Наименование: Вальдоксан (Valdoxan)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-желтого цвета, продолговатые, с изображением логотипа фирмы голубого цвета на одной стороне. 1 таб. агомелатин 25 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, стеариновая кислота, глицерол, гипромеллоза, краситель железа оксид желтый, макрогол 6000, титана диоксид.
Состав голубой краски: шеллак, пропиленгликоль, индигокармин лак алюминиевый.
Клинико-фармакологическая группа: Антидепрессант.
Фармакологическое действие
Антидепрессант, агонист мелатонина (МТ1- и МТ2-рецепторов) и антагонист серотонина (5-НТ2с-рецепторов). Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест наученной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), на моделях с десинхронизацией сердечного ритма, также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса.
Показано, что агомелатин не оказывает влияние на захват монаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам; это объясняет отсутствие у агомелатина характерных для других антидепрессантов побочных эффектов на ЖКТ, сексуальные функции и сердечно-сосудистую систему.
Агомелатин, благодаря антагонистическому действию на серотониновые 5-НТ2с-рецепторы, усиливает высвобождение допамина и норадреналина, в особости в области префронтальной коры мозга. В экспериментальных исследованиях на животных со смоделированным синдромом заторможенной фазы сна (Delayed Sleep Phase Syndrome) у слепых и старых животных было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов. При хроническом стрессе агомелатин препятствует возникновению «разорванного» (фрагментированного) сна. В опытах на здоровых добровольцах агомелатин не нарушал нормальную структуру сна и благотворно влиял на сон у заболевших депрессией. В терапевтических дозах агомелатин предотвращал развитие бессонницы и нарушений памяти с момента приема продукта и до утра. Агомелатин не вызывает привыкания, что было показано в исследовании на здоровых добровольцах с использованием визуальной аналоговой шкалы или Опросника Исследовательского Центра по изучению пагубных пристрастий (Addiction Research Center Inventory- ARCI 49 check-list). Агомелатин также исследовали на предмет возникновения синдрома отмены у заболевших депрессией при помощи Опросника, выявляющего признаки синдрома отмены (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms, DESS).
Установлено, что синдром отмены не развивается даже при резком прекращении лечения. Агомелатин не оказывает влияние на массу тела. В ходе программы клинического развития агомелатина исследовалась его эффективность и безопасность на фоне большого депрессивного расстройства. В плацебо сравнительном контролируемом исследовании обследовано 4500 больных, из которых 2500 получали продукт от 6 недель до года. Агомелатин оказался статистически значимо более эффективным по сравнению с плацебо, при всем этом антидепрессивный эффект наступает на протяжении 2 недель (разброс эффективности: от 49.1% до 61% против 34.3-46.3% в группе получавших плацебо). Были также получены достоверные данные об эффективности агомелатина у заболевших с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (показатели шкалы Гамильтона ≥25), составляющих более 2/3 популяции.
Исследования с активным контролем подтвердили полученные результаты. Агомелатин был также эффективен при изначально больших уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств. Изучалось влияние агомелатина на сексуальную функцию заболевших депрессией с реммитирущим течением болезни. Использовалась Шкала изучения влияния на сексуальную сферу (Sex Effects Scale- SEXFX). Было показано, что агомелатин не вызывает сексуальных нарушений и не оказывает влияние на возникновение возбуждения и оргазма. У заболевших депрессией, начиная со второй недели лечения, агомелатин статистически значимо улучшал процесс засыпания, не вызывая при всем этом в последствиидующей дневной заторможенности (использовался Опросник Лидс- Leeds Questionnaire)
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (>80%) всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч в последствии приема. Биодоступность при принятой внутрь терапевтической дозе составляет в пределах 3% и варьирует в зависимости от эффекта «первого прохождения» через печень и индивидуальных различий параметров активности CYP1A2. При назначении в терапевтических дозах терапевтическая концентрация продукта увеличивалась пропорционально дозе. Прием пищи (как обычной, так и с повышенным содержанием жира) не влиял ни на биодоступность, ни на скорость всасывания.
Распределение Vd в равновесном состоянии составлял порядка 35 л. Связывание с белками плазмы — 95% независимо от концентрации продукта, возраста или присутствия почечной недостаточности.
