в его активный метаболит. CYP 2C19 участвует как в синтезе активного метаболита, так и промежуточных форм. Фармакокинетика основного активного метаболита и его клинический результат отличаются у различных заболевших, в большой степени завися от индивидуальных особенностей строения CYP 2C19. Аллель со строением CYP 2C19*1 отвечает за полнофункциональный метаболизм, а аллель CYP 2C19*2, равно как и CYP 2C19*3 – за сниженный. Последние две аллели обуславливают снижение функции у 85% аллелей европеоидной расы и 99% — у монголоидной. К прочим аллелям, обуславливающих снижение метаболизма относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7 и *8, однако стоит отметить, что они встречаются реже.
Пациенты, относящиеся к особым категориям
Больные с почечной недостаточностью
При регулярном приеме 75 мг Тромбонета в сутки, у заболевших с тяжелой формой почечной недостаточности (с показателем клиренса от 5 до 15 мл/мин) супрессия тромбоцитарной агрегации была выражена на 25% меньше, если сравнивать с терапевтическим эффектом, вызываемом препаратом у здоровых испытуемых. Время кровотечения было увеличено почти так же, как и у здоровых испытуемых, принимавших такую же суточную дозу. Клиническая переносимость лекарства у обеих групп испытуемых была хорошей.
Больные с печеночной недостаточностью
При регулярном приеме стандартной суточной дозировки в 75 мг Тромбонета в течении 10 дней, показатели супресии тромбоцитарной агрегации, обусловленной АДФ были соответствовали показателям здоровых испытуемых. Среднее время кровотечения было одинаковым в обеих группах подопытных.
Показания к применению
Тромбонет показан к применению для предупреждения различных проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов в следующих случаях:
— пациенты, перенесшие инфаркт миокарда (начинать курс терапии нужно спустя несколько дней, однако в пределах 36 дней после инфаркта), ишемического инсульта (начинать терапию только через неделю, однако не позже полугода после инсульта), а также для тех пациентов, которым поставлен диагноз заболевания периферических артерий (атеротромбоз сосудов ног).
— больные с поставленным диагнозом острого коронарного синдрома:
1) имеющие установленный диагноз коронарного синдрома без подъема ST-сегмента (стенокардия нестабильного типа, не-Q инфаркт), включая пациентов, стентированных во время проведения транскутанной коронарной ангиопластики, комбинированной с терапией ацетилсалициловой кислотой;
2) страдающие от острого инфаркта миокарда, сопровождающегося подъемом ST-сегмента и принимающие ацетилсалицилаты (больные, проходящие стандартную терапию с тромболитическим лечением).
Способ применения
В случае лечения взрослых пациентов и заболевших приклонного возраста Тромбонет принимают по 75 мг один раз в день. Действенность лекарства не зависит от приема пищи.
Пациентам, страдающим коронарным синдромом в острой форме, не сопровождающимся подъемом ST-сегмента (стенокардия в нестабильной форме, либо не-Qинфаркт миокарда), терапию Тромбонетом начинают с нагрузочной дозировки в 300 мг, затем переходят на суточную дозу в 75 мг однократно в сутки (при комбинации приема с ацетилсалициловой кислотой — в объеме 75-325 мг/сут). Так как использование повышенных доз салицилатов увеличивает шанс появления кровотечений, не предлогается принимать более 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Оптимум длительности терапии клинически не установлен. По результатам исследований возможно предположить, что наилучший результат дает курс терапии, продолжительностью до 12 месяцев. Максимальный результат при лечении наблюдался через три месяца спустя начало приема.
Пациентам, страдающим острым инфарктом миокарда, сопровождающимся подъемом ST-сегмента, назначается по 75 мг лекарства один раз в день. Терапия начинается с нагрузочной однократной дозировки в 300 мг, назначаемой в комбинации с ацетилсалициловой кислотой – как с применением препаратов группы тромболитиков, так и без них.
При назначении курса терапии больным старше 75 лет, лечение начинают без назначения стартовой нагрузочной дозировки. Комбинированную терапию лучше начать по возможности ранее и продолжать не менее месяца. Результат совмещения терапии Тромбонетом и ацетилсалициловой кислотой продолжительностью больше месяца не изучался, поэтому в таком случае надлежит быть предельно осторожным.
При назначении Тромбонета больным с почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность, так как объем лабораторных исследований в этой области весьма ограничен.
Также, количество проведенных лабораторных исследований в отношении заболевших, страдающих печеночной недостаточностью, не позволяет точно определить степень риска появления у больного геморрагического диатеза. Больным с печеночной недостаточностью средней степени надлежит назначать препарат с большой осторожностью.
У пациентов со сниженным метаболизмом CYP 2C19 в ходе исследований была выявлена пониженная реакция на терапию Тромбонетом. Для таких заболевших пока еще не установлен оптимальный режим терапии и суточная доза лекарства.
Побочные действия
Нервная система: часто при лечении Тромбонетом появляются головокружения, головные боли, нарушения чувствительности в виде парестезий. Иногда в ходе терапии наблюдаются внутричерепные кровотечения (порой – весьма массивные). Очень редки случаи появления галлюцинаций, спутанности сознания, нарушения вкусового восприятия.
Органы зрения: в нечастых случаях появляются внутриглазные кровотечения – конъюктивальные, ретинальные, окулярные.
Органы слуха: побочные реакции со стороны органов слуха появляются крайне редко. Как правило они проявляются в виде вестибулярных головокружений.
Сердечно-сосудистая система: Среди частых побочных реакций отмечается появление гематом. Крайне редко могут возникать кровоизлияния (в том числе и тяжелые) из операционных ран, васкулиты, системная артериальная гипотензия.
Дыхательная система: Часто появляются носовые кровотечения. Очень редко отмечается харканье кровью, легочные кровотечения, состояния бронхоспазма, интерстициальные пневмониты.
Пищеварительная система: Нередки при лечении Тромбонетом желудочные и кишечные геморрагии, диареи, боли в области живота. Реже встречаются случаи появления язв двенадцатиперстной кишки и желудочной стенки, гастриты, рвота, диспепсические расстройства, тошнота, метеоризм, ретроперитонеальные кровоизлияния. Крайне редко наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения со смертельным исходом, панкреатиты, язвенные и лимфоцитарные колиты, стоматиты.
Гепатобилиарная система: осложнения появляются очень редко. К ним относится состояния острой печеночной недостаточности, гепатиты, изменения показателей клинических исследований функции печени.
Кожа и опорно-двигательный аппарат: Часто появляются подкожные кровоизлияния. Более редкие явления – высыпания, кожный зуд, кровоизлияния по типу пурпуры. Еще более редкими являются буллезные дерматиты, ангионевротические отеки, сыпи по типу эритем, крапивница, плоский лишай, экземы, артриты, артралгии, миалгии.
Система крови и лимфы: состояния лейкоцитопении, тромбоцитопении, эозинофилии. Редко встречаются случаи нейтропении (порой доходящую до тяжелых форм). Крайне редко наблюдается тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, апластическая анемия, гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемические состояния.
Иммунная система: побочные реакции наблюдаются крайне редко. Среди них – сывороточная болезнь и различные иммунные реакции по типу анафилаксии.
Мочеполовая система: иногда при терапии Тромбонетом наблюдается гематурия. Реже – повышение уровня креатинина в крови и гломерулонефрит.
Местные реакции и расстройства общего характера: часто при прохождении курса терапии появляются постинъекционные кровотечения. Редко наблюдается повышение температуры до фебрильных цифр.
Клинические показатели: иногда наблюдается увеличение времени кровотечения, снижение уровней тромбоцитов и нейтрофилов.
Противопоказания
Противопоказаниями к назначению Тромбонета считается повышенная индивидуальная чувствительность к активным или вспомогательным компонентам лекарства и печеночная недостаточность в тяжелой стадии. Также противопоказано назначать препарат при остром кровотечении (к примеру, при желудочной язве или кровоизлиянии в полость черепа), врожденной непереносимости галактозы, недостатка лактазы по Лаппу или мальабсорбции галактозы-глюкозы.
Нельзя назначать Тромбонет пациентам детского возраста.
Беременность
Препарат запрещен к назначению беременным и женщинам, находящимся в периоде грудного вскармливания.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Использование Тробмонета одновременно с пероральными лекарствами группы антикоагулянтов не рекомендовано. Подобная комбинация может спровоцировать возникновение кровотечений.
Ингибиторы гликопроеиновIIb/IIIa. Надлежит с особой осторожностью назначать Тромбонет больным с повышенным шансом появления кровотечения после перенесенной травмы, хирургической операции, либо другого состояния, при котором назначаются ингибиторы гликопроеиновIIb/IIIa.
Ацетилсалицилаты не модифицируют ингибиторной активности Тромбонета на тромбоцитарную агрегацию, индуцированную коллагеном. Так, использование 500 мг ацетилсалициловой кислоты дважды в день не вызвало значимого повышения времени кровотечения, увеличенного за счет приема Тромбонета. Исходя из того, что возможно химическое взаимодействие между Тромбонетом и салицилатами, приводящее к увеличению шанса появления кровотечение, одновременный прием этих лекарственных средств предлогается проводить, соблюдая особую осторожность.
Одновременный прием гепарина и Тромбонета не требовал индивидуальной корректировки дозы гепарина и не модифицировало его влияние на коагуляцию, а также не модифицировало суппресирующего действия Тромбонета на тромбоцитарную агрегацию. Так как существует вероятность химического взаимодействия этих препаратов, одновременное их использование необходимо производить с особой осторожностью.