Метаболизм
После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 (90%) и CYP2C9 (10%). Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина — не активны, быстро связываются и выводятся с мочой.
Выведение
T1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Выведение происходит быстро. Высокий и, в основном, метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном с мочой (80%) и в виде метаболитов. Количество неизмененного продукта в моче некординально. При неединоразовом назначении продукта кинетика не меняется.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Зависимость фармакокинетики продукта от возраста не выявлена. Поскольку у больных с почечной недостаточностью не наблюдается значимых изменений фармакокинетики, специального подбора доз продукта для этой категории заболевших не требуется.
При сравнении действия продукта у здоровых добровольцев (сопоставимых по возрасту, массе тела и количеству выкуриваемых сигарет) с пациентами с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс B по шкале Чайлд-Пью) степенями печеночной недостаточности, у в последствиидних наблюдалось увеличение продолжительности действия продукта при назначении в дозе 25 мг/сут. При этом не наблюдалось никаких необычных нежелательных реакций.
Показания
лечение большого депрессивного расстройства.
Режим дозирования
Препарат назначают внутрь. Рекомендуемая доза — 25 мг (1 таб.) 1 раз/сут вечером.
При надобности, в последствии двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таб.) 1 раз/сут вечером. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, лекарственную терапию депрессий надлежит проводить, по крайней мере, еще на протяжении 6 мес в последствии прекращения депрессивного эпизода. Вальдоксан можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку надлежит проглатывать целиком, не разжевывая.
В случае пропуска приема очередной дозы, во время следующего приема Вальдоксан принимают в обычной дозе, не надлежит увеличивать дозу продукта. Для улучшения контроля приема продукта на блистере, содержащем таблетки, отпечатан календарь. Пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности продукт рекомендуется назначать в суточной дозе 25 мг (1 таб.). Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Для прекращения лечения нет надобности в постепенном снижении дозы.
Побочное действие
Клинические испытания Вальдоксана включали более 4600 больных. Более 2400 заболевших депрессией получали продукт в дозах 25-50 мг/сут. При этих дозах, в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях число побочных эффектов не отличалось от таковых в группе, получавших плацебо.
Побочные эффекты чаще всего были некординально или умеренно выражены и наблюдались в первые две недели лечения. Наиболее часто наблюдались головокружение, тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки рта, боль в животе и зуд. Частота возникновения головной боли в большинстве случаев не отличалась от таковой при лечении плацебо. Побочные эффекты были преходящими и, в основном, не требовали прекращения лечения.
При краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях побочные реакции, которые расценивались как вероятно связанные с лечением агомелатином в дозе 25-50 мг/сут, представлены ниже.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, <1/100); не часто (> 1/10 000 <1/1000); очень не часто (<1/10 000).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головокружение (5.4% vs 3.1%); иногда — парестезии (0.9% vs 0.1%).
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота (7.7% vs 7.1%), сухость во рту (3.3% vs 3%), диарея (2.9% vs 2.2%), боли в эпигастрии (2.3% vs 1.3%); 0.5% — на фоне приема агомелатина в дозе 25-50 мг/сут (vs 0.2% в группе плацебо) наблюдалось преходящее АСТ в 3 раза выше ВГН. В большинстве случаев эти показатели возвращались к норме без отмены лечения
Дерматологические реакции: часто — зуд (1.0% vs 0.5%); иногда — дерматит (0.5% vs 0.4%), экзема (0.2% vs 0.1%), эритематозная сыпь (0.2% vs отсутствие реакции).
Со стороны органа зрения: иногда — смазанное зрение (0.6% vs отсутствие реакции). В рамках двойных слепых исследований применения агомелатина более 6 месяцев в дозах 25-50 мг/сут частота вновь выявленных побочных эффектов не отличалась от таковой по сравнению с плацебо. При долгом использовании продукта не выявлено никаких новых побочных эффектов. Тип и частота побочных реакций не зависели от пола и возраста заболевших.
Противопоказания
тяжелая печеночная недостаточность;
высокая восприимчивость к компонентам продукта.
Беременность и лактация
Незначительный опыт применения агомелатина у беременных не показал какого-или побочного действия на течение беременности, здоровье плода или новорожденного. В настоящее время других эпидемиологических сведений на этот счет не имеется.
При беременности продукт надлежит использовать с осторожностью и в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли агомелатин с грудным молоком у человека.
При надобности применения продукта в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить. В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено никакого прямого или опосредованного вредного воздействия продукта на беременность, развитие эмбриона или плода, родовую деятельность или постнатальное развитие.
Показано, что агомелатин и его метаболиты выделяются с грудным молоком у крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при тяжелой печеночная недостаточности. Пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности продукт рекомендуется назначать в суточной дозе 25 мг (1 таб.).
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Особые указания
Не рекомендуется одновременное применение Вальдоксана с флувоксамином, который является сильным ингибитором CYP1A2 и 2С9 и может существенно замедлять метаболизм агомелатина. Как и при лечении другими антидепрессантами, надлежит с осторожностью использовать агомелатин у больных с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе и надлежит прекратить прием лекарства, если у заболевшего появились симптомы мании. Агомелатин не увеличивает риск самоубийства. Но поскольку при депрессии всегда существует риск самоубийства, который может периодически возникать вплоть до достижения стойкой ремиссии, в начале лечения требуется очень внимательное наблюдение за больными.
При слабой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс B по шкале Чайлд-Пью) степенях печеночной недостаточности наблюдалось увеличение экспозиции продукта. Поскольку в состав вспомогательных веществ таблетки продукта Вальдоксан входит лактоза, его не надлежит использовать у больных, страдающих непереносимостью лактозы как при врожденной форме непереносимости, так и при дефиците лактазы Лаппа или нарушении всасывания глюкозы-галактозы.
Как и при лечении другими антидепрессантами, не рекомендуется сочетать прием продукта Вальдоксан с алкоголем.
Использование в педиатрии
Не рекомендуется применение продукта у малышей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия достаточного количества клинических данных.
Передозировка
В исследованиях на здоровых добровольцах показано, что при приеме внутрь агомелатин хорошо переносится в дозе до 800 мг/сут. Случаи передозировки агомелатина единичны. За время клинических испытаний известно о приеме дозы до 300 мг/сут и до 375 мг/сут в сочетании с другими психотропными препаратами. Во всех этих случаях не сообщалось о каких-или признаках или симптомах передозировки.
Лечение: в случае передозировки специфические антидоты для агомелатина не известны. Показано проведение симптоматической терапии и обычный для таких случаев мониторинг в специализированных отделениях.
Лекарственное взаимодействие
Потенциально возможное взаимодействие 90% агомелатина метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP1А2 и 10% — при участии CYP2C9/19. Поэтому любые продукты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин, который является сильным ингибитором CYP1A2 и 2С9, может существенно замедлять метаболизм агомелатина (одновременное применение не рекомендуется). Пароксетин (ингибитор CYP1A2) и флуконазол (сильный ингибитор CYP2C9) не нарушают фармакокинетику агомелатина.
Было показано, что эстрогены, умеренные ингибиторы CYP1A2, усиливают действие агомелатина.
До тех пор, пока терапевтическая концентрация продукта сберегается в рамках обычного разброса показателей фармакокинетики, коррекции его дозы не требуется. Курение усиливает действие CYP1А2, но, как было показано, лишь некординально сокращает продолжительность действия агомелатина. Поэтому у курильщиков нет надобности корректировать дозу. Вероятность действия агомелатина на другие лекарственные продукты Агомелатин не индуцирует и не ингибирует изоферменты CYP450 и поэтому не оказывает влияние на действие лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами.
У здоровых добровольцев агомелатин не изменял фармакокинетику теофиллина (CYP1А2). Агомелатин не меняет свободную концентрацию продуктов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы и, в свою очередь, они не влияли на концентрацию агомелатина.
Между лоразепамом и агомелатином нет фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Между продуктами лития и агомелатином не имеется фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Отсутствуют данные о использовании агомелатина одновременно с электросудорожной терапией.
Поскольку в опытах на животных агомелатин не проявлял предрасполагающих к судорогам свойств, нежелательные в последствиидствия электросудорожной терапии при их совместном использовании представляются маловероятными.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте. Специальных условий для хранения продукта не требуется. Период годности — 3 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Вальдоксан (Valdoxan)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Вальдоксан (Valdoxan)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