При лабораторных исследованиях частота значимых кровотечений не отличается от отмеченной при одновременном приеме тромболитиков и гепарина с салицилатами.
Взаимодействие НПВС с Тромбонетом отдельно не изучалось. В связи с этим необходимо предельно осторожно принимать нестероидные противовоспалительные средства (особенно, относящиеся к ингибиторам ЦОГ-2) с Тромбонетом.
Лекарственные средства, вызывающие угнетение активности CYP 2C19 (к ним относятся флувоксамин,эзомепразол, флуоксетин, омепразол, моклобемид, флуконазол, вориконазол, циметидин, ципрофлоксацин, тиклопидин, карбамазепин, хлорамфеникол, и окскарбамазепин), уменьшают содержание активного действующего метаболита в крови. Надлежит избегать подобных комбинаций препаратов.
Невзирая на то, что ингибиторы протонной помпы по-разному изменяют степень активности CYP 2C19, лабораторные исследования показывают существование взаимодействия Тромбонета со всеми лекарственными средствами этого ряда. Необходимо избегать одновременного приема ингибиторов протонной помпы и Тромбонета, исключая ситуации, когда возможная польза превышает вероятные риски. На данный момент отсутствуют доказательства того, что прочие лекарственные средства, уменьшающие продукцию кислоты желудком (в частности, антациды или Н2-блокаторы), модифицируют степень воздействия Тромбонета на организм.
Значимого взаимодействия Тромбонета при одновременном приеме с атенололом, нифедипином или обоими лекарственными средствами не обнаружено. Помимо этого, эффективность лекарства сохранялась неизменной при назначении одновременно с циметидином, фенобарбиталом или эстрогеном. Также, при одновременном назначении Тромбонета с теофиллином или дигоксином, активность последних не изменялась. Влияния антацидных средств на всасывание лекарства отмечено не было.
Метаболиты активного действующего вещества (клопидогрела) карбоксильного ряда могут вызывать угнетение активности цитохрома Р450 2С9. Как следствие, в крови может повышаться уровень таких препаратов, как НПВС, толбутамид или фенитоин, которые метаболизируютсязасчетвышеупомянутого цитохрома. Но, проведенные исследования свидетельствуют о том, что использование толбутамина и фенитоина одновременно с клопидогрелсодержащими лекарствами безопасно.
При одновременном назначении Тромбонета с диуретиками, блокаторами β-адренорецепторов, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ, сердечными сосудорасширяющими средствами, противосудорожными лекарствами, противодиабетическими средствами (включая инъекционные), гормональной заместительной терапией не было обнаружено каких-либо значительных побочных явлений.
Передозировка
В случае передозировки Тромбонета вероятно увеличение времени кровотечения. При начавшемся кровотечении настоятельно предлогается срочно начать симптоматическую терапию.
Для срочной коррекции патологически удлиненного времени кровотечения используется переливание тромбоцитарной массы. Специфических методов купирования состояния нет.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой и упакованные в блистер. Содержат 0,075 г активного действующего вещества. В одной упаковке содержится 30 либо 60 таблеток.
Условия хранения
Хранить при комнатной температуре в сухом и защищенном от действия солнечного излучения месте. Не предлогается хранить препарат в местах, легкодоступных для детей.
Синонимы
Клопидогрел, Плавикс, Атерокард, Лодигрель, Плагрил.
Состав
Активное действующее вещество: клопидогрел (0,075 г) в виде гидросульфата.
Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, гидрогенизированное касторовое масло, макрогол 6000, стеарат магния.
Состав оболочки: оксид титана (Е171), макрогол 6000, красный оксид железа (Е172), кандурин, гидроксипропилметилцеллюлоза.
Дополнительно
Из-за повышенного риска появления кровотечения, а также подобных осложнений нужно при назначении терапии Тромбонетом проводить полный анализ крови и, если понадобится, прочие соответствующие тесты. Также нужно провести развернутый анализ крови, если во время лечения возникли симптомы возможного кровотечения.
При терапии Тромбонетом иногда наблюдались случаи появления тромбоцитопенической пурпуры (в том числе и при кратковременном курсе терапии). Так как это состояние относится к угрожающим жизни, при его возникновении нужно немедленно принять меры в виде проведения плазмафереза.
Не предлогается назначать Тромбонет больным в первую неделю после ишемического инсульта из-за недостаточной изученности действия лекарства на подобных заболевших и возможного повышенного риска.
Тромбонет в своем составе имеет гидрогенизированное касторовое масло. Нужно помнить, что оно способно вызывать диарею и расстройства желудка.
Препарат не предлогается применять для лечения детей, так как его воздействие на пациентов этой возрастной группы не изучалось.
Тромбонет не влияет на скорость реакции и степень внимания. При лечении этим препаратом не запрещается водить транспортное средство и работать с высокоточными приборами.
